質(zhì)量風險

1、除菌過濾器的選擇與小容量注射劑的無菌質(zhì)量風險除菌過濾器的選擇與小容量注射劑的無菌質(zhì)量風險摘要：從過濾材料的概述入手，闡述了除菌過濾器的選擇要點，同時通過質(zhì)量風險管理方法評估后選擇正確的除菌過濾器，并結合相關的生產(chǎn)操作控制，降低小容量注射劑的滅菌前微生物負荷。關鍵詞：除菌過濾器；質(zhì)量風險；小容量注射劑；完整性測試；在線監(jiān)測隨著藥品(特別是無菌制劑)的安全性受到越來越廣泛的關注，無菌制劑的生產(chǎn)過程也受到藥品監(jiān)管機構越來越嚴格的管理，無菌制劑

2、的滅菌、無菌操作及除菌過濾等關鍵生產(chǎn)步驟被逐漸放大置于最大強度和頻度的監(jiān)管中，而這確實也是無菌制劑的關鍵控制點。筆者所在單位有一條小容量注射劑流水線，生產(chǎn)產(chǎn)品為非最終滅菌無菌制劑，主要以除菌過濾和無菌操作保證再輔之以最終100℃水浴滅菌相結合的方式來達到無菌控制要求。本文通過對除菌過濾器的選擇和相關關鍵控制環(huán)節(jié)的無菌質(zhì)量風險分析，做出了較大的技術和管理改進，降低了小容量注射劑的無菌質(zhì)量風險。1除菌過濾材料的概述目前，用于過濾器常用的主要

3、過濾材料大致有：(1)混合纖維素酯，常用來制成圓形的單片平板濾膜，用于液體和氣體的精過濾；(2)聚丙烯(PP)，做成折疊式，常用于筒式過濾器，有較大的孔徑，其具有親水性，屬粗過濾材料；(3)聚偏二氟乙烯(PVDF)，屬精過濾材料，耐熱和耐化學穩(wěn)定，蒸汽滅菌承受性良好，可制成親水性濾膜，較廣泛應用于制藥工業(yè)無菌制劑用水及注射用水的過濾；(4)聚醚砜(PES)，做成折疊式，常用于筒式過濾器，耐溫耐水解性能好，親水性材料，用于精度較高的溶液的

4、精過濾；(5)尼龍，做成折疊式，常用于筒式過濾器，親水性材料，常用作液體的精過濾；(6)聚四氟乙烯(PTFE)，做成折疊式，常用于筒式過濾器，疏水性材料，其是使用相當廣泛的一種材料，耐熱耐化學穩(wěn)定，常用于水、無機溶劑及空氣的精過濾。另外，過濾材料按與水的關系分為親水性（水可浸潤的）和疏水性（水不浸潤）兩種。親水性的過濾材料主要應用在水或水有機溶液混合的過濾和除菌過濾；疏水性過濾材料是通過水被截流或“引導”進入濾膜，主要應用在溶劑、酸、堿

5、和化學品過濾，罐設備呼吸器工藝用氣發(fā)酵進氣排氣過濾。2除菌過濾器的選擇完整性試驗，即氣泡點試驗或壓力維持試驗或氣體擴散流量試驗。確認濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。一般情況下，除菌過濾器的使用時間不應超過一個工作日。濾器和濾膜在使用前應進行潔凈處理，并用高壓蒸汽進行滅菌或作在線滅菌。更換品種和批次應先清洗濾器，再更換濾膜。2.6除菌過濾器的選擇通過上述分析，我們選擇了0.22μmMillipe的聚偏二氟乙烯(PVDF)和Pall的

6、聚醚砜(PES)及尼龍材料的過濾器作為料液的備選終端除菌過濾器。目前，在0.22μm的除菌過濾器供應商中，以Pall和Millipe兩家最為出色，兩公司均有超過50年以上的過濾器經(jīng)營和研發(fā)歷史，各有特色，前者的液體用過濾器主要以聚醚砜(PES)和尼龍為特色，后者則聚偏二氟乙烯(PVDF)為強項。3除菌過濾器的完整性測試為了確保除菌過濾器的過濾效果，需要對過濾器的使用前和使用后進行完整性測試，以確保其過濾有效。目前主要的完整性測試方法有前

7、進流、氣泡點和水侵入等測試方法，其主流測試儀有Pall的Flowstar和Millipe的Intergritest兩款。隨著98版GMP推行的日漸深入及新的藥品GMP認證檢查評定標準的實施，過濾器的完整性測試越來越受到企業(yè)和藥監(jiān)檢查官員的重視，幾乎是逢檢必查，特別是關鍵工藝和關鍵控制步驟的過濾器的完整性測試已經(jīng)首當其沖成為每次各種類型的檢查重點。在上述材料的過濾器中，混合纖維素酯和聚丙烯(PP)的完整性較難檢測，一般視作無法檢測，故其無

8、法成為較好的終端除菌過濾器，存在較大的無菌質(zhì)量風險。4從質(zhì)量風險分析角度分析無菌過濾與相關改進4.1小容量注射劑的無菌質(zhì)量風險分析ICHQ9質(zhì)量風險管理的基本程序流程圖如圖1所示。根據(jù)ICHQ9質(zhì)量風險管理的基本程序流程，我們對小容量注射劑的無菌質(zhì)量風險進行了分析。由于該產(chǎn)品為終端0.22μm除菌過濾器過濾，并最終100℃、30min水浴滅菌的生產(chǎn)工藝特點，其滅菌程序的F0值偏低，無法滿足F0＞8，單純的水浴滅菌也無法達到滅菌效果，滅菌