轉(zhuǎn)氨酶與肝臟疾病

1、血清轉(zhuǎn)氨酶與肝臟疾病關(guān)系淺談和治療方略,內(nèi)容概要,轉(zhuǎn)氨酶生物學(xué)特征與臨床價(jià)值回顧各型肝損傷與轉(zhuǎn)氨酶升高的關(guān)系介紹肝病治療方略中轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常的意義探討雙環(huán)醇保肝降酶的優(yōu)勢(shì)分析,肝臟功能概述,能量物質(zhì)代謝功能（蛋白質(zhì)、脂肪、糖等）生物合成功能 (白蛋白，凝血因子)分解清除功能（膽紅素、中分子毒素、內(nèi)毒素等）非特異免疫功能（清除血中病毒、細(xì)菌、異體蛋白等）激素調(diào)節(jié)功能（多種激素的滅活和分泌）,目前臨床常用肝功能指標(biāo),血清氨基轉(zhuǎn)

2、移酶： 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 （GGT） 血清膽紅素： 總膽紅素（STB）、結(jié)合膽紅素（DB）、非結(jié)合膽紅素 （IB） 血清蛋白： 血清總蛋白（TP）、血清白蛋白（ALB) 血清球蛋白G；前白蛋白 血漿凝血酶原時(shí)間PT及凝血酶原活動(dòng)度,血清轉(zhuǎn)氨酶的分布與

3、特點(diǎn),轉(zhuǎn)氨酶是一種血清酶，共有二十余種．幾乎存在于所有器官和組織細(xì)胞中，但以肝臟含量最為豐富,臨床中用于血清學(xué)診斷的主要為： 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT):肝>腎>心>肌肉 谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST):心>肝>肌肉>腎在肝內(nèi)，ALT全部存在于肝細(xì)胞漿中；AST80%存在于線粒體內(nèi)，20%在胞漿內(nèi)。,肝臟轉(zhuǎn)氨酶含量約為血清中的100倍，其活性濃度ALT比血清中高3000倍，AST比血清高7000

4、倍。當(dāng)肝細(xì)胞膜損傷通透性增加時(shí)，即使肝細(xì)胞無(wú)壞死，肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶也可依此濃度差而泄漏入血中，細(xì)胞壞死溶解時(shí)更高。肝臟中的AST主要位于線粒體中，當(dāng)肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷波及線粒體時(shí)AST也會(huì)進(jìn)入血中。,轉(zhuǎn)氨酶異常的分級(jí),臨界升高：10倍的正常值,除肝源性外，影響轉(zhuǎn)氨酶活性的因素,性別：健康成年男性轉(zhuǎn)氨酶活性可能略高于女性年齡、妊娠：對(duì)轉(zhuǎn)氨酶活性影響不大BMI：按BMI將1028名健康成人分為4組（＜20，＜25，＜30，＞30），各組A

5、LT均值分別為19、28、41、54標(biāo)本明顯溶血、過度疲勞、肌肉劇烈活動(dòng)等可使酶活性增高。過度飲酒者轉(zhuǎn)氨酶偏高高糖飲食、應(yīng)用紅霉素和對(duì)氨基水楊酸、轉(zhuǎn)氨酶偏高,ALT的特異性比AST好。（對(duì)肝臟病而言）ALT升高程度有鑒別意義：ALT值＞正常2.5倍并持續(xù)半個(gè)月以上要考慮病人可能患肝膽疾?。划?dāng)ALT ＞正常10倍，肯定存在肝損害；如果ALT升高＞正常值20倍時(shí)臨床上只能是由肝膽病所引起并主要是肝細(xì)胞的急性損傷所致膽道疾病時(shí)ALT

6、、AST升高，一般不超過正常8倍,血清轉(zhuǎn)氨酶升高的臨床意義,1.估計(jì)肝臟損害程度：越大，損害越嚴(yán)重；2.鑒別肝?。壕凭危?慢乙肝＞1則可能存在肝纖維化或肝硬化非嗜酒的慢性肝炎患者，兩者比值增高提示已并發(fā)肝硬化，合并肝癌者比值則更高，多＞3缺血性肝炎患者AST/ALT比值常＞1；若＞2者預(yù)后差，近期死亡率較高AST/ALT比值，由低到高逐漸進(jìn)行者，預(yù)示肝壞死，病情兇險(xiǎn),AST/ALT比值的臨床意義,心血管?。盒募⊙祝牧λソ?/p>

7、心肌損害結(jié)締組織疾?。篠LE 、風(fēng)濕病、皮肌炎、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎呼吸系統(tǒng)：大葉性肺炎、肺結(jié)核，肺梗塞再障、溶貧腎小球腎炎、胰腺炎甲亢：特征為AST升高為主，AST/ALT>1，ALT多為正常，除非有肝臟累及 白血病,惡性網(wǎng)狀細(xì)胞病 擠壓綜合征等,,,非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高,肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高,臨床常見轉(zhuǎn)氨酶升高的原因,,,,,感染：肝臟特異性感染，非特異性的全身 或局部感染累及肝臟、中毒：藥物、

8、酒精、工業(yè)及生物毒物膽胰疾病累及肝臟：膽囊炎、膽石癥、胰腺炎、膽汁淤積性肝病，肝膿腫、多囊肝：其他：肝硬化、肝癌、浸潤(rùn)性肝病、代謝性肝?。褐靖?、銅、鐵等異常沉積妊娠時(shí)的轉(zhuǎn)氨酶升高淤血、缺氧：心衰、呼衰、休克、低血壓、手術(shù)免疫異常：自身免疫性肝炎、IBD,病毒性肝炎引起的轉(zhuǎn)氨酶升高,,Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,提示：ALT主要

9、反映炎癥進(jìn)展，并最終導(dǎo)致癌變,ALT是慢性乙型肝炎炎癥進(jìn)展的重要標(biāo)志,Pattern A：ALT一直處于較高水平 Pattern B: ALT 經(jīng)常波動(dòng)，從未恢復(fù)正常Pattern C：ALT經(jīng)常波動(dòng)，有時(shí)可恢復(fù)正常 Pattern D: ALT一直處于正常水平,ALT控制不力是慢性丙肝不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素,Ref. Kazuo Tarao. Intervirology 2004;

10、47:65–71,ALT反復(fù)升高，丙肝患者肝癌發(fā)生率增高,1249例IFN治療無(wú)效的丙型肝炎患者，平均隨訪5.7年（0.1～16.1年),Ref. Keiji Ikeda. Dig Dis Sc 2006;51(3):603-609,1.藥物性肝損害2.酒精性肝損害3.工業(yè)及生物毒物性肝損害,其他轉(zhuǎn)氨酶升高常見原因,藥物性肝損傷發(fā)生機(jī)理模式圖,藥物性肝損傷特點(diǎn),發(fā)生機(jī)制分為代謝異常和過敏反應(yīng)，即代謝特異質(zhì)和過敏特異質(zhì)，過敏反應(yīng)特點(diǎn)

11、： 1.不可預(yù)測(cè)性 2.僅發(fā)生在某些人或人群（特異質(zhì)）或有家族積聚現(xiàn)象 3.與用藥劑量和療程無(wú)關(guān) 4.試驗(yàn)動(dòng)物模型無(wú)法復(fù)制 5.具有免疫異常特征 6.可發(fā)生肝外臟器損害，臨床特點(diǎn)： （1）用藥史（2）關(guān)節(jié)痛，皮疹，肝外表現(xiàn)（3）血清嗜酸細(xì)胞增多，循環(huán)免疫復(fù)合物陽(yáng)性，非器管特異性的自身抗體陽(yáng)性（4）肝組織學(xué)為嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)，肉芽腫形成,藥物性肝病起因藥分類資料,各類藥物引起肝損害的百分比

12、 藥 物分 類 發(fā) 生 率（%）抗生素 34.5抗腫瘤藥 14.9抗結(jié)核藥 12.4心血管藥 9.9鎮(zhèn)靜及抗精神病藥 9.2激素類藥

13、 7.8消化系統(tǒng)藥 2.9影響代謝藥 2.1其他 6.3,418例藥物性肝損害的百分比 藥 物 分 類 例 數(shù) 發(fā)生率（%）抗結(jié)核藥 141 33.7 中草藥

14、 99 23.7解熱鎮(zhèn)痛藥 45 10.8腫瘤藥 39 9.3抗霉菌藥 28 6.7抗生素 23 5.5心血管藥 12

15、 2.9 消化系統(tǒng)藥 9 2.2激素類藥 7 1.7抗病毒藥 5 1.2 其他 10 2.4,任曉非,許建明。急性藥物性肝損傷住院病例調(diào)研分析。安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，42（

16、4）：458-461,藥物性肝損害臨床表現(xiàn)和分型,急性肝炎樣表現(xiàn)：肝細(xì)胞性損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)是血清ALT升高超過正常范圍上限的2倍，或同期檢測(cè)的ALT／AP比值≥5急性膽汁淤積樣表現(xiàn)：主要表現(xiàn)是黃疽和瘙癢。血清生化特征是ALP活性突出性升高，超過正常范圍上限的2倍，或同期檢測(cè)的ALT／AP比值≤2混合型急性藥物性肝損傷,藥物性肝損傷的分類,肝細(xì)胞損傷型：ALT>2倍，R≥5膽汁淤積型： ALP>2倍或R≤2倍混合型：

17、 ALT和ALP均＞2倍或R介于2-5之間 （ R為ALT正常上限的倍數(shù)/ALP正常上限倍數(shù)）,藥物性肝損傷的分類特點(diǎn),中毒性肝損傷 免疫介導(dǎo)性肝損傷 有可預(yù)測(cè)性 不可預(yù)測(cè)性 呈劑量依賴 無(wú)明顯劑量依賴動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以復(fù)制 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不可復(fù)制 發(fā)生率高

18、 發(fā)生率低 病程長(zhǎng) 病程短,肝臟損害大多數(shù)出現(xiàn)在用藥后1～4周內(nèi)；初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象；周圍血液中嗜酸粒細(xì)胞>6％；肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞損害等臨床和(或)病理征象；淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陰性；有關(guān)病毒性肝炎的血清學(xué)標(biāo)志陰性；偶然再次給藥后又再次發(fā)生肝損害?！　》簿邆溆猩鲜龅?項(xiàng)加上2～7項(xiàng)中

19、任何2項(xiàng)，即可診斷,藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn),認(rèn)識(shí)藥物的兩面性,藥物 藥物性肝損傷診斷,,,,,,治病,致病,治療,亦難亦易,酒精性肝損害,酒精性肝病包括脂肪肝、酒精性肝炎及肝硬化，肝功能檢查70 %～80% 轉(zhuǎn)氨酶升高生化特點(diǎn)是：GGT升高顯著，AST/ALT＞2；嚴(yán)重性評(píng)估(Maddrey判別函數(shù)公式)：4.6×(測(cè)得的凝血酶原時(shí)間－標(biāo)準(zhǔn)凝血酶原時(shí)間）＋血清膽紅素（mg/dl）＞32

20、，預(yù)后嚴(yán)重。減輕體重：體重下降1%，ALT可下降8.1%飲酒克數(shù)＝飲酒量×飲酒度數(shù)%×0.8（酒精比重）,組織學(xué)診斷可分為4型:酒精性脂肪肝酒精性肝炎 （40%）酒精性肝纖維化酒精性肝硬化1995年北京中日友好醫(yī)院分5型在酒精性脂肪肝前又加輕型酒精性肝病。嚴(yán)重酗酒時(shí)可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死甚至肝功能衰竭,酒精性肝病的分類,非酒精性脂肪肝,臨床診斷：長(zhǎng)期轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，無(wú)明顯飲酒或酗酒

21、史，無(wú)癥狀或有非特異性癥狀。沒有慢性肝病的特征。B超顯示脂肪肝；多數(shù)血脂及血糖偏高。,非酒精性脂肪肝的流行病學(xué),,,,全球60億人口,,2-3億HBV慢性感染（3-5%）,12億患NAFLD,,,,,,,,,,每年因乙肝死亡75萬(wàn)例,,,按全球一般人群NAFLD 流行率為10%-39%(平均為20%)計(jì)算,NAFLD 5年存活率為67%計(jì)算,每年因NAFLD死亡8000萬(wàn)例,,,,肝脂肪變,50%-70%,20%-30%,脂肪性肝炎,,

22、肝硬化,肝功能衰竭,肝細(xì)胞癌,,,,,肝移植,肝纖維化,,50%,15%-30%,3%,Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291,5年存活率為67%,10年存活率為59%,非酒精性脂肪肝的自然史,正常肝臟 肥胖糖尿病,,國(guó)外一些前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，ALT輕度升高與肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病等MS的特征相關(guān)。ALT可獨(dú)立預(yù)測(cè)2型糖尿病的發(fā)生，認(rèn)為肝酶升高反映了代謝紊亂引起

23、的肝細(xì)胞脂肪變性及損傷和纖維化。即使ALT在“正常范圍”內(nèi)，ALT的升高仍與胰島素抵抗、糖耐量減低的進(jìn)展相關(guān)，并且當(dāng)ALT超過“正常范圍”，預(yù)示這些代謝性改變將進(jìn)一步惡化。,ALT升高在脂肪肝診療中的意義,劉蒙,顏紅梅,高鑫等,非酒精性脂肪肝病患者中肝酶與代謝綜合征的關(guān)系,中華醫(yī)學(xué)雜志2007.87(4):253-255胡晨波，儲(chǔ)峰，李仲平等，非酒精性脂肪肝血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與代謝綜合征及其組分關(guān)系，世界感染雜志，2010.10(

24、4):202-208,自身免疫性肝病肝損害,自身免疫性肝炎(AIH)是一種病因不明的慢性肝臟疾病，以不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高r-球蛋白血癥和自身抗體陽(yáng)性為主要臨床特征包括自身免疫性肝炎；原發(fā)性膽汁性肝硬化；原發(fā)性硬化性膽管炎三種疾病，均有程度不同的血清轉(zhuǎn)氨酶升高,系統(tǒng)疾病的肝損傷與血清轉(zhuǎn)氨酶呈正相關(guān),結(jié)締組織疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡內(nèi)分泌疾?。杭卓?、甲減、糖尿病心血管?。盒募⊙?，心力衰竭呼吸系統(tǒng)：大葉性肺炎、肺結(jié)核泌尿系：腎盂

25、腎炎，尿毒癥消化系：膽囊炎、膽道蛔蟲、膽道疾病,胰腺炎 白血病,惡性網(wǎng)狀細(xì)胞病 擠壓綜合征等,去除病因和誘因—斷絕持續(xù)傷肝因素積極控制原發(fā)疾病—治本合理飲食和休息—基礎(chǔ)治療，輔助康復(fù)合理選用保肝藥物—使轉(zhuǎn)氨酶下降，肝功能復(fù)常,治療原則與療效觀察,病毒性肝病的治療方略：抗病毒+保肝治療,抗炎保肝治療是綜合治療的一部分 HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。 ——《慢性乙

26、型肝炎防治指南》對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。兩類藥物會(huì)在治療不同適應(yīng)癥的過程中發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，在現(xiàn)有基礎(chǔ)上提高療效,急性期肝細(xì)胞損害嚴(yán)重的患者，需要盡可能快地穩(wěn)定肝細(xì)胞功能，保護(hù)肝細(xì)胞膜。否則，將冒延誤治療，增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)！,慢性乙型肝炎防治指南（2010）,甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用

27、，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) (Ⅱ-2，Ⅱ-3),保肝藥物在病毒性肝炎治療中的作用,緩解免疫系統(tǒng)清除病毒時(shí)對(duì)肝細(xì)胞的損害快速改善抗病毒藥物治療中存在的肝細(xì)胞的損害減輕抗病毒藥物治療中因病毒變異導(dǎo)致臨床耐藥發(fā)生的肝功能損害,保肝藥物在病毒性肝損傷治療中的應(yīng)用,應(yīng)用核苷類似物過程中ALT持久波動(dòng)或ALT復(fù)升者（除外耐藥因素）應(yīng)用α干擾素抗病毒治療時(shí)，ALT ＞ 10×ULN、TBil ＞ 50μmol的患者；或應(yīng)用α干擾素

28、過程中ALT或AST繼續(xù)上升＞ 10×ULN者各種抗病毒藥物足量、正規(guī)療程中，ALT、AST仍長(zhǎng)期異常者暫不適宜應(yīng)用α干擾素及核苷類似物的慢性乙、丙肝炎，肝硬化代償或失代償患者，ALT、AST異常者,藥物性肝損傷的治療原則,首先停用疑似損肝藥物，如有相應(yīng)解毒劑爭(zhēng)取及時(shí)應(yīng)用重癥者進(jìn)行監(jiān)護(hù)，加強(qiáng)支持治療，維持水、電解質(zhì)平衡，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，防治已發(fā)生或可能發(fā)生的并發(fā)癥在此基礎(chǔ)上進(jìn)行保肝抗炎、退黃（若有顯性黃疸）及預(yù)防肝纖維

29、化治療保肝治療藥物不可過早停用，應(yīng)在ALT、AST、GGT等均復(fù)正常后，方可開始緩慢減量，逐步停藥,戒酒 營(yíng)養(yǎng)療法：飲食調(diào)整、蛋白質(zhì)、能量供給、減少脂肪藥物治療（2010年酒精性脂肪肝防治指南）： 1.雙環(huán)醇治療可改善酒精性肝損傷。 2.不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝 臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng),酒精性脂肪肝的治療原則,1.基礎(chǔ)治療2.

30、藥物治療減肥藥物胰島素增敏劑保肝藥物（抗氧化劑、肝細(xì)胞保護(hù)劑、抗TNF制劑) 根據(jù)疾病活動(dòng)度和病期以及藥物效能和價(jià)格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等1-2種中西藥物，療程通常需要6-12個(gè)月以上。（2010年非酒精性脂肪肝診療指南）有可能減少肝臟脂質(zhì)含量的藥物3.手術(shù)治療,非酒精性脂肪性肝病的治療原則,保護(hù)肝細(xì)胞、拮抗氧應(yīng)激／脂質(zhì)過氧化

31、、抗炎、抗凋亡、抗纖維化．以提高單純性脂肪肝防范“二次打擊”能力避免減肥和降血脂藥物可能誘發(fā)的肝膽損傷減輕甚至逆轉(zhuǎn)脂肪性肝炎患者的肝內(nèi)炎癥、壞死及纖維化,NASH保肝藥物應(yīng)用的藥理作用,范建高，脂肪性肝病的治療現(xiàn)狀及展望，藥品評(píng)價(jià)2007年第4卷第2期,1.肝組織學(xué)確診的NASH患者2.臨床特征、實(shí)驗(yàn)室改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和（或）進(jìn)展性肝纖維化，如合并血清轉(zhuǎn)氨酶增高、代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD患者3

32、.擬用的其它治療藥物有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者，或基礎(chǔ)治療過程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高者 4.同時(shí)合并嗜肝病毒感染或其它肝臟疾病者。,治療NASH保肝藥物的應(yīng)用指征,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組，非酒精性脂肪性肝病診療指南，中華肝臟病雜志2010年3月第18卷第3期.163,目前已被證實(shí)的雙環(huán)醇作用機(jī)制,清除自由基（氧自由基、非氧自由基）保護(hù)細(xì)胞膜保護(hù)線粒體、維持線粒體中谷胱甘肽含量保護(hù)

33、細(xì)胞核，抗正常肝細(xì)胞凋亡促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白合成雙環(huán)醇是有效安全的保肝藥物雙環(huán)醇已載入國(guó)家肝病治療指南，被認(rèn)可為有效的保肝降酶藥物,劉耕陶，雙環(huán)醇的抗病毒與肝細(xì)胞保護(hù)作用及其作用機(jī)制，中國(guó)新藥雜志，2001, 10(5):325-327 Mechanism of protective action of bicyclol against CCl4-induced liver injury in mice. Geng-Tao Liu,