膠囊劑滴丸

1、第 五 章固體制劑-2（膠囊劑、滴丸和膜劑）,藥 劑 學(xué) Pharmaceutics,長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系藥劑教研室黃明秋,第一節(jié) 膠囊劑,膠囊劑(capsules)——藥物裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑.,一、概述,The capsules are made in two parts by dipping metal rods in molten starch or cellulose soluti

2、on. The capsules are supplied as closed units to the pharmaceutical manufacturer. Before use, the two halves are separated, the capsule is filled with powder (either by placing a compressed slug of powder into one half o

3、f the capsule, or by filling one half of the capsule with loose powder) and the other half of the capsule is pressed on. James Murdock patented the two-part telescoping gelatin capsule in London in 1847.,In 1834, Mothes

4、 and Dublanc were granted a patent for a method to produce a single-piece gelatin capsule that was sealed with a drop of gelatin solution. They used individual iron moulds for their process, filling the capsules individu

5、ally with a medicine dropper. All modern soft-gel encapsulation uses variations of a process developed by R.P. Scherer in 1933. His innovation was to use a rotary die to produce the capsules, with the filling taking pla

6、ce by blow molding. This method reduced wastage, and was the first process to yield capsules with highly repeatable dosage.,（1）能掩蓋藥物不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性；（2）藥物在體內(nèi)起效快；（3）液體藥物的固體劑型化；（4）可延緩藥物釋放和定位釋藥.,膠囊劑的特點(diǎn)：,（二）膠囊劑的分類,膠囊劑,硬膠囊劑,軟膠

7、囊劑(亦稱膠丸劑),(hard capsules),(soft capsules）,,緩釋膠囊劑控釋膠囊劑腸溶膠囊劑,,(1)硬膠囊劑：將一定量藥物及適當(dāng)?shù)妮o料（也可不加輔料）制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中制成.,硬膠囊呈圓筒形由上下配套的兩節(jié)緊密套合而成其大小用號(hào)碼表示，可根據(jù)藥物劑量大小而選用.,(2)軟膠囊劑：系將一定量的藥物（或藥材提取物）溶于適當(dāng)液體輔料中，然后封閉于軟膠囊中而成的一種圓形或橢圓形制劑.

8、根據(jù)制備方法不同，軟膠囊劑又可分兩種： 有縫膠丸：用壓制法制成，中間往往有壓縫； 無(wú)縫膠丸：用滴制法制成，呈圓球形而無(wú)縫.,二、膠囊劑的制備,制備空膠囊、填充物料填充封口,(一)硬膠囊制備,,,根據(jù)制備方法： A型明膠：由酸水解制得，等電點(diǎn)pH7～9明膠 B型明膠：由堿水解制得，等電點(diǎn)pH4.7～5.2,,明膠（gelatinum）,1.空膠囊制備 (1)空膠囊組成空膠囊的主要成囊材料,是由

9、骨、皮水解而制得骨明膠：脆、硬、透明度差皮明膠：柔韌、透明,制備空膠囊的輔料：,增塑劑（增加韌性與可塑性）：甘油、HPC增稠劑（減少流動(dòng)性）：瓊脂遮光劑（適用于光敏感性藥物）：二氧化鈦著色劑（為了美觀和便于識(shí)別）：食用色素防腐劑（為了防止霉變）：尼泊金,以上組分并不是任一種空膠囊都必須具備，而應(yīng)根據(jù)具體情況加以選擇.,（2）空膠囊制備工藝,溶膠→蘸膠(制胚)→干燥→拔殼→切割→整理溫度：10～25℃；RH：35%～45%

10、生產(chǎn)環(huán)境潔凈度：10 000級(jí),微粒：D≥0.5微米≤10 000/立方英尺,空膠囊制備機(jī),（3）空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量,空膠囊規(guī)格由大到小分為8種000、00、0、1、2、3、4、5號(hào)一般常用是0～5號(hào).,空膠囊號(hào)數(shù)與容積,(1)物料的處理與填充 ①藥物粒度適宜，能滿足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充. ②若由于藥物流動(dòng)性差等方面原因，則需加一定的稀釋劑、潤(rùn)滑劑用等輔料.,2.填充物料制備、填充與封口,(2) 膠囊規(guī)格

11、的選擇與套合、封口普通膠囊封口: 20%明膠+40%乙醇溶液鎖口膠囊，密閉性好，不必封口.,,軟膠囊生產(chǎn)設(shè)備,系將一定量的液體藥物直接包封，或?qū)⒐腆w藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制備成溶液、混懸液、乳狀液或半固體，密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊材中的膠囊劑.,明膠液溶制設(shè)備 藥液配制設(shè)備 軟膠囊壓（滴）制設(shè)備 軟膠囊干燥設(shè)備 回收設(shè)備等,（二）軟膠囊的制備,1.影響軟膠囊成型因素(1) 囊壁組成的影響：軟膠囊囊壁:

12、 明膠+增塑劑+水重量比: 干明膠-干增塑劑-水=1:（0.4～0.6) :1軟膠囊特點(diǎn)：囊壁具有可塑性與彈性常用增塑劑:甘油、山梨醇或二者混合物.,明膠劑與增塑劑比例對(duì)軟膠囊劑的制備及質(zhì)量有著十分重要影響.,(2)藥物性質(zhì)與液體介質(zhì)的影響 藥物和附加劑對(duì)蛋白質(zhì)性質(zhì)無(wú)影響.液體藥物含5%水,或?yàn)樗苄?、揮發(fā)性、小分子有機(jī)物均不宜制成軟膠囊. 液體藥物pH以2.5～7.5為宜，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整.,(3)藥物為

13、混懸液時(shí)對(duì)膠囊大小的影響 藥物形式：混懸劑＝固體藥物+油性分散介質(zhì) 軟膠囊大小:5.5～7.8ml,計(jì)算軟膠囊大小：基質(zhì)吸附率 (base adsorption)——既1g固體藥物制備為軟膠囊的混懸液時(shí)所需液體基質(zhì)的克數(shù)， 基質(zhì)吸附率=基質(zhì)重量/固體藥物重量 根據(jù)基質(zhì)吸附率，稱取基質(zhì)與固體藥物，混合勻化，測(cè)定其堆密度，便可決定制備一定劑量的混懸液所需模具的大小.,滴制法2.制備方法

14、 壓制法,(1)滴制法：滴制法由具雙層滴頭滴丸機(jī)完成. 影響軟膠囊質(zhì)量因素 膠液、藥液溫度、滴頭大小、滴制速度、冷卻液溫度等.,,,滴丸機(jī),藥液貯箱定量控制器,明膠液貯箱滴頭,膠丸出口膠丸收集箱,冷卻箱,液狀石蠟貯箱,冷卻管泵,,定量藥液,明膠帶,自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋丸機(jī),(2)壓制法：目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法,(三) 腸溶膠囊劑的制備,腸溶膠囊制備有兩種方法：,甲醛濃度、處理時(shí)間、成品貯存時(shí)間等因素影響較大 腸溶性

15、不穩(wěn)定.,其腸溶性較穩(wěn)定.,明膠+甲醛＝甲醛明膠明膠殼表面包被腸溶衣料,三、膠囊劑的質(zhì)量檢查與包裝貯存,膠囊劑質(zhì)量應(yīng)符合藥典“制劑通則”項(xiàng)下對(duì)膠囊劑要求：1.外觀 膠囊外觀應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無(wú)異臭.硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、松緊適度、混合均勻.,(一) 質(zhì)量檢查,2.裝量差異 20粒每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍. 平均裝量<0

16、.3g，裝量差異限度:±10.0% 平均裝量≥0.3g，裝量差異限度:±7.5%3.崩解度與溶出度 膠囊劑作為一種固體制劑，通常應(yīng)作崩解度、溶出度或釋放度檢查，除另有規(guī)定外，應(yīng)符合規(guī)定. 凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度膠囊不再檢查崩解度.,（二）包裝與儲(chǔ)存,由膠囊劑的囊材性質(zhì)所決定，包裝材料與儲(chǔ)存環(huán)境如濕度、溫度和貯藏時(shí)間對(duì)膠囊劑的質(zhì)量都有明顯的影響.一般應(yīng)選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料

17、容器和泡罩式包裝，在小于25℃、相對(duì)濕度不超過(guò)45%的干燥陰涼處，密閉貯藏.,第二節(jié) 滴丸劑和膜劑,滴丸劑（guttate pills）——指固體或液體藥物與適當(dāng)物質(zhì)（一般稱為基質(zhì))加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成小丸狀制劑，主要供口服使用.,一、滴丸劑,特點(diǎn)①設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、利于勞動(dòng)保護(hù)，工藝周期短、生產(chǎn)率高；②工藝條件易于控制，質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，受熱時(shí)間短，易氧化及具揮發(fā)性的藥物溶于基質(zhì)后，可增加

18、其穩(wěn)定性；③基質(zhì)容納液態(tài)藥物的量大，故可使液態(tài)藥物固形化；④用固體分散技術(shù)制備的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點(diǎn)；⑤發(fā)展了耳、眼科用藥的新劑型.,水溶性基質(zhì) PEG類，如PEG6000、 PEG4000，肥皂類，硬脂酸鈉，甘油明膠（glycerogelatin）等.脂溶性基質(zhì) 硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲(chóng)蠟等.,基質(zhì)一般要求:具備類似凝膠的不等溫溶膠與凝膠的互變性.,（二）常用基質(zhì),1.工藝流程與設(shè)備

19、 滴制法是將藥物均勻分散在熔融基質(zhì)中，再滴入不相混溶的冷卻液里，冷凝收縮成丸.,藥物,,混懸或熔融,,滴制,,冷卻,+,基質(zhì),,洗丸,,干燥,,選丸,,質(zhì)檢,,分裝,冷卻液：液體石蠟、植物油、二甲基硅油和水等.,（三）制備方法,一般工藝流程：,滴丸機(jī)示意圖,影響滴丸圓整成形、丸重差異因素選擇適宜基質(zhì)確定合格滴管內(nèi)外口徑滴制過(guò)程中保持恒溫滴制液液壓恒定及時(shí)冷卻,2. 制備要點(diǎn),滴丸藥典質(zhì)量檢查,外觀 要求大小均勻，色澤

20、一致，無(wú)黏連現(xiàn)象，表面無(wú)黏附冷凝液. 重量差異 溶散時(shí)限,【實(shí)例分析】 滴丸制備分析,蕓香油滴丸 [處方] 蕓香油 200ml 　 硬脂酸鈉 21g 　 蟲(chóng)蠟 8.4g 　 純化水 8.4m

21、l,滴丸劑中藥物高度分散于基質(zhì)，所以起效迅速、生物利用度高、副作用小.,二、膜 劑,膜劑（films)——系指藥物溶解或均勻分散于成膜材料中加工成的薄膜制劑. 給藥途徑： 口服 、口含、舌下給藥，也可用于眼結(jié)膜囊內(nèi)或陰道內(nèi)；外用可作皮膚或粘膜創(chuàng)傷、燒傷或炎癥表面的覆蓋.,厚度：0.1～0.2μm面積：0.5～1cm2,單層膜多層膜（復(fù)合）夾心膜,膜劑結(jié)構(gòu)類型,,膜劑的特點(diǎn),（1）工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)中沒(méi)有粉末飛揚(yáng)；（2）成膜

22、材料較其他劑型用量小；（3）含量準(zhǔn)確；（4）穩(wěn)定性好；（5）吸收快；（6）體積小、質(zhì)量輕，應(yīng)用、攜帶及運(yùn)輸方便,優(yōu)點(diǎn)：,缺點(diǎn)：,載藥量小，只適合于小劑量的藥物其重量差異不易控制收率低,成膜材料,(1)生理惰性，無(wú)毒，無(wú)刺激；(2)性能穩(wěn)定，不降低主藥藥效，不干擾含量測(cè)定，無(wú)不適嗅味；(3)成膜、脫膜性能好，成膜后有足夠的強(qiáng)度和柔韌性；(4)用于口服、腔道、眼用膜劑的成膜材料應(yīng)具有良好的水溶性，能逐漸降解、吸收或排泄；外

23、用膜劑應(yīng)能迅速完全釋放藥物；(5)來(lái)源豐富，價(jià)格便宜.,成膜材料應(yīng)具備的條件：,成膜材料的種類,(1)天然高分子化合物明膠、蟲(chóng)膠、阿拉伯膠、瓊脂、淀粉、糊精 特點(diǎn)：可降解或溶解，但成膜、脫模性能較差，常與其他材料合用. (2)合成高分子材料 聚乙烯醇類；丙烯酸類共聚物；纖維素衍生物類 特點(diǎn)：成膜性能優(yōu)良，成膜后強(qiáng)度與柔韌性較好.,來(lái)源：醋酸乙烯→聚醋酸乙烯+甲醇→PVA 規(guī)格：PVA 05-88，17-88（88表醇解度）

24、聚合度：500～600（05）和1700～1800（17）.分子量：分別為22000～26400和78400～79200.應(yīng)用： PVA 05-88水溶性大而柔韌性差 PVA 17-88水溶性小而柔韌性好 兩者以1:3混合使用.性質(zhì)：對(duì)粘膜和皮膚無(wú)毒、無(wú)刺激性； 吸收少，48小時(shí)后80%排出.,(1)聚乙烯醇（polyvinyl alcohol,PVA）,來(lái)源：乙烯 + 醋酸乙烯→EVA

25、EVA的性能與其分子量及醋酸乙烯的 含量有很大關(guān)系.本品成膜性能良好，膜柔軟，強(qiáng)度大常用于制備眼、陰道、子宮等控釋膜劑.,(2)乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA) Ethylene－vinyl acetate copolymer,膜劑的制備工藝,主藥 0～70%(W/W) 成膜材料(PVA )等 30～100%增塑劑(甘油、山梨醇)

26、 0～20% 表面活性劑(聚山梨酯80、SDS) 1～2% 填充劑(CaCO3、SiO2、淀粉) 0～20%著色劑(色素，TiO2等) 0～2%(W/W)脫膜劑(液體石蠟) 適量,1. 膜劑處方一般組成,勻漿制膜法熱塑制膜法復(fù)合制膜法（一般用于緩釋膜的制備）,2. 制備方法,,1.均漿流延成膜法,2.壓－融

27、成膜法,藥物細(xì)粉,成膜材料顆粒,,混勻,熱壓,成膜,,成膜材料,,熱融,加入藥物細(xì)粉,溶解或混合均勻,,,冷卻,成膜,1）,2）,外膜:不溶性成膜材料EVA以熱塑法制成具有凹穴上、下外膜帶.內(nèi)膜:水溶性成膜材料（PVA）流延法制成,含藥物.熱封：剪切后置于下外膜帶的凹穴中熱封即得.此法一般適用于緩釋膜劑的制備.,3.復(fù)合制膜法,【實(shí)例】硝酸甘油膜,[處方] 硝酸甘油乙醇溶液（10%） 100 ml