藥物不良反應(yīng)及上市后監(jiān)測(cè)

1、藥物不良反應(yīng)及上市后監(jiān)測(cè),張莉蓉鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院,臨床藥理學(xué)的主要職能,承擔(dān)新藥的評(píng)價(jià)與老藥的再評(píng)價(jià)，促進(jìn)新藥的研究和發(fā)展對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)查和監(jiān)測(cè)承擔(dān)臨床藥理學(xué)教學(xué)和培訓(xùn)提供臨床藥理服務(wù)與指導(dǎo)臨床合理用藥，如開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）；協(xié)助臨床醫(yī)生制訂藥物治療方案；進(jìn)行臨床藥理會(huì)診向衛(wèi)生行政部門(mén)發(fā)揮咨詢作用,,新藥臨床試驗(yàn),I期（Phase I）臨床試驗(yàn) 本期為在人體上進(jìn)行新藥試驗(yàn)的起始期，包 括：

2、*藥物耐受性試驗(yàn)（Tolerance） *藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（Pharmacokinetics） *生物利用度試驗(yàn)（Bioavailability） 此期確定可用于臨床的安全有效劑量和合理的給藥方案,II期 (Phase II) 臨床試驗(yàn)： 本期對(duì)新藥療效、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)進(jìn)行考察，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)新藥的安全有效性作出確切評(píng)價(jià)。III期 (Phase III) 臨床試驗(yàn)： 本期為擴(kuò)大臨床

3、試驗(yàn)，在多數(shù)醫(yī)院或全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行，目的是在較大范圍內(nèi)對(duì)新藥的療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和藥物相互作用等進(jìn)行評(píng)價(jià)。IV期（Phase IV）臨床試驗(yàn)： 本期的目的是對(duì)已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會(huì)性考察，著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。,,,,臨床藥學(xué)的主要任務(wù),參與合理用藥；治療藥物監(jiān)測(cè)；藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；藥物信息的收集和咨詢服務(wù)；藥物相互作用和配伍研究；臨床藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究；新制劑及新劑型的研究。,,,,

4、國(guó)際嚴(yán)重藥害,,1956-1961年，歐美等國(guó)使用“反應(yīng)停”治療妊娠反應(yīng)導(dǎo)致海豹樣畸胎1萬(wàn)多例，死亡5000多人。,被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們,藥物不良反應(yīng)定義,藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR） 質(zhì)量合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 (《藥品不良反應(yīng)監(jiān)察管理辦法》及WHO定義),,ADR辨析,藥物濫用（吸毒）超量誤用偽劣藥品差錯(cuò)、事故(未按規(guī)定方法用藥),

5、,不良事件/不良經(jīng)歷,adverse drug event / experience，ADE藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件或經(jīng)歷，該事件/經(jīng)歷并非一定與該藥有因果關(guān)系。,,AE ? ADE ? ADR,ADR的種類(lèi)和臨床表現(xiàn)形式,副作用 (Side effect)毒性作用 (Toxic effect)后遺效應(yīng) (After effect)變態(tài)反應(yīng) (Allergic reaction)繼發(fā)反應(yīng) (Secondary r

6、eaction)特異質(zhì)反應(yīng) (Idiosyncratic reaction),,藥物依賴性 (dependence)致癌作用(carcinogenesis)致突變(mutagenesis)致畸作用(teratogenesis)其它表現(xiàn)：首劑效應(yīng)、停藥反跳,毒性作用 (toxic effect),由于病人的個(gè)體差異、病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時(shí)造成某種功能或器質(zhì)性損害。 因服用劑量過(guò)大而發(fā)生的毒性作用，不屬

7、于藥物不良反應(yīng)。過(guò)度作用(excessive effect)：指使用推薦劑量時(shí)出現(xiàn)過(guò)強(qiáng)的藥理作用，在定義上與毒性作用相符。,,ADR的分型 (Rawlins & Thompson,1977),A型ADR（量變型異常）:是由于藥物的藥理作用過(guò)強(qiáng)所致?？梢灶A(yù)測(cè);通常與劑量有關(guān);發(fā)生率高，但死亡率低。包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。,,B型ADR（質(zhì)變型異常）是與正常藥理作用完全無(wú)關(guān)的一種異常反應(yīng)。難預(yù)測(cè)，

8、常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn);發(fā)生率低，但死亡率高;又可分為藥物異常性和病人異常性兩種。藥物有效成分分解、添加劑所致反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物過(guò)敏反應(yīng)、以及致癌、致畸、致突變作用歸屬于B型不良反應(yīng)。,ADR的分型 (Rawlins & Thompson,1977),A型ADR,B型ADR,Augmented,Bizarre,符號(hào)意義,有,無(wú),劑量相關(guān),多在上市前,多在上市后,發(fā)現(xiàn)時(shí)期,低,高,死亡率,停藥或減量,停藥,處理措施,,常

9、見(jiàn),少見(jiàn),發(fā)生頻率,A B分類(lèi)的局限,B類(lèi)實(shí)際為“不屬于A類(lèi)的各種ADR”，高度混雜；賦形劑也有其藥理作用，應(yīng)與主藥同樣對(duì)待，不宜籠統(tǒng)歸入B類(lèi)；,,ADR的藥理分型 (Aronson & White,1996),A型ADR (augmented):由于藥物的藥理作用過(guò)強(qiáng)所致；B型ADR (bizarre):不能由藥物的藥理作用所預(yù)測(cè)；C型ADR (chronic):適應(yīng)性改變、反跳現(xiàn)象及其他長(zhǎng)期效應(yīng)；D型ADR (

10、delayed):致癌、不育、致畸、乳汁中藥物的作用；,,基于機(jī)制的ADR分類(lèi),A類(lèi) (augmented):擴(kuò)大增強(qiáng)反應(yīng)；毒性反應(yīng)B類(lèi) (bugs): 促進(jìn)微生物生長(zhǎng)；二重感染C類(lèi) (chemical):化學(xué)刺激反應(yīng)；靜脈炎D類(lèi) (delivery):給藥反應(yīng)；干粉吸入嗆咳E類(lèi) (exit): 撒藥反應(yīng)；F類(lèi) (familial):家族性反應(yīng)；特異質(zhì)反應(yīng)G類(lèi) (genetotoxicity):基因毒性反應(yīng)；三致H類(lèi) (

11、hypersensitivity):過(guò)敏反應(yīng)；變態(tài)反應(yīng)U類(lèi) (unclassified):未分類(lèi)反應(yīng)；機(jī)制不明,,ADR程度分級(jí) (severity),輕度：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度：明顯的不適，影響日?；顒?dòng)，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度：不能從事日?；顒?dòng)，對(duì)癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。,,ADE的嚴(yán)重性 (seriousness),反映ADE對(duì)生存的重要程度; 癥狀性/嚴(yán)重的Serious

12、 adverse event, SAE:死亡；立即威脅生命；需住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間；永久或顯著性殘疾、失能;導(dǎo)致先天畸形或出生時(shí)缺陷。,,ADE發(fā)生時(shí)間分類(lèi),從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時(shí)間急性：0-60分鐘；占4.3%亞急性：1-24小時(shí)；占86.5%潛伏性: 1天－數(shù)周；占3.5%,,我國(guó)ADR發(fā)生情況,每年住院病人5000多萬(wàn)，約5%（250萬(wàn)）與ADR相關(guān);住院病人ADR發(fā)生率約10-20%(500萬(wàn)-1

13、000萬(wàn)); 殘疾人5000-8000萬(wàn)中1/3聾啞人，60-80%與氨基苷類(lèi)抗生素相關(guān)；,,治療ADR的費(fèi)用,1992年全國(guó)住院患者5222萬(wàn)人，45.3元/日；抽樣調(diào)查：10％因ADR平均延長(zhǎng)住院6.6天；照此推算：共需3300萬(wàn)個(gè)住院日，所需費(fèi)用達(dá) 15億元以上。,,各類(lèi)藥物的ADR發(fā)生率排序,抗感染藥物 41.58%心血管藥物 17.22%神經(jīng)系統(tǒng)藥物 10.71

14、%生物制品及生化制品抗腫瘤藥物消化系統(tǒng)藥物,,—1995年全軍ADR中心784份ADR報(bào)告,ADR累及各系統(tǒng)的頻率,皮膚及附件 40.43 %全身?yè)p害 12.50 %神經(jīng)系統(tǒng)損害 9.57 %胃腸道損害 8.16 %心血管系統(tǒng)損害5.10 %肝損害 4.46 %,,—1995年全軍ADR中心784份ADR報(bào)告,藥源性疾

15、病的概念,藥源性疾?。―rug-induced disease）是指因藥物不良反應(yīng)致使機(jī)體某（幾）個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。,,ADR與藥源性疾病的關(guān)系,特 性 ADR 藥源性疾病反應(yīng)程度 可輕可重 均較重持續(xù)時(shí)間 可長(zhǎng)可短 均較長(zhǎng),,,,藥物上市后監(jiān)測(cè),國(guó)外報(bào)道，因ADR急診入院者占 3-

16、5%，其中約 30%再發(fā)生；17-36%的住院病人經(jīng)歷一次ADR。 在1986年，美國(guó)FDA證實(shí)在26,753份ADR報(bào)告中，24%是嚴(yán)重的，其中18%導(dǎo)致住院，6%死亡；美國(guó)估計(jì)有14萬(wàn)人死于ADR，為死因的第四位。且因ADR導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用增加幾十億。,藥物上市后監(jiān)測(cè)(PMS)的必要性,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的局限性臨床試驗(yàn)的局限性,上市前臨床試驗(yàn)的缺陷主要表現(xiàn),試驗(yàn)對(duì)象少，時(shí)間短，因此不可能探測(cè)到不很常見(jiàn)的不良反應(yīng)和長(zhǎng)期使用過(guò)程

17、中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；大多數(shù)臨床試驗(yàn)有選擇性，病人病情不很復(fù)雜；試驗(yàn)限制在特定人群。,ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng),PMS是指為獲得藥品上市后有關(guān)有效性與安全性方面的資料而進(jìn)行的研究。ADRs監(jiān)測(cè)是其主要的內(nèi)容。藥物上市后ADRs的監(jiān)測(cè)就是發(fā)現(xiàn)上市前未能發(fā)現(xiàn)的ADRs，確定已知ADRs的發(fā)生率，探尋不良反應(yīng)的易發(fā)因素，進(jìn)行危險(xiǎn)性的評(píng)價(jià)和深入研究，以達(dá)防治目的。,各國(guó)建立ADR監(jiān)測(cè)制度簡(jiǎn)介,1877年英國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)正式報(bào)告氯仿可因抑制呼吸而導(dǎo)致死亡；

18、1960年美國(guó)實(shí)行ADR監(jiān)測(cè)制度；WHO于1963年提出報(bào)告要求；1963年日本開(kāi)始實(shí)行ADR監(jiān)測(cè)制度；1970年WHO正式設(shè)立國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心，由世界醫(yī)學(xué)組織聯(lián)合會(huì)（CIMOS）組織；亞洲的日本、泰國(guó)、印尼已加入了WHO的國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)中心；越南國(guó)內(nèi)已建立ADR報(bào)告制度，并已申請(qǐng)加入WHO監(jiān)測(cè)中心；印度、菲律賓、斯里蘭卡已在國(guó)內(nèi)進(jìn)行全國(guó)性ADR監(jiān)測(cè)試點(diǎn)工作多年。我國(guó)此工作起步晚：1984年由上醫(yī)大在上海9所醫(yī)院開(kāi)始試

19、點(diǎn)；1988年由衛(wèi)生部主持在上海、北京兩地正式試點(diǎn)；1989年進(jìn)行了擴(kuò)大試點(diǎn)，同年11月在北京正式成立國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心。,ADRs監(jiān)測(cè)范圍,有關(guān)新藥的任何可疑的不良反應(yīng)；明顯影響病人治療的可疑不良反應(yīng)；引起病人死亡或危及生命的可疑藥物不良反應(yīng)；導(dǎo)致病人住院或延長(zhǎng)住院期的可疑藥物不良反應(yīng)；導(dǎo)致明顯喪失勞 動(dòng)力的可疑藥物不良反應(yīng)；導(dǎo)致增加住院費(fèi)用或調(diào)查費(fèi)用的可疑藥物不良反應(yīng)；引起罕見(jiàn)的或尚未有過(guò)報(bào)道的可疑藥物不良反應(yīng)；婦

20、女妊娠期，服用藥物和引起畸胎的詳細(xì)情況;可疑的藥物相互作用,藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法,1. 自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng) (Spontaneous reporting system)2. 醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng) (Intensive hospital monitoring system)3. 病例對(duì)照研究 (Case control study)4. 隊(duì)列研究 (Cohort study)5. 記錄聯(lián)接 (Recorded linkage)

21、 例如： 牛津記錄聯(lián)接 處方事件監(jiān)測(cè),自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),黃卡系統(tǒng) (Yellow card system ),英國(guó)1964年由藥物安全委員會(huì)(The committee on the safety of medicine ，CSM )負(fù)責(zé)成立藥物不良反應(yīng)登記處，印有統(tǒng)一表格給醫(yī)生，如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應(yīng)就填寫(xiě)呈報(bào)，此即“黃卡系統(tǒng)”。,藍(lán)卡系統(tǒng) (Blue card syst

22、em),澳大利亞藥物評(píng)價(jià)委員會(huì)(Australian Drug Evaluation Committee ，ADEC )于1963年成立，對(duì)藥物的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，1964年要求醫(yī)生報(bào)告可疑的藥物不良反應(yīng)，其統(tǒng)一表格為藍(lán)色即“藍(lán)卡系統(tǒng)”。,七,自發(fā)呈報(bào)的基本作用,自發(fā)呈報(bào)的基本作用是發(fā)現(xiàn)ADR信號(hào)。盡管呈報(bào)的ADR報(bào)告沒(méi)有詳盡的因果關(guān)系判斷，但基于這樣一種假設(shè)：如果某藥品確實(shí)會(huì)產(chǎn)生某ADR，只要可疑即報(bào)，則在國(guó)家ADR中心或

23、全球ADR中心必然會(huì)收到大量有關(guān)該藥物的該ADR的報(bào)告，當(dāng)報(bào)告累計(jì)多了到一定程度，則強(qiáng)烈提示該藥物會(huì)引起該ADR，其一一對(duì)應(yīng)之因果關(guān)系自然明了。,,,,自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),自發(fā)呈報(bào)是藥物上市后ADR監(jiān)測(cè)最簡(jiǎn)單也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。,ADR報(bào)告表,王XX，男，69歲,鹽酸利多卡因,優(yōu)點(diǎn)： 監(jiān)測(cè)范圍廣，參與人員多不受時(shí)間、空間限制是ADR的主要信息源,缺點(diǎn)：自發(fā)呈報(bào)最大的缺陷是漏報(bào)不能計(jì)算ADR的發(fā)生率報(bào)

24、告的隨意性易導(dǎo)致資料偏差 如：過(guò)度歸因（over-ascertainment） 低歸因（under-ascertainment）,自發(fā)呈報(bào)的優(yōu)缺點(diǎn),自發(fā)呈報(bào)在ADR監(jiān)測(cè)中的地位,自發(fā)呈報(bào)可以極早地發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問(wèn)題的信號(hào)，形成假說(shuō)，使藥物不良反應(yīng)得到早期警告；對(duì)于罕見(jiàn)ADR的發(fā)現(xiàn)，自發(fā)呈報(bào)是唯一可行的方式，因此該方法可稱得上是發(fā)現(xiàn)任何藥物罕見(jiàn)的、新的、發(fā)生在特殊人群中的以及和其它藥合用引起的ADR最經(jīng)

25、濟(jì)的方式，在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中占有極其重要的地位，在今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期里，仍將是ADR監(jiān)測(cè)的主要方式，當(dāng)務(wù)之急是提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)此的充分認(rèn)識(shí)和責(zé)任感。,,,,,醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng) (Hospital intensive monitoring),醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是指在一定的時(shí)間（數(shù)月或數(shù)年）、一定的范圍內(nèi)對(duì)某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用進(jìn)行詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律，既可是病人源性或藥物源性的集中監(jiān)測(cè)，也可是專(zhuān)科性集中監(jiān)測(cè)。,醫(yī)

26、院集中監(jiān)測(cè)的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn):可計(jì)算ADR的發(fā)生率并探討其危險(xiǎn)因素資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠缺點(diǎn)：數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性費(fèi)用較高，其應(yīng)用受到一定限制,病例對(duì)照研究 (Case Control Studies),病例對(duì)照研究將患有某種疾病的病例與未患有某疾病的對(duì)照組進(jìn)行比較的研究，其目的是為了找出兩組對(duì)先前的藥物暴露的差異。即在人群中患有擬研究的疾病，患者組（病例組）同沒(méi)有患那種疾病的人群（對(duì)照組）相比較，研究前者是否擁有假說(shuō)因素的

27、比例更高。在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，擬研究的疾病為懷疑藥物引起的不良反應(yīng)，假說(shuō)因素則是可疑藥物?？梢伤幬锸窃诓±M的暴露率與對(duì)照組比較，如果兩者在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義說(shuō)明它們相關(guān)。,母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系，即是Herbst等通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)的。陰道腺癌很罕見(jiàn)且通常發(fā)生在50歲以上的婦女， 但是在1966-1967年 美國(guó)的 Vincent Memorial Hospital竟發(fā)現(xiàn)有7例陰道腺癌發(fā)生于15—22歲的女性，因

28、此引起了注意并進(jìn)行了病例對(duì)照研究。除該醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的7例外，另加其他醫(yī)院1例共8例。每個(gè)病例選4個(gè)對(duì)照。,母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系,在收集資料時(shí)，考慮到許多可疑因素，如母親的年齡、是否吸煙、孕期子宮出血、是否有流產(chǎn)史、哺乳、孕期X線接觸史、是否服用雌激素等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患該癥的8個(gè)病例中有7個(gè)母親在懷孕早期服用過(guò)己烯雌酚，而32例對(duì)照中無(wú)1例使用，檢驗(yàn)結(jié)果有非常顯著的差異性。另對(duì)懷疑早期子宮出血及流血史者的分析，也都與服用己

29、烯雌酚有關(guān)，而其他方面差異均無(wú)顯著性。這樣早孕服藥與陰道腺癌的關(guān)系就明確了。,病例對(duì)照研究（己烯雌酚與陰道腺癌的相關(guān)性）,,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)! a! * b! *c! * d!=7!*33!*8!*32! =4.29*10E-7 7!*0!*1!*32!*40!P=0.0000004291,隊(duì)列研究

30、 (Cohort Study),隊(duì)列研究是將樣本分為兩個(gè)組，一組為暴露于某藥物的患者，另一組為不暴露于該藥物的患者，進(jìn)行觀察，驗(yàn)證其結(jié)果的差異，即不良事件的發(fā)生率或療效。一般分為前瞻性調(diào)查和回顧性調(diào)查，前者在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中較常用，前瞻性調(diào)查是從現(xiàn)在時(shí)點(diǎn)起，對(duì)固定人群的觀察。 英國(guó)西米替丁的上市后監(jiān)測(cè)是個(gè)典型的例子。該藥1976年在英國(guó)上市，1978年開(kāi)始進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)。,隊(duì)列研究 (Cohort Study)

31、,在英國(guó)4個(gè)地區(qū)共有9928個(gè)使用西米替丁病人和9351 個(gè)對(duì)照者的資料。大多數(shù)對(duì)象都能被隨訪一年以上。在此期間，住院或死亡都有記錄，這不僅能對(duì)西米替丁不良反應(yīng)概貌有所了解，又能對(duì)遲發(fā)性藥物不良反應(yīng)進(jìn)行研究。通過(guò)分析結(jié)果，不支持西米替丁治療能誘發(fā)胃癌，也不認(rèn)為西米替丁本身能使患者的死亡率增加。,記錄聯(lián)接（Recorded linkage）,人的一生中，發(fā)生于個(gè)人的事件都有檔案并儲(chǔ)存于許多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情況和處方等。通過(guò)

32、這一獨(dú)特方式把各種信息聯(lián)接起來(lái)，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件，即記錄聯(lián)接。記錄聯(lián)接是藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的一種比較好方法，計(jì)算機(jī)的應(yīng)用更有利于記錄聯(lián)接的實(shí)施。,（1）牛津記錄聯(lián)接研究開(kāi)始于1962年，參加的人群4萬(wàn)多人，從1974年起，用于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，通過(guò)分析，揭示許多藥物與疾病間的關(guān)系在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異，以此形成假說(shuō)，為進(jìn)一步研究提供重要依據(jù)。,記錄聯(lián)接的典型實(shí)例,（2）處方事件監(jiān)測(cè)（Prescription event moni

33、toring，PEM）英國(guó)實(shí)行全民公費(fèi)醫(yī)療，病人憑醫(yī)生處方去藥房取藥，藥房把處方交給政府的”處方計(jì)價(jià)局” (Prescription pricing authority，PPA)由PPA向藥房付款，同時(shí)PPA根據(jù)藥物安全小組（Drug surveillance research unit，DSRU）的要求，挑出有關(guān)的處方復(fù)印后交給DSRU儲(chǔ)存，如果在ADR報(bào)告方面發(fā)現(xiàn)某種藥物問(wèn)題值得深入調(diào)查時(shí)，就向開(kāi)過(guò)該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào)查（綠卡），

34、詢問(wèn)病人用過(guò)該藥后的情況。 紅色報(bào)警卡（Red alert card）由DSRU發(fā)給開(kāi)業(yè)醫(yī)生，如果發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的或威脅生命的可疑ADR時(shí)，應(yīng)立即填表。,PEM的操作流程,新藥獲準(zhǔn)上市,通知PPA,挑出此藥的全部處方,用藥的病人及處方醫(yī)生的詳細(xì)資料被送到DSRU,綠卡返回到DSRU,,,,,,,,,,PEM在藥物不良反應(yīng)法監(jiān)測(cè)中的地位,在英國(guó)，PEM是上市后藥物監(jiān)測(cè)（PMS）的一重大進(jìn)展，是黃卡系統(tǒng)的有益補(bǔ)充，尤其是在1988年后，通過(guò)

35、一系列改進(jìn)，使新藥首次處方的時(shí)間與收到綠卡的滯后時(shí)間大為縮短，從而可使新藥潛在的嚴(yán)重ADR損失大為減少，在今后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，PEM仍是對(duì)新藥最行之有效的監(jiān)測(cè)方法之一。歐盟目前正考慮將PEM推廣至整個(gè)歐盟成員國(guó)家。,最近，有將處方事件監(jiān)測(cè)與醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來(lái)的綜合性醫(yī)院藥物監(jiān)測(cè) (Comprehensive hospital drug monitoring )，也即住院病人的藥物不良反應(yīng)事件監(jiān)測(cè) (Event monito

36、ring of ADR in inpatients )，具有獨(dú)到之處，研究結(jié)果表明，所開(kāi)發(fā)的事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可定量分析住院病人的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，隨著病人資料的積累，可用于研究住院病人的藥物安全性及其療效。,,,,藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的社會(huì)性與國(guó)際合作,藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)已成為全社會(huì)共同關(guān)心的話題。1997年9月由WHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心在意大利Erice舉行的拓展藥物警戒學(xué)有效交流國(guó)際會(huì)議上，發(fā)布了《Erice藥物安全信息交流宣言

37、》（The Erice Declaration on Communicating Drug Safety Information)。,《Erice藥物安全信息交流宣言》( The Erice Declaration on Communicating Drug Safety Information ),“藥物安全性的監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)和交流是有關(guān)公共健康的事宜，具有深遠(yuǎn)的意義，取決于所有相關(guān)人員，包括：衛(wèi)生從業(yè)人員、研究人員、高等院校、新聞媒體

38、、制藥廠商、藥品監(jiān)督員、消費(fèi)者(病人)、政府及國(guó)際性組織的整體合作與責(zé)任。該事宜需要具有較高的科學(xué)、倫理及職業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和道德準(zhǔn)則來(lái)規(guī)范協(xié)調(diào)。藥物利弊的不確定性必須告知公眾并加以闡明，基于藥物利弊不確定性的決策和行動(dòng)，在考慮了社會(huì)現(xiàn)實(shí)后，從科學(xué)和臨床兩方面公之于眾?！?,,,與藥物有關(guān)人員的職責(zé),,,與藥物有關(guān)人員的職責(zé),WHO藥物不良反應(yīng)合作中心,WHO國(guó)際藥物合作中心(WHO Collaboration Center for Intern

39、ational Drug Monitoring),簡(jiǎn)稱烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心(Uppsala Monitoring Center),成立于1968年,1978年搬遷到瑞典的Uppsala市。是一全球性的藥物安全性組織，共設(shè)三個(gè)部門(mén)即內(nèi)務(wù)部，外務(wù)部和研究開(kāi)發(fā)部。全部工作人員20名（2000年4月），主要為醫(yī)生，藥師和計(jì)算機(jī)程序員。經(jīng)過(guò)30多年的發(fā)展，該中心從成立初的10個(gè)國(guó)家，到目前（99年4月）已有54個(gè)正式成員國(guó)（Participating

40、 countries）和 9個(gè)副成員國(guó)（Associate member countries），覆蓋世界范圍約85%的人口，在世界范圍形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的國(guó)際網(wǎng)絡(luò)。,烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心的主要功能,(1) 建立ADR警戒網(wǎng)：通過(guò)和各參加國(guó)的密切合作，匯總?cè)虻腁DR信息，分析、反饋、發(fā)出ADR警告信號(hào)。(2) 建立ADR報(bào)告的數(shù)據(jù)庫(kù)：目前的數(shù)據(jù)庫(kù)中儲(chǔ)存著約二百萬(wàn)份藥物不良反應(yīng)或藥物不良事件，并且以每年二十萬(wàn)份的速度遞增。,,(3)情報(bào)咨

41、詢、出版ADR刊物：每周平均有4-5次數(shù)據(jù)庫(kù)查詢；出版的刊物有：信號(hào) (SIGNAL) 不定期出版新到總部的ADR分析結(jié)果；藥物不良反應(yīng)通訊 (Adverse Reaction Newsletter ) 全球藥物安全信息的摘要和總結(jié)；烏普薩拉報(bào)告（Upsala Report） 藥物警戒學(xué)方面的活動(dòng)、產(chǎn)品信息、服務(wù)等。,烏普薩拉

42、監(jiān)測(cè)中心的主要功能,,(4) 建立不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)庫(kù) ( Adverse Reaction Terminology )和藥物詞典 ( Drug Dictionary)：ADR術(shù)語(yǔ)庫(kù)半數(shù)已經(jīng)過(guò)5年的積累，有英、法、德、西班牙、葡萄牙語(yǔ)5種版本。藥物詞典目前（1997年3月）包含：34000條藥物專(zhuān)利名、21300條藥物名、12800條復(fù)方藥物名、7900條化學(xué)物名，每年以500條藥物名的速度在增加。,烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心的主要功能,,The

43、Uppsala Monitoring Center Stora Torget 3，S-75320 Uppsala，SwedenE-mail：info@who-umc.orgInternet:http://www.who-umc.org,烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心的通訊及網(wǎng)站地址,Argentina Finland*Morocco* SpainAustralia* FranceNetherlands* Sweden

44、*Austria Germany New Zealand* Switzerland*Belgium* Greece* Norway* TanzaniaBulgaria* Hungary*Oman Thailand*Canada* IcelandPhilippines* Tunisia*ChileIndonesia Poland* T

45、urkey*Costa Rica* IsraelRomania* United KingdomChinaIrelandPortugal U.S.A* Croatia* Italy*Russia VenezuelaCuba JapanSingapore Korea Czech Republic*Slovakia*Denmark Malaysia

46、*South Africa,Participating Countries (October 1997),,Associate Member CountriesOctober 1997,Associate Member Countries are those which have strong pharmacovigilance capacity but no formally recognized national ADR mo

47、nitoring center: CyprusIran Pakistan Yugoslavia EgyptMacedonia Sri Lanka Zimbabwe The Uppsala Monitoring Center team has gathered details of all current functions and activities at

48、 National Centers throughout the Programme.This publication “National Pharmacovigilance Systems”is available on request.,,,,藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià),藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)是藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中多年來(lái)最關(guān)鍵和最困難的問(wèn)題，一直為學(xué)術(shù)界、制藥界及藥政界機(jī)構(gòu)所關(guān)注，并因此舉行了多次國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議，但至今仍無(wú)統(tǒng)一的國(guó)際性

49、的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。,,,ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法可分微觀評(píng)價(jià)和宏觀評(píng)價(jià)，所謂微觀評(píng)價(jià)是指具體的某一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的判斷，即個(gè)案因果關(guān)系判斷；所謂宏觀評(píng)價(jià)是指通過(guò)運(yùn)用流行病學(xué)的研究手段和方法來(lái)驗(yàn)證或駁斥某一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的假說(shuō)。,ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法,總體判斷（Global Introspection）,是一種用于評(píng)價(jià)可疑性ADR中藥物因素可能性大小的方法，也即憑經(jīng)驗(yàn)作出判斷。其過(guò)程可大致概括為：評(píng)估者試圖考慮到所有

50、引起ADR的因素，在腦海中把這些因素排列起來(lái)，根據(jù)相對(duì)重要性大小進(jìn)行權(quán)衡，最后得出有關(guān)藥物引起事件可能性大小的結(jié)論。在ADR監(jiān)測(cè)的初期階段，即六十年代初至七十年代是ADR判斷的唯一方法。,優(yōu)點(diǎn)：*判斷過(guò)程簡(jiǎn)單缺點(diǎn)：*重現(xiàn)性差 (觀察者之間的或觀察者內(nèi)部的)； *判斷過(guò)程無(wú)法解釋?zhuān)?正確性與判斷者的專(zhuān)業(yè)水平和經(jīng)驗(yàn)而定*衡量標(biāo)準(zhǔn)不一致 (同一事件，有人評(píng)為可能，

51、 有人評(píng)為很可能)。,ADR因果關(guān)系的總體判斷,標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)(Standardized Assessment),是利用影響藥物與ADR之間因素，設(shè)置相應(yīng)的問(wèn)題，根據(jù)對(duì)問(wèn)題的不同回答計(jì)以不同的分值，再根據(jù)所得總分向概率范疇的定量估計(jì)轉(zhuǎn)換，評(píng)出ADE與藥物的相關(guān)程度：肯定、很可能、可能、可疑及無(wú)關(guān)等5個(gè)等級(jí)。七十年代中期和八十年代后期成為ADR因果評(píng)價(jià)方法的主流，目前仍在繼續(xù)使用。,通常包括的問(wèn)題,ADE 與用藥的時(shí)間關(guān)系；有否引起A

52、DE的其他因素；有否類(lèi)似反應(yīng)的報(bào)道；撤藥反應(yīng)；激發(fā)反應(yīng)；,優(yōu)點(diǎn)：判斷過(guò)程清晰可見(jiàn)；結(jié)論的重現(xiàn)性和正確性較總體判斷提高缺點(diǎn)：對(duì)各問(wèn)題的回答仍需臨床經(jīng)驗(yàn)和主觀判斷；不能用于不可逆轉(zhuǎn)反應(yīng)的評(píng)價(jià)；運(yùn)用時(shí)相對(duì)不便（需特定的表格或問(wèn)卷）,標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià),常用方法簡(jiǎn)介,Karch 和 Lasagna 提出了第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方法Kramer 的 Yale 評(píng)分法，包含56個(gè)問(wèn)題Naranjo 的 APS 評(píng)分法，包含10個(gè)問(wèn)題Venule

53、 評(píng)分法，包含23 個(gè)問(wèn)題Begaud 評(píng)分法 （法國(guó)評(píng)分法）,Naranjo的APS評(píng)分法（Adverse drug reaction Probability Scale） Naranjo，1981,,問(wèn) 題,判斷標(biāo)準(zhǔn): 總分>9 肯定; 5-8 很可能; 4 可能; <4 可疑,我國(guó)衛(wèi)生部ADR中心推薦的評(píng)分法(1994年版),根據(jù)對(duì)以下5個(gè)問(wèn)題的回答:1. 開(kāi)始用藥的時(shí)間