卒中優(yōu)化治療

1、張擁波首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,腦卒中優(yōu)化及精準(zhǔn)治療,一、卒中之際，時間就是大腦！溶栓才是硬道理,—— 美國卒中學(xué)會咨詢委員會,With A Stroke,Time Lost Is Brain Lost!,2,3,4,神經(jīng)細(xì)胞,,溶栓,,,Ⅰ級推薦A級證據(jù),急性腦卒中治療現(xiàn)狀,Acute stroke intervention: a systematic review. JAMA. 2015 Apr 14;313(1

2、4):1451-62. Intravenous rtPA remains the standard of care for patients with moderate to severe neurological deficits who present within 4.5 hours of symptom onset. Outcomes for some patients with acute ischemic stroke a

3、nd moderate to severe neurological deficits due to proximal artery occlusion are improved with endovascular reperfusion therapy.,目標(biāo)：盡可能縮短DTN,This study included 71169 patients with AIS treated with tPA (27319 during the

4、preintervention period from April 2003 December 2009 and 43850 during the postintervention period from January 2010-September 2013) from1030 Get With The Guidelines—Stroke participating hospitals (52.8%of total).,溶栓治療前移至

5、救護(hù)車內(nèi)，縮短DTN,靜脈溶栓動脈溶栓動靜脈聯(lián)合溶栓機(jī)械碎栓/取栓急診血管造影和支架植入頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù),第一時間血管再通,發(fā)病3h 內(nèi)給予治療的入選患者應(yīng)用靜脈rtPA 治療(I 類，A級）靜脈rtPA溶栓治療獲益有時間依賴性，治療應(yīng)盡快開始。到院-用藥時間應(yīng)在60分鐘內(nèi)（I 類，A級）。（新建議）,最有效的治療—靜脈溶栓,溶栓時間窗的變化,,,,,現(xiàn)實的無奈,2009年美國腦梗死患者rtPA溶栓治療率為3.4%-5.2%

6、,美國,中國,1.6%,第一時間，未得到溶栓治療的98.4% 的患者何去何從？,中國CNSR：中國的rtPA溶栓治療率為1.6%,12,,,二、側(cè)支循環(huán)實現(xiàn)血管未通血流再通,14,,Lancet Neurol 2011; 10: 909–21,,,《缺血性卒中側(cè)支循環(huán)評估與干預(yù)中國專家共識》,側(cè)支循環(huán)的開放級別,15,缺血性腦卒中患者建立側(cè)支循環(huán)的臨床價值,16,發(fā)生,預(yù)后,治療,發(fā)展,,,,《Acta Pharmaceutica S

7、inica》 1999 ,34 (3)∶172～175,開放側(cè)支循環(huán),恩必普明顯恢復(fù)軟腦膜微動脈血管管徑,通過MCAO造模使得微動脈缺血，給予恩必普（25mg/kg）治療：30min后，微動脈管徑開始恢復(fù)；60min后，微動脈管徑明顯增加；75min后，血管管徑與正常血管非常接近。,17,恩必普®可提高腦血管反應(yīng)性（CVR）,18,治療前病變側(cè)吸入CO2氣體前,治療前病變側(cè)吸入CO2氣體后,恩必普®治療組

8、病變側(cè)吸入CO2氣體前,恩必普®治療組病變側(cè)吸入CO2氣體后,國際腦血管病雜志. 2011;19(11):824-828.,納入重度頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段狹窄患者，給予恩必普®（20mg, tid）治療，在治療前及治療后3個月，采用TCD和CO2吸入激發(fā)試驗檢測MCA M1段血流速度，評價患者腦血管反應(yīng)性（CVR）,,開放側(cè)支循環(huán),P<0.001,《Acta Pharmaceutica Sinica 》1999

9、 ,34 (3)∶172～175,恩必普增加缺血區(qū)軟腦膜微動脈血流速度,19,開放側(cè)支循環(huán),恩必普促進(jìn)血管新生,20,開放側(cè)支循環(huán),21,開放側(cè)支循環(huán),在高血壓大鼠模型中，隨機(jī)分為恩必普治療組、空白對照組，連續(xù)治療7天后進(jìn)行低溫誘導(dǎo)卒中，圖中顯示的是顯微鏡下出現(xiàn)卒中大鼠的病變腦組織切片。,卒中大鼠腦微血管H&E染色圖片（×100倍）,《Journal of the Neurological Sciences》. 200

10、7;260:106-113,恩必普保護(hù)血管結(jié)構(gòu)完整,22,改善微循環(huán),恩必普調(diào)節(jié)血管功能,丁苯酞氯化鈉注射液每次100 mL，每日2 次，持續(xù)14天,《醫(yī)學(xué)綜述》2013年7月第19卷第14期,23,改善微循環(huán),推薦使用,24,中華神經(jīng)科雜志2010年2月第43卷第2期,《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》,三、卒中治療方案ASAP,Antiplatelet抗血小板藥,Antihypertensive降壓藥,中國新指南關(guān)于抗血小

11、板方面的推薦意見：主要針對兩類人群進(jìn)行推薦,2014《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》. 中華神經(jīng)科雜志. 2015;48(04):258-273,低劑量阿司匹林已顯著增加胃腸道出血風(fēng)險，尤其是Hp感染患者,1. Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci.2014 Nov 1.2. A. LANAS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 779–786.

12、3.中國幽門螺桿菌科研協(xié)作組. 現(xiàn)代消化及介入診療.2010;15（5）:265-10.,100.2015.002.008,學(xué)術(shù)界始終致力于尋找比阿司匹林療效及安全性更優(yōu)的藥物,100.2015.002.012,抗血小板藥,糖蛋白IIb/IIIa抑制劑類 阿昔單抗 · 依替巴肽 · 替羅非班ADP受體/P2Y12抑制劑類噻吩并吡啶（氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹啶） · 核苷酸/核苷類似物（坎格雷洛、依諾格

13、雷、替格瑞洛(替卡格雷)）前列腺素類似物類（PGI2）Beraprost · 前列環(huán)素 · 伊洛前列素 · 曲前列環(huán)素COX抑制劑乙酰水楊酸/阿司匹林· 阿洛普令 · 卡巴匹林鈣 · 吲哚布芬 · 三氟柳凝血惡烷血栓素合成酶抑制劑（雙嘧達(dá)莫、吡考他胺） · 受體拮抗劑（Terutroban?）磷酸二酯酶抑制藥西洛他唑 · 雙嘧達(dá)莫 

14、3; 三氟柳其他氯克羅孟 · 地他唑,因為出血風(fēng)險與獲益無法平衡，2014年FDA不支持阿司匹林用于卒中一級預(yù)防,FDA回顧數(shù)據(jù)后，認(rèn)為這些證據(jù)不足以支持阿司匹林用于心臟病發(fā)作和卒中一級預(yù)防在一級預(yù)防獲益不明確的情況下使用阿司匹林，可能造成相關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險，包括增加胃出血和腦出血的風(fēng)險,1.http://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/consumers/ucm390574.htm,10

15、0.2015.002.027,起效時間長 左右血藥濃度達(dá)峰值阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗的發(fā)生率平均在,American Heart Journal , 2007, 153 ( 2) : 175-181.,阿司匹林使用中的問題,31,3.5小時,24%,2014 AHA/ASA指南較2011版阿司匹林用于一級預(yù)防的推薦級別降低,Goldstein LB, et al. Stroke, 20

16、11; 42(2): 517-584; Meschia JF, et al. Stroke, 2014; 45(12): 3754-3832,100.2015.002.032,10 年風(fēng)險 6-10%,10 年風(fēng)險＞10%,I 類推薦,IIa 類推薦,,,缺血性卒中二級預(yù)防,2014中國缺血性卒中二級預(yù)防指南1- 對于非心源性缺血性卒中及TIA患者，建議給予口服抗血小板藥而非抗凝藥物預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生（I

17、,A)- 阿司匹林（50-325mg/d）或氯吡格雷（75mg）單藥治療均可作為首選抗血小板藥物（I,A） 。阿司匹林單藥抗血小板治療的最佳劑量為75-100mg/d。聯(lián)合用藥阿司匹林（25mg）+緩釋雙嘧達(dá)莫或西洛他唑（II,B）均可作為阿司匹林或氯吡格雷的替代藥物治療（II,B）?？寡“逅幬飸?yīng)在患者危險因素、費(fèi)用、耐受性和其他臨床特征性基礎(chǔ)上進(jìn)行個體化選擇 (I,C).- 發(fā)病24h內(nèi)，具有腦卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險的急

18、性非心源性TIA或輕型缺血性腦卒中患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21d，但應(yīng)嚴(yán)密觀察出血風(fēng)險。此后單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性腦卒中長期二級預(yù)防一線用藥（ I,A ）。,1.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會. 中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-160.2.AHA/ASA. Stroke. 2014;45:2160-2236.,100.2015.002.033,ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PRE

19、VENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):7S–47S. Entry:4.2.1.,卒中/TIA合并房顫抗凝治療,,中國專家共識推薦，伴AF的缺血性卒中/TIA患者長期服用抗凝治療 I級推薦，A級證據(jù),美國胸科

20、醫(yī)師協(xié)會（ACCP9)推薦,———二級預(yù)防的根本治療策略,中華內(nèi)科雜志. 2014;53(8):665-671,2012年AHA/ASA非瓣膜性房顫卒中預(yù)防指南,Furie KL, et al. Stroke. 2012; 43(12): 3442-3453,Gomez-Outes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723. Epub 2013 Dec 22.,新型口服抗凝藥可降低既往卒中房顫患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險,

21、,Gomez-Outes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723. Epub 2013 Dec 22.,新型口服抗凝藥可降低既往卒中房顫患者的出血風(fēng)險,,,最新血脂指南，聚焦ASCVD強(qiáng)調(diào)以患者為中心，優(yōu)化ASCVD管理,J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1)29-60Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 P

22、t B):2889-934 Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88,,,,3.高血壓合并高膽固醇血癥伴有多個危險因素,中-高強(qiáng)度他汀LDL-C目標(biāo)值<100mg/dL,2.糖尿?。?糖尿病+ASCVD糖尿病+高膽固醇血癥+≥1危險因素,中-高強(qiáng)度他汀LDL-

23、C目標(biāo)值<70mg/dLLDL-C目標(biāo)值<100mg/dL,1.確診的ASCVD：,急性冠脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定/不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其它血管重建手術(shù)缺血性卒中/TIA動脈粥樣硬化證據(jù)(頸動脈/腎動脈),中-高強(qiáng)度他汀LDL-C目標(biāo)值<70mg/dL,疾病管理患者教育,ASCVD和ASCVD高危人群,疾病管理患者教育,疾病管理患者教育,1. Stone NJ, et al. JACC. 2013,

24、 doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,2 Diabetes Care Volume 2014;37Suppl1:S14-80,3. https://www.lipid.org/patient-centered,,,,,,,,,,,,,,,,,Rabar S, et al. BMJ 2014;349:g4356 doi: 10.1136/bmj.g4356可定®產(chǎn)品說明書. 2014年1月2日版

25、瑞舒伐他汀EMA處方信息Published 2005-9-8,*來自藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（MHRA）的建議：高劑量（80mg）辛伐他汀增加肌病發(fā)生風(fēng)險，80mg劑量僅考慮用于使用較低劑量未達(dá)到治療目標(biāo)且預(yù)期獲益大于風(fēng)險的重癥高膽固醇血癥及心血管并發(fā)癥高風(fēng)險患者1,NICE指南2014他汀降脂幅度比較140mg瑞舒伐他汀未獲CDFA批準(zhǔn)，禁用于亞裔人群2,3,,,各他汀產(chǎn)品說明書中對腎功能不全患者的使用說明,立普妥®產(chǎn)品說明

26、書. 2014年9月12日版.舒降之®產(chǎn)品說明書. 2010年7月5日版.可定®產(chǎn)品說明書. 2014年1月2日版.,,,直擊 ASCVD——直擊事件，ASCVD人群的他汀優(yōu)化管理,降低ASCVD風(fēng)險為膽固醇管理的最終目標(biāo)直擊 ASCVD的三個階段識別：依據(jù)指南對ASCVD的風(fēng)險進(jìn)行分層治療：依據(jù)指南和循證制定優(yōu)化的他汀治療方案管理：個體化治療 （適當(dāng)?shù)幕颊?，適當(dāng)?shù)乃?，適當(dāng)?shù)膭┝浚┎⑻岣呋颊咭缽男躁P(guān)

27、注ASCVD，管理疾病的總體風(fēng)險,,,,,ASCVD干預(yù)的另一重要靶點：氧化應(yīng)激,Hypercholesterolemia,Cell proliferation,PlateletActivation,,Endothelial dysfunction,Oxidative stress,Ca2+overload,,,Saini hk et al. Journal of Cellular and Molecular Medicine;

28、2005; 9(4):818-839,動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制,×,阿司匹林卡莫格雷氯吡格雷噻氯匹定雙嘧達(dá)莫,他汀依澤替米貝貝特類依折麥布煙酸,普羅布考酯（AGI-1067）,氨氯地平,普羅布考(之樂®)VitEVitC,納巴霉素紫杉醇,嗎多明卡托普利雷米普利氯沙坦纈沙坦坎地沙坦,,Inflammation,,王擁軍.中國卒中雜志.2008;3(3):163-5,氧化應(yīng)激貫穿動脈粥樣硬

29、化全程,,,,,,,,,,,,1.調(diào)脂藥,2.抗氧化應(yīng)激藥物,2013年第八版藥理學(xué)抗動脈粥樣硬化藥物新分類,高等院校教材-藥理學(xué)第八版 人民衛(wèi)生出版社，2013,普羅布考有效抗氧化應(yīng)激的靶點：oxLDL,,,,LDL,LDL,內(nèi)皮細(xì)胞,管腔,單核細(xì)胞,,,,,巨噬細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,,內(nèi)膜,氧化修飾LDL,,M-CSF,細(xì)胞增殖、退化,,,,,MCP-1,,,穿越,,VCAM-1,,粘附,,,,SR-A,普羅布考(之樂

30、4;),,,他汀類調(diào)脂治療,普羅布考(之樂®),N Engl J Med, 1999;340:115-126,普羅布考與他汀聯(lián)合抗動脈粥樣硬化治療,1、普羅布考對抗氧化應(yīng)激為主，他汀降脂為主， 兩者互補(bǔ)、協(xié)同增效；2、普羅布考增加CoQ10的含量，減少他汀導(dǎo)致的肌毒副作用；3、普羅布考在肝臟代謝與CYP 450無關(guān)，避免與很多藥物（包括他?。┊a(chǎn)生相互作用；,在他汀的基礎(chǔ)上聯(lián)合普羅布考抗動脈粥樣硬化治療的優(yōu)勢：,神經(jīng)保

31、護(hù),理論上，針對急性缺血或再灌注后細(xì)胞損傷的藥物（ 神經(jīng)保護(hù)劑） 可保護(hù)腦細(xì)胞，提高對缺血缺氧的耐受性。鈣拮抗劑、興奮性氨基酸拮抗劑、神經(jīng)節(jié)苷脂和NXY-059等在動物實驗中的療效都未得到臨床試驗證實。關(guān)于鎂劑的一項RCT研究顯示硫酸鎂組死亡人數(shù)或殘疾率較對照組無明顯降低。依達(dá)拉奉 神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗進(jìn)一步證實（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。,,,,急性期不能溶栓雞尾酒療法——第一時間用藥的順序？,,神