生物等效性試驗和等效性判定標準

1、20110913欄目化藥藥物評價綜合評價標題生物等效性試驗和等效性判定標準作者王凌張玉琥部門化藥藥學二部正文內容1、生物等效性判定標準設定的背景、生物等效性判定標準設定的背景生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效應的一致性，主要包括臨床應用的安全性與有效性。仿制藥的研究開發(fā)與臨床藥品應用的替換，其基本要求都是不同制劑間具有生物等效性。因此，BE試驗在藥品研發(fā)中具有非常重要的地位和作用。藥物制劑間的BE評價，雖然可以通

2、過臨床對照試驗，用臨床指標判斷兩種或兩種以上制劑是否具有生物等效性，但臨床效應測定結果的影響因素眾多、結果變異大、樣本量要求大，因此并不是首選的評價方法。目前，國內外最常用的BE評價方法是藥動學方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指標進行BE評價。通常，BA指制劑中活性成分被吸收的程度和速度。用藥動學方法進行BE評價，就是考察藥學等效制劑或可替換藥品在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收的程度和速度是否

3、滿足預先設定的等效標準。在藥動學參數(shù)中，表征吸收程度和速度的參數(shù)主要是AUC、Tmax和Cmax。因此，用藥動學方法評價制劑間是否具[23]。相對而言，Cmax的等效性判定標準具有一定的靈活性，比如加拿大藥品監(jiān)管機構（HealthCanada）只要求Cmax均值的比值落在80～125%即可[5]。EMEA和WHO則提出，對于某些特殊情況的藥物（如高變異藥物，即藥動學參數(shù)的個體內差異在30%以上），可以根據(jù)情況適當擴大等效性判定標準的范圍

4、[23]，如EMEA建議對于個體內變異(CVintra)為35%的藥物，等效性判定標準可以擴大到77.23%～129.48%，當CVintra為40%時，該范圍可擴大至74.62%～134.02%，當CVintra為50%或以上則可以擴大至69.84%～143.19%[2]。但申辦方必須提供證據(jù)證明，在此判定標準下，不會引起藥物安全性問題，并保證藥物的臨床療效沒有顯著差異，即需要證明Cmax差異的增大不會引起不良反應的顯著增加，也不會顯

5、著影響療效。此外Cmax等效性判定標準范圍的擴大必須在BE試驗開始前設定，并提供相應的證據(jù)，而不能在試驗結束后，根據(jù)試驗結果更改[23]。日本厚生省則建議，如果擴大Cmax的等效性判定標準范圍，必須滿足以下三個條件：（1）受試者人數(shù)不低于20，或在增加受試者人數(shù)之后總人數(shù)不低于30；（2）Cmax均值的對數(shù)差值在log(0.9)～log(1.1)之間；（3）對于體外溶出試驗，在任何的試驗條件下，當參比制劑體外溶出為30%，50%和80%