抗惡性腫且瘤藥物

1、抗惡性腫瘤藥物,南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系 王芳,概述,惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病。治療惡性腫瘤的三大主要手段包括：外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療目前臨床常用的抗惡性腫瘤藥絕大部分屬于針對腫瘤細(xì)胞直接殺傷的細(xì)胞毒類藥物,抗惡性腫瘤藥的分類,1.根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑 氮芥類，乙烯亞胺類抗代謝藥 葉酸、嘧啶、嘌呤類似物抗腫瘤抗生素 蒽環(huán)類抗生素，絲裂霉素抗腫瘤植物藥 長春堿類，喜樹堿類，紫杉醇類激素

2、 腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素雜類 鉑類配合物和酶,抗惡性腫瘤藥的分類,2. 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物影響激素平衡的藥物,抗惡性腫瘤藥的分類,3. 根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA） 烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA） 抗代謝藥物、長春堿類藥物

3、,抗惡性腫瘤藥的藥理作用機(jī)制,抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制 幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都具有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細(xì)胞分化的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體約束的無限增殖狀態(tài)。從細(xì)胞生物學(xué)角度，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或者導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用,生長比率（GF）：腫瘤增殖細(xì)胞群與全部腫瘤細(xì)胞群之比細(xì)胞周期：腫瘤細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時(shí)間

4、G1期：DNA合成前期 S期：DNA合成期 G2期：DNA合成后期 M期：有絲分裂期,G1/S期，S/G2期，G2/M期交界存在控制點(diǎn)。細(xì)胞周期的運(yùn)行和按序完成細(xì)胞周期生化事件受控于精密的細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制?？箰盒阅[瘤藥通過影響細(xì)胞周期的生化事件或細(xì)胞周期調(diào)控從而對不同周期或時(shí)相的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用并延緩細(xì)胞周期的時(shí)相過渡,,,,,,,,細(xì)胞周期特異性藥物,烷化劑抗癌抗生素,,,G1期DNA合成前期,S期

5、DAN合成期,G2期DNA合成后期,M期,死亡,靜止期（G0期）,,,長春堿類,,抗代謝藥,,2. 抗腫瘤作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成的藥物：甲氨蝶呤直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物：氮芥干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物：放線菌素D干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物：長春堿類影響激素平衡的藥物,核苷酸,核苷酸,脫氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白質(zhì),酶等,微管,嘌呤合成,嘧啶合成,,,,,,,長春堿類,,,,阿糖胞苷,,甲氨蝶呤,

6、,,6-巰嘌呤,,,氟尿嘧啶,,博來霉素,,烷化劑、順鉑、絲裂霉素,,放線菌素D,,博來霉素,,烷化劑、順鉑、絲裂霉素,,,三尖杉酯堿,L-天東酰胺酶,,,常用抗惡性腫瘤藥,影響核酸生物合成的藥物二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制藥 氟尿嘧啶嘌呤核苷酸互變抑制藥 巰嘌呤核苷酸還原酶抑制藥 羥基脲DNA聚合酶抑制藥 阿糖胞苷,嘧啶前體,尿苷酸,脫氧尿苷酸（dUMP）,胞苷酸,脫氧胸苷酸（dTM

7、P）,脫氧胞苷酸（dCMP）,脫氧腺苷酸（dAMP）,脫氧鳥苷酸（dGMP）,,dTMP合成酶,嘌呤前體,腺苷酸,鳥苷酸,肌苷酸,,,,,,,,,,,＋,＋,＋,,5,10甲撐四氫葉酸,二氫葉酸,四氫葉酸,,,,,四氫葉酸,甲酰四氫葉酸,救援劑,,,,,DNA,核苷酸還原酶,DNA多聚酶,二氫葉酸還原酶,二氫葉酸還原酶抑制藥,甲氨蝶呤（MTX） 與葉酸結(jié)構(gòu)相似，為抗葉酸藥藥理作用 MTX對二氫葉酸還原酶有

8、強(qiáng)大而持久的抑 制作用臨床應(yīng)用 治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌； 鞘內(nèi)注射用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防和緩解癥狀不良反應(yīng) 胃粘膜損害和骨髓抑制,胸苷酸合成酶抑制藥,氟尿嘧啶（5-FU） 是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物,5-氟尿嘧啶,藥理作用 5-FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP），而影響D

9、NA的合成。 轉(zhuǎn)變?yōu)?-尿嘧啶核苷，以偽代謝產(chǎn)物形式摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)的合成,5-氟尿嘧啶,體內(nèi)過程 口服吸收不規(guī)則，需采用靜脈給藥 吸收后分布于全身體液，肝和腫瘤組織中濃度較高 肝代謝 肺和尿排泄,5-氟尿嘧啶,臨床應(yīng)用 對消化系統(tǒng)癌（食管癌、胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌療效好，對宮頸癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤也有效不良反應(yīng) 骨髓和消化道毒性,嘌呤核苷酸互變抑制藥

10、,巰嘌呤（6-MP） 是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物,巰嘌呤,藥理作用 先經(jīng)酶的催化變成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账峒傍B核苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，對S期細(xì)胞作用最為顯著，對G1期有延緩作用,巰嘌呤,臨床應(yīng)用 起效慢，主要作用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療，大劑量對絨毛膜上皮癌有較好療效不良反應(yīng) 骨髓抑制和消化道粘膜損害,核苷酸還原酶抑制藥,羥基脲 hyd

11、roxycarbamide,hydroxyurea,HU H2N-CO-NHOH,羥基脲,藥理作用 能抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。它能選擇性地作用于S期細(xì)胞 臨床應(yīng)用 對慢性粒細(xì)胞白血病有確效，對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時(shí)緩解作用。用藥后可使瘤細(xì)胞集中于G1期，故常作為同步化藥物以提高腫瘤對化療或放療的敏感性。,DNA聚合酶抑制藥,阿糖胞苷,阿糖胞苷（cytarabi

12、ne,AraC）,藥理作用 在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，進(jìn)而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成；也可摻入DNA中干擾其復(fù)制，使細(xì)胞死亡。S期細(xì)胞對之最敏感，屬周期特異性藥物,阿糖胞苷（cytarabine,AraC）,臨床應(yīng)用 治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病的有效藥物。對實(shí)體瘤單獨(dú)應(yīng)用療效不滿意。,嘧啶前體,尿苷酸,脫氧尿苷酸（dUMP）,胞苷酸,脫氧胸苷酸（dTMP）,脫氧胞苷酸（dC

13、MP）,脫氧腺苷酸（dAMP）,脫氧鳥苷酸（dGMP）,,dTMP合成酶,嘌呤前體,腺苷酸,鳥苷酸,肌苷酸,,,,,,,,,,,＋,＋,＋,,5,10甲撐四氫葉酸,二氫葉酸,四氫葉酸,,,,,四氫葉酸,甲酰四氫葉酸,救援劑,,,HU,5-FU,6-MP,,,,,DNA,ARA-C,MTX,,,常用抗惡性腫瘤藥物,2.直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物 烷化劑 與DNA結(jié)合的金屬化合物抗生素類,烷化劑,烷化劑（alkylati

14、ng agents）又稱烴化劑，是一類化學(xué)性質(zhì)很活潑的化合物。它們具有活潑的烷化基團(tuán)，能與細(xì)胞中DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、羥基和磷酸基等起作用，?？尚纬山徊媛?lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂，在下一次復(fù)制時(shí)，又可使核堿酸對錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，重者可致細(xì)胞死亡,氮 芥,是第一個(gè)用于抗惡性腫瘤的化療藥物,氮 芥,選擇性低，局部刺激性強(qiáng)，必須靜脈注射。作用迅速而短暫（數(shù)分鐘），但對骨髓等抑制的后果卻較久。 何杰金氏病和非何杰金

15、氏病,環(huán)磷酰胺,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）為氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物,環(huán)磷酰胺,藥理作用 環(huán)磷酰胺在體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P-450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺（aldophosphamide），它在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，分解出有強(qiáng)效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖,環(huán)磷酰胺,臨床應(yīng)用

16、 環(huán)磷酰胺抗瘤譜較廣，對惡性淋巴瘤療效顯著。對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效 不良反應(yīng) 骨髓抑制 出血性膀胱炎,噻替派,噻替派（thio-tepa,triethylene thiophosphoramide,TSPA）結(jié)構(gòu)中含三個(gè)乙撐亞胺基，能形成有活性的碳三離子與細(xì)胞內(nèi)DNA的堿基結(jié)合，影響瘤細(xì)胞的分裂。,噻替派,臨床應(yīng)用 其選擇性較高，抗瘤譜較廣，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑

17、色素瘤等 不良反應(yīng) 對骨髓有抑制作用，引起白細(xì)胞和血小板減少，但較氮芥輕,與DNA結(jié)合的金屬化合物,順鉑卡鉑,順鉑,順鉑（順氯氨鉑，cisplatin,DDP） 先將所含之氯解離，然后與DNA上的核堿鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA單鏈內(nèi)兩點(diǎn)的交叉聯(lián)結(jié)，也可能形成雙鏈間的交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。對RNA和蛋白質(zhì)合成的抑制作用較弱。屬周期非特異性藥物。順鉑抗瘤譜廣，對非精原細(xì)胞性睪丸瘤最有效,抗生素類,絲裂霉素

18、C 博來霉素,絲裂霉素C,藥理作用 絲裂霉素C（mitomycin C,MMC）化學(xué)結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團(tuán)，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)?？梢种艱NA復(fù)制，也能使部分DNA斷裂。屬周期非特異性藥物。臨床應(yīng)用 抗瘤譜廣，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等不良反應(yīng) 骨髓抑制,博來霉素,博來霉素（爭光霉素，bleomycin,BLM）為多種糖肽抗生素的混合物 藥理作用

19、 能與銅或鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，作用于G2及M期，并延緩S/G2邊界期及G2期時(shí)間,博來霉素,臨床應(yīng)用 主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與DDP及VLB合用治療睪丸癌，可達(dá)根治效果。也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。不良反應(yīng) 對骨髓和免疫的抑制及胃腸道反應(yīng)均不嚴(yán)重；約有1/3患者用藥后可有發(fā)熱、脫發(fā)等。少數(shù)

20、患者可有皮膚色素沉著。最嚴(yán)重是肺纖維化，與劑量有關(guān),拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,喜樹堿、羥喜樹堿、拓?fù)涮乜?、依林特肯特異性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I活性，從而干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能細(xì)胞周期非特異藥物對胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎不良反應(yīng)較大，泌尿道刺激癥狀、消化道反應(yīng)、骨髓抑制,常用抗腫瘤藥物,3.干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物 放線菌素D 多柔比星,放線菌素D,放線菌素D（dactinomycin,DACT）是多肽抗生素，國產(chǎn)品稱更生霉素

21、藥理作用 能嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA特別是mRNA的合成，從而妨礙蛋白質(zhì)合成而抑制腫瘤細(xì)胞生長。屬周期非特異性藥物，但對G1期作用較強(qiáng)，且可阻止G1向S期的轉(zhuǎn)變。,多柔比星（阿霉素）,多柔比星（doxorubicin,adriamycin,ADM）能嵌入DNA堿基對之間，阻止轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA合成，也阻止DNA復(fù)制。屬周期非特異性

22、藥物。 臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于多種聯(lián)合化療。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。 不良反應(yīng)有骨髓抑制及口腔炎，尤應(yīng)注意其心臟毒性,常用抗腫瘤藥物,4.抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 微管蛋白活性抑制藥：長春堿類 干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿 影響氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺酶,長春堿類,主要有長春堿（vinblastin,VLB）及長春新堿（vincristin,VCR）,它們?yōu)閵A

23、竹桃科長春花（Vinca rosea L.）植物所含的生物堿。,長春堿類,藥理作用 可使細(xì)胞有絲分裂停止于中期。對有絲分裂的抑制作用，VLB較VCR強(qiáng)，但后者的作用不可逆。作用機(jī)制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。是作用于M期的藥。,長春堿類,臨床應(yīng)用 VLB主要用于急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌。VCR對小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好，起效較快，常與強(qiáng)的松合用作誘導(dǎo)緩解藥。對淋

24、巴瘤類也有效，并常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療,長春堿類,不良反應(yīng) VLB可引起骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板減少。也有脫發(fā)、惡心等。偶有外周神經(jīng)癥狀。靜脈注射因刺激導(dǎo)致血栓性靜脈炎。VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經(jīng)炎等。,高三尖杉酯堿,高三尖杉酯堿（Homoharringtonine）從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。其作用機(jī)制是抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，并使核蛋

25、白體分解，釋出新生肽鏈，但對mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合并無阻抑作用 對急性粒細(xì)胞白血病療效較好，對急性單核細(xì)胞白血病也有效,常用抗腫瘤藥物,5. 調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥腎上腺皮質(zhì)激素 雌激素 雄激素,腎上腺皮質(zhì)激素,能抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解。對急性淋巴細(xì)胞白血病及惡性淋巴瘤的療效較好，效快但短暫，且易產(chǎn)生耐藥性。對慢性淋巴細(xì)胞白血病除減低淋巴細(xì)胞數(shù)目外，還可緩解伴發(fā)的自身免疫性貧血。對其他癌無效，且可能因抑制免疫功

26、能而助長癌瘤擴(kuò)展。僅在癌瘤引起發(fā)熱不退、毒血癥狀明顯時(shí)可少量短期應(yīng)用以改善癥狀（應(yīng)合用抗癌藥及抗菌藥）。常用的有潑尼松、潑尼松龍、氟美松等。,雌激素,用于前列腺瘤治療，因可抑制下丘腦及垂體，減低促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌，從而減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪丸酮；減少腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素；還用于絕經(jīng)7年以上的乳癌而有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移者,雄激素,對晚期乳癌，尤其是骨轉(zhuǎn)移者效佳；可抑制促卵泡激素的分泌，在腫瘤細(xì)胞對抗乳腺促進(jìn)激素（或催乳素）的促進(jìn)作用，不利

27、于乳癌生長,核苷酸,核苷酸,脫氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白質(zhì),酶等,微管,嘌呤合成,嘧啶合成,,,,,,,長春堿類,,,,阿糖胞苷,,甲氨蝶呤,,,6-巰嘌呤,,,氟尿嘧啶,,博來霉素,,烷化劑、順鉑、絲裂霉素,,放線菌素D,,博來霉素,,烷化劑、順鉑、絲裂霉素,,,三尖杉酯堿,L-天東酰胺酶,,,聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物的原則,從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮 .從藥物的毒性考慮 從抗瘤譜考慮 給藥方法,根據(jù)細(xì)胞增殖

28、動(dòng)力學(xué)規(guī)律,招募作用： 設(shè)計(jì)細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物的序慣應(yīng)用方法，驅(qū)動(dòng)更多G0其細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，以增加腫瘤細(xì)胞殺滅數(shù)量,根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律,增長緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動(dòng)G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。繼用周期特異性藥物殺死之 對生長比率高和腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其它各期細(xì)胞。

29、待G0期細(xì)胞進(jìn)入周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。,根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律,同步化作用 是一種特殊的序貫療法，即先用細(xì)胞周期特異性藥物，將腫瘤細(xì)胞阻滯于某周期，待藥物作用消失后，腫瘤細(xì)胞即進(jìn)入下一周期，再用作用于后一周期的藥物，即可較多殺死腫瘤細(xì)胞而較少損傷正常細(xì)胞,從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮,不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥合用可能增強(qiáng)療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用,從藥物的毒性考慮,多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制

30、作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。,從抗瘤譜考慮,胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、阿霉素等,給藥方法,一般均采用機(jī)體能耐受的最大劑量，特別是對病期較早、健康狀況較好的腫瘤病人應(yīng)用環(huán)磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等時(shí)，大劑量間歇用藥法往往較小劑量連續(xù)法的效果好。因?yàn)榍罢邭缌黾?xì)胞數(shù)更多；而且間歇用藥也有利于造血系統(tǒng)等正常組織的修復(fù)，與補(bǔ)充，有利于提高

31、機(jī)體的抗瘤能力及減少耐藥性。,抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng),共有的毒性反應(yīng)骨髓抑制：最嚴(yán)重消化道反應(yīng)：最常見脫發(fā)：,大 綱,1.抗腫瘤藥的分類　?。?）干擾核酸合成　 ?。?）破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能　?。?）嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA　 　（4）干擾蛋白質(zhì)合成　　　　2.常用藥物　　 甲氨蝶呤、巰嘌呤、羥基脲、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶的臨床應(yīng)用,預(yù)祝大家在期末考試中取得好成績！,王芳 13852284