免疫耐受形成的機(jī)制

1、第十二章 免疫耐受,免疫耐受（Immunological tolerance）: 機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后，針對該抗原表現(xiàn)為特異性無應(yīng)答現(xiàn)象。 免疫缺陷：非特異性低應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。,,,耐受原： ---引起免疫耐受的抗原。 自身組織抗原 ? 天然誘導(dǎo)耐受； 非自身抗原(如細(xì)菌、病毒、毒素、異種個體組織抗原等) ? 免疫原(刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性 的免疫應(yīng)

2、答) 耐受原(不刺激機(jī)體產(chǎn)生特異 性的免疫應(yīng)答),,第一節(jié) 免疫耐受的研究歷史,1945年，0wen等人,觀察到異卵雙生小牛（遺傳基因不同）胚胎期形成的耐受； 1953年，Medawar等，人工誘導(dǎo)耐受(圖)； 1968年，Mithison, 誘導(dǎo)出成年鼠免疫耐受。 牛血清白蛋白（BSA,各種劑量反復(fù)注射）?成年小鼠?BSA+弗氏完全佐劑?不產(chǎn)生針對BSA的抗體。,,圖

3、12-1 誘導(dǎo)小鼠耐受示意圖,第二節(jié) 免疫耐受形成的機(jī)制 固有性免疫耐受 中樞性免疫耐受 外周性免疫耐受,,一、固有性免疫耐受 --- 兩種機(jī)制： A. 吞噬細(xì)胞缺乏識別自身抗原 的受體 B. NK細(xì)胞存在

4、抑制性受體,（一）吞噬細(xì)胞對自身抗原的耐受 甘露糖受體(吞噬細(xì)胞） ? 識別多糖(微生物)?殺死微生物； 不識別正常細(xì)胞（無相應(yīng)多糖或被遮 蓋）?不殺傷正常哺乳動物細(xì)胞。 A.紅細(xì)胞衰老死亡?唾液酸結(jié)構(gòu)消失?暴露N-已酰葡糖胺 ?被吞噬細(xì)胞識別吞噬 ； B.理化因素(如射線、藥物等) ? 細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變?被吞噬細(xì)胞識別,損傷變性的自身細(xì)胞。,,（二）NK細(xì)胞對自身抗原的耐

5、受 --- 存在KAR和KIR,只殺傷病毒感染細(xì)胞，不破壞正常細(xì)胞。 病毒感染細(xì)胞 ? KIR識別分子(如 MHC-I類分子)表達(dá)? ? 抑制性信號不足? ? NK細(xì)胞殺傷感染細(xì)胞。 自身NK細(xì)胞KIR表達(dá)? ? 自身免疫病。,二、中樞免疫耐受 指于中樞免疫器官（胸腺和骨髓），發(fā)育中尚未成熟的T、B淋巴細(xì)胞，識別自身抗原的細(xì)胞克隆被清除而形成的自身耐受。,A. 胸腺內(nèi)發(fā)育中的T細(xì)胞 ? 陽性選擇

6、和陰性選擇 ? 識別自身抗原的未成熟T細(xì)胞凋亡。B. 骨髓內(nèi)發(fā)育中的B細(xì)胞(表達(dá)mIgM的未成熟B細(xì)胞) ? 陰性選擇 ? 識別自身抗原的未成熟B細(xì)胞克隆消除或處于無反應(yīng)性（anergic）狀態(tài)。,動物試驗證明： 胸腺及骨髓中的基質(zhì)細(xì)胞功能缺陷 ? T、B細(xì)胞陽性或陰性選擇障礙 ? 自身反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞克隆清除? ? 自身免疫病。如： 重癥肌無力 --- 胸腺內(nèi)基質(zhì)細(xì)胞缺陷,三、外周免疫耐受 指在外周

7、免疫器官，成熟的T和B淋巴細(xì)胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。,產(chǎn)生機(jī)制可歸納為六個方面：1．克隆無反應(yīng)性導(dǎo)致耐受2．活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡導(dǎo)致耐受3．克隆忽視導(dǎo)致耐受4．免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞所致耐受5．獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的致耐受作用6．新學(xué)說---危險模式假說的提出,1．克隆無反應(yīng)性（clonal anergy）導(dǎo)致的耐受 指在某些情況下，T、B細(xì)胞雖然仍有與抗原反應(yīng)的TCR或mIg表達(dá)，但對該抗原呈功能上無應(yīng)答或低應(yīng)答

8、狀態(tài)。,,（1） 成熟T細(xì)胞 ? 活化信號(兩種)之一缺乏? T細(xì)胞不活化，處于無反應(yīng)狀態(tài)。舉例： A. 自身組織(外周)抗原濃度低 ? 刺激信號弱?T細(xì)胞不活化 B. APC表達(dá)協(xié)同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)異常 ? 提供第二信號不足 C. 活化T細(xì)胞(自身反應(yīng)性)表達(dá)CTLA ? 與B7分子結(jié)合 ? 抑制性信號 ? T細(xì)胞不活化,（2） 成熟B細(xì)胞 ? 缺少刺激信號 ?處于無反應(yīng)狀態(tài)。

9、舉例： 自身反應(yīng)性T細(xì)胞被清除或無功能?無第二信號刺激B細(xì)胞? B細(xì)胞的活化抑制。,2．活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation induced cell death, AICD）導(dǎo)致的耐受 FasL(自身反應(yīng)性T細(xì)胞) + Fas(自身反應(yīng)性B細(xì)胞) ? 啟動AICD ? 針對自身抗原的細(xì)胞消除。 動物實(shí)驗證明：如果Fas基因和FasL基因發(fā)生突變, 引起自身免疫病。,3．克隆忽視（clonal ignora

10、nce）導(dǎo)致的耐受 “隱蔽抗原”（如甲狀腺球蛋白、髓磷脂堿性蛋白、晶體、精子等）? 不與免疫細(xì)胞接觸 ? 逃避免疫系統(tǒng)作用。,4．免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞所致的耐受 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 ? 分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性細(xì)胞因子 ? 抑制Th和CTL、B淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。舉例： 淋巴細(xì)胞（CD25＋CD4＋T細(xì)胞，免疫耐 受小鼠）? 轉(zhuǎn)輸給正常小鼠 ? 引起對相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。,5．獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的

11、致耐受作用可能機(jī)制為： ① 獨(dú)特型決定簇(B細(xì)胞)+抗獨(dú)特型抗體 ? B細(xì)胞膜被破壞或抗體產(chǎn)生受抑制 ② 獨(dú)特型抗原決定簇(T細(xì)胞)+抗獨(dú)特型抗體? T細(xì)胞活化受抑制,6．新學(xué)說 --- 危險模式(danger model)假說的提出 認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)并不能區(qū)分“自己”和“非己”，只區(qū)分危險信號。 危險信號可分為： 預(yù)存型(如甘露糖和線粒體) 誘導(dǎo)型(如熱休克蛋白) APCs ?