臨床醫(yī)學(xué)抗生素進(jìn)展

1、MRSA 感染診治指南,一、MRSA 的流行概況,,EuropeMRSA 28%VRE (E. faecium) 8 (22)%S pneumoniae/penicillin 15%,Jones, RN. Personal Communications, February 2008,,,,United StatesMRSA

2、 54%VRE (E.faecium) 27 (72)%S.pneumoniae/penicillin 15%,Asia PacificMRSA 42%VRE (E. faecium) 5 (10)%S pneumoniae/penicillin 32%,Latin AmericaMRSA38%VRE (E. faecium) 9

3、(36)%S pneumoniae/penicillin 13%,G+全球耐藥狀況,2009年 CHINET 43670 株細(xì)菌分布情況,Fu Wang et al. Chin J Infect Chemother 2009;9(5):321-329.,,檢出率%,,2009年 CHINET 43670 株臨床分離株中前十位細(xì)菌,,Fu Wang et al. Chin J Infect Chemother 2009;9(

4、5):321-329.,我國(guó)CHINET耐藥監(jiān)測(cè)顯示葡萄球菌耐藥率較高,Fu Wang et al. Chin J Infect Chemother 2009;9(5):321-329.,金黃色葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌中甲氧西林耐藥菌株比例分別為 55.7% 和 75.9%,11052 株 G+ 菌菌株,2009 年浙醫(yī)二院臨床分離細(xì)菌檢出排名表,,浙醫(yī)二院微生物檢測(cè)中心提供,,CRBSI 的病原體分布,孫立英,張紅鷹,劉坤等. 血

5、管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)血流感染的臨床分析.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2007,17(6):676-677.,浙醫(yī)二院微生物檢測(cè)中心提供,,,浙醫(yī)二院微生物檢測(cè)中心提供,,,MRSA分離率(%),呼吸科中 MRSA 的分離率高,1.Chastre J.et al.Am J Respir. 2002;165:867–903. 2.Costa SF.et al. International Journal of Antimicrobial Agents

6、.2001;17):147-1503.Klevens RM et al. Clinical Infectious Diseases 2006;42:389-91. 4.周慶濤等.中國(guó)抗感染與化療雜志.2007.7(1):53-57。,各類肺炎中 MRSA 的檢出率,MRSA檢出率(%),自2002年1月至2004年12月，美國(guó)59所醫(yī)院的4543例培養(yǎng)陽(yáng)性的肺炎患者，其MRSA檢出率結(jié)果,,對(duì)上述研究結(jié)果進(jìn)行回歸分析，結(jié)果同時(shí)顯

7、示：金黃色葡萄球菌是唯一的與患者病死率相關(guān)的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,Rubinstein E et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:S378–85,亞洲國(guó)家HAP病原學(xué)研究提示金葡菌是主要致病菌,Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.,INICC*報(bào)道的院內(nèi) MRSA 檢出率,INICC搜集了2003-2008

8、年全球173個(gè)綜合醫(yī)院 ICU中155,358例患者的院內(nèi)感染監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示： MRSA是全球院內(nèi)感染重要致病菌,* INICC 國(guó)際院內(nèi)感染監(jiān)控協(xié)會(huì),檢出率(%),(N=155,358),International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC). American Journal of Infection Control. 2010; 2(38): 95-106.,Ric

9、hard G. Wunderink et al.Semin Respir Crit Care Med 2009;30:52–60.,HCAP- MRSA,MRSA流行病學(xué)特點(diǎn)正在發(fā)生變化：醫(yī)院獲得性和社區(qū)獲得性MRSA感染,MRSA流行病學(xué)特點(diǎn)正在發(fā)生變化以往MRSA感染多限于為在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生最近幾年，社區(qū)獲得性MRSA感染在美國(guó)1、法國(guó)2 、澳大利亞3和日本4越來(lái)越受到關(guān)注社區(qū)獲得性MRSA(CA-MRSA)感染菌株與醫(yī)院獲得性

10、MRSA(HA-MRSA)感染菌株存在差異1缺乏典型的與MRSA定植或感染有關(guān)的高危因素社區(qū)獲得性MRSA感染菌株通常僅對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥通過(guò)脈沖場(chǎng)凝膠電泳分類發(fā)現(xiàn)：CA-MRSA感染菌株的基因類型與典型的HA-MRSA感染菌株不同,1. Chambers HF. Emerg Infect Dis. 2001;7:178-82.2. Dufour PY et al. Clin Infect Dis. 2002;35:819

11、-24. 3. Maguire GP et al. Med J Aust. 1996;164:721-23.4. Yamaguchi T et al. J Infect Dis. 2002;185:1511-16.,,?瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院對(duì)病人入院時(shí)進(jìn)行篩檢發(fā)現(xiàn)了總數(shù)為 515名的MRSA-陽(yáng)性病患，占被篩檢病人的 5.1%。 JAMA，2008;299(10):1149-1157 ?香港大學(xué)感染及傳染病中心調(diào)查16

12、97名送入10家公立醫(yī)院 深切治療部的病人，入院時(shí)的MRSA帶菌率是12.1％，出 院時(shí)帶菌率升至23.2％，意味有11.1個(gè)百分點(diǎn)的病人由于送 入深切治療部而「無(wú)菌變有菌」，成為MRSA帶菌者。 Antimicrob Agents Chemother,2007,51(4),1504-1507 ? 目前世界范圍內(nèi)報(bào)道CA-MRSA約在 10%~20%。 NEJM,2006,355(7):666

13、-674? 我國(guó)門、急診MRSA檢出率達(dá)63.6%，這些菌株是否為CA- MRSA目前無(wú)法確定。 中國(guó)感染與化療雜志,2008,8(1):10-14,社區(qū) MRSA,,,土生土長(zhǎng),從醫(yī)院走向社會(huì),從動(dòng)物到人,,受PVL-MRSA感染死亡的英國(guó)士兵坎貝爾,MRSA 感染死亡率明顯高于 MSSA,Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 1999;29

14、:1171-1177.,一項(xiàng)比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結(jié)果顯示,2006年國(guó)際、國(guó)內(nèi)十大醫(yī)學(xué)新聞 MRSA正在全世界快速蔓延, 成為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題 (Lancet 2006,368:874) 超級(jí)病菌（superbug）蔓延美國(guó)致死人數(shù)超艾滋病,2007年10月新華網(wǎng)，據(jù)《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》,MRSA可以在人體皮膚或者鼻子內(nèi)生存，嚴(yán)重情況下會(huì)感染人體血管、破壞肌肉，甚至導(dǎo)致死亡。選擇美國(guó)9個(gè)代表性地區(qū)在2

15、005年的MRSA感染監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，嚴(yán)重感染MRSA 5287人。按此比例推算，美國(guó)當(dāng)年感染人數(shù)為9.4萬(wàn)多人。調(diào)查發(fā)現(xiàn)所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率為10萬(wàn)分之6.3，推算全國(guó)則為1.865萬(wàn)人。如果上述死亡案例全部系MRSA所致，那么美國(guó)國(guó)內(nèi)由這種“超級(jí)病菌”造成的死亡人數(shù)將超過(guò)艾滋病致死人數(shù)，后者在2005年的數(shù)據(jù)為1.7萬(wàn)左右。,? 我國(guó)金葡菌中 MRSA 50% ~ 70%，凝固酶陰性葡萄球菌 中 MRCN

16、S 60% ~ 80%，居全球前列；? MRSA（MRCNS）已成為血行感染、肺部感染的老大或 老二；? 呼吸科和 ICU 已成為 MRSA（MRCNS）的重災(zāi)區(qū)；? MRSA 預(yù)后明顯差于 MSSA；? CA-MRCA 正引起高度關(guān)注。,二、MRSA 對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥現(xiàn)狀,MRSA 對(duì)萬(wàn)古霉素的 MIC 值高漂,,,,MIC (mg/L),百分比(%),Steinkraus G et al. J Antimicrob

17、 Chemother. 2007;60:788-94,,,,VISA,VISA,VISA,VRSA,VRSA,VRSA,MRSA,VSSA,VSSA,VSSA,,,,,,萬(wàn)古霉素的敏感性下降——hVISA,我國(guó) hVISA 的研究,1,012株臨床標(biāo)本,全部經(jīng)過(guò)瓊脂篩選法(BHIT5、BHIV6），macroEtest法以及PAP-AUC法,BHIT5陽(yáng)性者進(jìn)行MET,確認(rèn)為hVISA的菌株pool，明確血標(biāo)本中hVISA的發(fā)生率,加

18、入VSSA對(duì)照組病例,分子流行病學(xué)研究,,,多種藥物MIC測(cè)定,,臨床病例對(duì)照研究,,,812株其他類型臨床標(biāo)本,200株血標(biāo)本亞組,,篩選方法評(píng)價(jià),,,,估 計(jì)中 國(guó)hVISA發(fā)生率,,,,,,,,孫聞嘉，王輝，等，2008,1012株篩選結(jié)果,在1012株大樣本中，MET-B的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=13/39=33.3%，hVISA的發(fā)生率估計(jì) =188/1012×33.3%= 6.19%。,,孫聞嘉，王輝，等，2008

19、,hVISA發(fā)生率,陳宏彬，王輝，等，2009,我國(guó)也出現(xiàn)了 VISA?,研究方法：改良后的PAP-AUC法研究樣本：血液樣本中200株MRSA,hVISA檢出率在總數(shù)中占13%,hVISA檢出率呈年增長(zhǎng)趨勢(shì),Wenjia Sun et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009:3642–3649,,,? hVISA感染的特點(diǎn)：與菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨和關(guān)節(jié)感染、深部膿腫以及人工

20、 介入裝置有關(guān);1,2與長(zhǎng)期萬(wàn)古霉素暴露史有關(guān);3利福平耐藥具有提示意義;4? hVISA對(duì)治療結(jié)局的影響（controversial）與萬(wàn)古霉素治療失敗直接相關(guān); 1,5,6對(duì)臨床病死率有影響 ; 7,8不影響臨床病死率 ; 9,1 Woods, C. W.et al.2004. CID 38:1188-91. 2 Sakoulas, G., et al 2002. AAC

21、 46:1492-502.3 Sakoulas, G., et al 2006. JAC 57:699-704.4 Yasmin Maor et al. 2007 47th ICAAC5 Ariza, et al 1999. Lancet 353:1587-8.,6 Charles, P. G., et al 2004. CID 38:448-51.7 Moore, M. R., et al 2003. AAC 47:1262-

22、6.8 Maor, Y., et al 2007. JCM 45:1511-4.9 Home K et al 2006.46th ICAAC,hVISA感染的危害,萬(wàn)古霉素治療 MRSA 肺炎失敗率高,治療成功率(%),Moise,DeRyke,ClinEval,lIT,Wunderink,N=35,N=42,N=18,N=20,N=54,,Fagon,萬(wàn)古霉素治療MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎失敗率高,Wunderink RG.Se

23、m Respir Criti Care Med.2006;27:92-103,vs,正方觀點(diǎn)：萬(wàn)古霉素治療MRSA感染未過(guò)時(shí),反方觀點(diǎn)：萬(wàn)古霉素治療金黃色葡萄球菌——抗生素過(guò)時(shí)了,萬(wàn)古霉素治療 MRSA 有無(wú)過(guò)時(shí)？,萬(wàn)古霉素？,不過(guò)時(shí)大部分仍有效耐藥罕見,過(guò)時(shí)組織濃度蛋白結(jié)合需要高的谷濃度MIC >1 失敗率高VISA 和 hVISA 毒性殺菌相對(duì)較慢,Michael J. Rybak et al.Clinic

24、al Infectious Dieases 2009;49:325-7,美國(guó)IDSA萬(wàn)古霉素治療指南,,萬(wàn)古霉素谷濃度—— ? 5～10mg/L：適用于藥物滲透理想的部位發(fā)生的感染 如皮膚軟組織感染、無(wú)并發(fā)癥的菌血癥 ? 10～15mg/L：適用于依賴藥物的被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入的體內(nèi) 無(wú)血管部位的感染，如骨髓炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎 ? 15～20mg/L：適用于 HAP（在肺組

25、織中的濃度為血 藥濃度的 20～40％）,萬(wàn)古霉素：有效組織濃度與血谷濃度的關(guān)系,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,為了提高藥物的組織滲透能力，以增加達(dá)到最佳血藥濃度的可能，并改善復(fù)雜性感染（如菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫(yī)院獲得性金葡菌肺炎）的臨床預(yù)后，推薦萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)維持在15-20mg/L如果最低抑菌

26、濃度 MIC＜1mg/L，萬(wàn)古霉素谷濃度在該范圍內(nèi)，絕大多數(shù)患者可達(dá)到曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC/MIC）＞400。,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,劑量與療效,萬(wàn)古霉素的目標(biāo) AUC/MIC,當(dāng) MIC增加時(shí)， AUC也應(yīng)隨之增加以達(dá)到目標(biāo)范圍,1.張嬰元等。中國(guó)抗感染化療雜志。2003;3:138-142,AUC24/MIC,

27、(AUC=280mg.h/L),(AUC=192mg.h/L),MIC≥1時(shí)，靜滴1g萬(wàn)古霉素的AUC/MIC值遠(yuǎn)低于治療目標(biāo),一項(xiàng)對(duì)男性老年健康志愿者(平均年齡71歲)及男性年輕健康志愿者(平均年齡23歲)靜脈滴注1g萬(wàn)古霉素后，測(cè)定萬(wàn)古霉素在在健康老年人及年輕人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,560,280,140,384,192,91,0,100,200,300,400,500,600,MIC=0.5,M

28、IC=1,MIC=2,,老年組,,青年組,,劑量與耐藥,研究表明，金葡菌暴露于萬(wàn)古霉素谷濃度＜10mg/L時(shí)，可產(chǎn)生具有萬(wàn)古霉素中介金葡菌樣特點(diǎn)的菌株（hVISA）推薦其血藥谷濃度應(yīng)保持在＞10mg/L，以避免發(fā)生耐藥。,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,劑量與腎毒性,本指南將萬(wàn)古霉素的腎毒性定義為：如果患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素?cái)?shù)日后，有多次（至少

29、連續(xù) 2 次或以上）明確的血清肌酐升高（與基線值相比增高 0.5mg/dl 或 ＞50%，以幅度大者為準(zhǔn)），且沒有其他解釋原因，則可認(rèn)定為萬(wàn)古霉素腎毒性。,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,,Thomas P. et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:448-16,<10mg/L(n=95)

30、,10-15mg/L(n=44),15-20mg/L(n=15),>20mg/L(n=12),初始谷濃度值(mg/L),腎毒性的概率,P<0.05,腎毒性的發(fā)生率隨萬(wàn)古霉素谷濃度增加而增加,萬(wàn)古霉素谷濃度 ≥15 µg/mL的腎毒性,非ICU患者,腎毒副反應(yīng)發(fā)生率(%),ICU患者,萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用要點(diǎn),? 萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA任然保持良好敏感性；? 對(duì)于腎功能正常者（肌酐清除率為70-100ml/min）：

31、當(dāng)MIC＜1mg/L時(shí)，萬(wàn)古霉素劑量為15-20mg/kg，1次/8-12小時(shí)， 可達(dá)到建議的谷濃度當(dāng)萬(wàn)古霉素MIC≥1mg時(shí)，常規(guī)劑量不能達(dá)到AUC/MIC＞400， 則應(yīng)考慮替代治療（利奈唑胺）?對(duì)于重癥感染者，為快速達(dá)到AUC/MIC＞400可考慮予以25-30mg/kg 的負(fù)荷劑量，或考慮替代治療（利奈唑胺） ；?為達(dá)到有效谷濃度（15-20mg/kg或更大時(shí)）同時(shí)避免腎毒性，要進(jìn)行 穩(wěn)態(tài)血藥谷

32、濃度監(jiān)測(cè);?當(dāng)每次劑量達(dá)到或超過(guò)1g時(shí)，輸注時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)至1.5 ~ 2個(gè)小時(shí)。,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,萬(wàn)古霉素治療 MRSA 所面臨的挑戰(zhàn),萬(wàn)古霉素分子量大，組織穿透率低,,,后果,組織中萬(wàn)古霉素濃度低導(dǎo)致療效較低,,如何解決？,,,增加萬(wàn)古霉素劑量提高血谷濃度以提高療效,,,是否可行？,增加萬(wàn)古霉素劑量需要谷濃度的監(jiān)測(cè)增加萬(wàn)