生物等效性試驗和等效性判定標(biāo)準(zhǔn)

1、20110913欄目化藥藥物評價綜合評價標(biāo)題生物等效性試驗和等效性判定標(biāo)準(zhǔn)作者王凌張玉琥部門化藥藥學(xué)二部正文內(nèi)容1、生物等效性判定標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的背景、生物等效性判定標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的背景生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效應(yīng)的一致性，主要包括臨床應(yīng)用的安全性與有效性。仿制藥的研究開發(fā)與臨床藥品應(yīng)用的替換，其基本要求都是不同制劑間具有生物等效性。因此，BE試驗在藥品研發(fā)中具有非常重要的地位和作用。藥物制劑間的BE評價，雖然可以通

2、過臨床對照試驗，用臨床指標(biāo)判斷兩種或兩種以上制劑是否具有生物等效性，但臨床效應(yīng)測定結(jié)果的影響因素眾多、結(jié)果變異大、樣本量要求大，因此并不是首選的評價方法。目前，國內(nèi)外最常用的BE評價方法是藥動學(xué)方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指標(biāo)進(jìn)行BE評價。通常，BA指制劑中活性成分被吸收的程度和速度。用藥動學(xué)方法進(jìn)行BE評價，就是考察藥學(xué)等效制劑或可替換藥品在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收的程度和速度是否

3、滿足預(yù)先設(shè)定的等效標(biāo)準(zhǔn)。在藥動學(xué)參數(shù)中，表征吸收程度和速度的參數(shù)主要是AUC、Tmax和Cmax。因此，用藥動學(xué)方法評價制劑間是否具[23]。相對而言，Cmax的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)具有一定的靈活性，比如加拿大藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（HealthCanada）只要求Cmax均值的比值落在80～125%即可[5]。EMEA和WHO則提出，對于某些特殊情況的藥物（如高變異藥物，即藥動學(xué)參數(shù)的個體內(nèi)差異在30%以上），可以根據(jù)情況適當(dāng)擴(kuò)大等效性判定標(biāo)準(zhǔn)的范圍

4、[23]，如EMEA建議對于個體內(nèi)變異(CVintra)為35%的藥物，等效性判定標(biāo)準(zhǔn)可以擴(kuò)大到77.23%～129.48%，當(dāng)CVintra為40%時，該范圍可擴(kuò)大至74.62%～134.02%，當(dāng)CVintra為50%或以上則可以擴(kuò)大至69.84%～143.19%[2]。但申辦方必須提供證據(jù)證明，在此判定標(biāo)準(zhǔn)下，不會引起藥物安全性問題，并保證藥物的臨床療效沒有顯著差異，即需要證明Cmax差異的增大不會引起不良反應(yīng)的顯著增加，也不會顯

5、著影響療效。此外Cmax等效性判定標(biāo)準(zhǔn)范圍的擴(kuò)大必須在BE試驗開始前設(shè)定，并提供相應(yīng)的證據(jù)，而不能在試驗結(jié)束后，根據(jù)試驗結(jié)果更改[23]。日本厚生省則建議，如果擴(kuò)大Cmax的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)范圍，必須滿足以下三個條件：（1）受試者人數(shù)不低于20，或在增加受試者人數(shù)之后總?cè)藬?shù)不低于30；（2）Cmax均值的對數(shù)差值在log(0.9)～log(1.1)之間；（3）對于體外溶出試驗，在任何的試驗條件下，當(dāng)參比制劑體外溶出為30%，50%和80%