免疫耐受與調(diào)節(jié)

1、1、B細胞在生發(fā)中心的分化發(fā)育包括（ ）進行抗原受體的2次重排;陰性選擇;IgV的高頻率體細胞突變;抗體親和力成熟;Ig類別轉換2、下面哪種免疫效應需要抗體參與( )ADCC;對毒素的中和作用;補體經(jīng)典途徑對靶細胞的溶解;NK殺傷作用;Tc細胞殺傷作用,復 習,acde,abc,3、 對TD-Ag的免疫應答過程包括( )APC對抗原的攝取、處理和提呈;T、B細胞對抗原的特異性

2、識別;T細胞在胸腺內(nèi)的分化成熟;T、B細胞的活化、分化、增殖;效應細胞與效應分子的產(chǎn)生和作用4、 B細胞介導的體液免疫再次應答時具有下列特點( )潛伏期較短;維持時間短;抗體效價高;抗體種類以IgM為主;抗體種類以IgG為主,復 習,abde,ace,第十一章 免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)Immunotolerance Immune regulation,,了解：1．免疫耐受建立和打破的策略和臨床意義2．獨

3、特型的基本概念3．整體和群體水平的免疫調(diào)節(jié)理解：1．中樞耐受、外周免疫耐受、低帶耐受、高帶耐受的基本概念2．分子水平的免疫調(diào)節(jié)3．細胞水平的免疫調(diào)節(jié)4．免疫網(wǎng)絡學說,教學目的,掌握：1．免疫耐受、克隆清除和克隆無能的概念2．中樞免疫耐受產(chǎn)生機制3．外周免疫耐受產(chǎn)生機制4．免疫調(diào)節(jié)的基本概念,1．免疫耐受、克隆清除和克隆無能的概念2．中樞免疫耐受和外周免疫耐受產(chǎn)生機制3．免疫調(diào)節(jié)的基本概念,教學難點：1．中樞免疫

4、耐受和外周免疫耐受產(chǎn)生機制2．免疫網(wǎng)絡學說,教學重點:,使用教材：《醫(yī)學免疫學》（第二版），龔非力主編， 科學出版社，2007年。參考教材：《醫(yī)學免疫學》（第五版），金伯泉主編， 人民衛(wèi)生出版社，2008年；,生理性免疫應答,正免疫應答: 抗腫瘤、抗感染,負免疫應答：自身耐受,病理性免疫應答,正免疫應答 過強:

5、 超敏反應 過弱: 免疫缺陷,負免疫應答終止: 自身免疫病,第一部分 免疫耐受Immunotolerance,Outline,免疫耐受的概念及類型 免疫耐受的誘導條件 免疫耐受的形成機制 免疫耐受的臨床意義,一、免疫耐受（immunotolerance)的概念 機體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生的特異性免疫無應答狀態(tài)或低應答，但對其它抗原仍保持正常免疫應答的現(xiàn)象。 引起免疫耐受形成的

6、抗原稱耐受原( tolerogen)。,第一節(jié) 免疫耐受的概念和特性,二、免疫耐受有三種分類先天免疫耐受（天然或人工）和后天免疫耐受（病原感染或人工）完全耐受(T、B細胞同時耐受）和部分耐受中樞耐受（胚胎期和T、B細胞發(fā)育過程中）和外周耐受（成熟的T、B細胞）,三、免疫耐受的特性抗原特異性誘導性：抗原誘導轉移性非遺傳性：免疫耐受可誘導、也可轉移，但不遺傳,免疫抑制（ immunosuppression ） 抗原非特

7、異性免疫無應答性或應答減弱狀態(tài)。免疫缺陷(immunodeficiency) 對所有抗原缺乏全部或某一特定類型的免疫應答為免疫缺陷。 ①遺傳所致的免疫系統(tǒng)缺陷: 胸腺發(fā)育缺如 ②獲得性免疫缺陷病毒感染: AIDs,,注意：易混淆概念,裸鼠(nude mice),特征：無毛、先天性胸腺發(fā)育不全。T細胞缺陷，抵抗力差，易患病毒性肝炎和肺炎，因而飼養(yǎng)和繁殖要求條件比較嚴格，在SPF環(huán)境下可生存。,DiGeorge綜合征（

8、先天性胸腺發(fā)育不全）,Low set, notched（有鋸齒狀的)earsFish mouthA thymic graft can correct T cell defect,Poor development or absence of thymus（胸腺先天發(fā)育不全或缺陷）,免疫耐受與免疫抑制的區(qū)別,,第二節(jié) 免疫耐受的形成和維持,Owen于1945年首先報道了異卵雙生 小牛血型嵌合體現(xiàn)象Medawar進而發(fā)現(xiàn)它們彼此進行皮

9、膚移植也不發(fā)生排斥反應,一、免疫耐受可天然存在，亦可人工誘導,天然免疫耐受現(xiàn)象,異卵雙生小牛天然聯(lián)體共生血型嵌合皮膚移植不發(fā)生排斥,提示：在胚胎期接觸Ag可誘導免疫耐受的形成這種生來即已具有、對某一抗原的特異性無反應性，稱為天然耐受。,天然耐受（自身耐受）,,,,,負應答,不成熟的免疫系統(tǒng),自身組織抗原,胚胎期,,儲存臍帶血 = 為寶寶儲存健康,自體移植,天然耐受,杜絕排異,,,1954年 人工誘導免疫耐受獲得成功,Peter

10、 Medawar英國免疫學家1960年獲得諾貝爾獎,Need for tissue and organ graft drove the curiosity to understand the mechanisms of tolerance. The observations a zoologist, Owens, that Dizygotic bovine twins could accept grafts from each o

11、ther but their siblings from other pregnancies could not tolerate such grafts led Medawar to perform a series of experiments to induce tolerance in mice.,1954年Medawar等設計并建立了同種移植耐受試驗,六周后,A系新生小鼠,B系小鼠,,,,皮膚移植,,,,移植物存活,,1953

12、年，Medawar,六周后,A系新生小鼠,,,,皮膚移植,,移植物排斥,,,C系小鼠,,1953年，Medawar,提示：在新生期若接觸某種抗原，可形成獲得性免疫耐受,胚胎期新生期,,接觸自身抗原或外來抗原,不成熟的T、B細胞,,,出生或成年后,對相同抗原不發(fā)生免疫應答,免疫耐受的形成,二、免疫耐受的誘導條件,1、機體因素,(1) 免疫系統(tǒng)成熟程度,胚胎期、新生兒期： 免疫系統(tǒng)不成熟，易產(chǎn)生耐受成年人： 免疫功能成熟，不易誘

13、導耐受,(2) 機體生理狀態(tài),健康成年人：難誘導耐受免疫抑制：免疫抑制狀態(tài)有利于誘導耐受,全身淋巴組織照射抗淋巴細胞血清環(huán)磷酰胺、糖皮質激素等免疫抑制劑,(3) 動物種屬與品系 小鼠和大鼠較兔和猴等動物對耐受誘導敏感,大鼠、小鼠,兔、有蹄類、靈長類,2、 抗原因素,(1) 抗原性質,BSA,(2) 抗原劑量,不同抗原劑量誘導的應答情況,低帶與高帶耐受的主要特征,參與細胞 T

14、 T、B產(chǎn)生速度 快 慢持續(xù)時間 長 短抗原種類 TD抗原 TD、TI抗原

15、,低帶耐受 高帶耐受,,,,口 服：易誘導免疫耐受靜脈注射：易誘導免疫耐受皮下注射：易誘導免疫應答肌肉注射：易誘導免疫應答,(3) 抗原免疫途徑,,,,,,,,,,,HEL,,,Ts 活化,Th 活化,,（—）,,,,,,,,,,免疫耐受,,Th 活化,,免疫應答,(4)抗原表位的數(shù)量和結構,影響免疫耐受的抗原因素,抗原性質Physical form of antigen,抗

16、原劑量Dose of antigen,免疫途徑Route of injection,因素,,免疫耐受,大分子、 顆粒性、聚合體,小分子、可溶性、單體,適當劑量,過低劑量或 過高劑量,皮下、肌肉注射,口服、靜脈注射,免疫應答,中樞耐受機制外周耐受機制,第三節(jié) 免疫耐受產(chǎn)生的機制,中樞耐受：在胚胎期及在T、B細胞的發(fā)育過程中，遇自身抗原所形成的耐受。包括克隆清除、克隆流產(chǎn)和克隆無能；外周耐受：T、B免疫功能細胞遇內(nèi)源性或外源

17、性抗原，不產(chǎn)生免疫應答。包括克隆清除、克隆無能、抑制性調(diào)節(jié)和免疫隔離等。,T細胞的中樞耐受：陰性選擇 B細胞的中樞耐受：克隆流產(chǎn)(Clonal abortion) 、克隆無能(anergy) 。,一、中樞免疫耐受機制,胸腺是T細胞分化、發(fā)育的主要場所，具有如下重要免疫功能：,接受T細胞前體是T細胞成熟、訓練和篩選的主要發(fā)育中心調(diào)控成熟T細胞釋放入外周,T細胞的中樞耐受,T細胞中樞耐受,陰性選擇(negative selec

18、tion),發(fā)生在胸腺皮質與髓質交界處排除了與自身肽-MHC分子結合的，針對自身抗原起反應的細胞克隆，是T細胞形成自身耐受的重要機制。分化為僅能識別非己抗原的T細胞,克隆選擇學說 （clonal selection theory）免疫細胞發(fā)育早期，接觸抗原后，相應的特異性淋巴細胞克隆發(fā)生凋亡，即克隆清除，機體將不對此抗原產(chǎn)生正向免疫應答。,Burnet,1957,重點內(nèi)容,問題：,為什么胸

19、腺會表達眾多的來自其他組織的自身抗原呢?,Nature reviews Immunol, 2007, 7:645-650,自身免疫調(diào)節(jié)因子（Autoimmune regulator，Aire）,功能：調(diào)控機體組織抗原在胸腺髓質上皮細胞中 的異位表達。~1500 gene,問題：,T細胞的陰性選擇能夠清除全部的自身反應性T細胞嗎？,如能，則：,Thymus中APC必須表達所有的自身抗原,某些抗原并不能在thymus中被發(fā)現(xiàn)：如胰島β細胞

20、的谷氨酸脫羧酶某些抗原只在成年期表達,,Only 60-75% autoreactive T cells can be deleted during negative selection！,B細胞中樞耐受,Nossal于1974年提出B細胞克隆流產(chǎn)學說：前B細胞在發(fā)育為B細胞之前接觸抗原，則B細胞發(fā)育中止；Vitetta于1975年提出mIgM抑制學說：未成熟B細胞表面mIgM接觸抗原可啟動胞內(nèi)抑制信號，導致抗原特異性B細胞無能。,

21、,二、外周耐受機制,外周自身反應性T及B細胞的產(chǎn)生： 胸腺及骨髓基質細胞并不表達某些外周器官的組織特異性抗原或存在低親和力的自身反應性T細胞→針對自身組織特異性抗原的T/B細胞克隆未被消除(輸至外周）。,通過中樞耐受機制尚不能完全清除的自身反應性T、B細胞，可能在外周免疫器官被清除或使其喪失功能,產(chǎn)生機制： 1、免疫隔離； 2、自身反應性淋巴細胞的克隆無能； 3、活化誘

22、導自身反應性淋巴細胞死亡； 4、調(diào)節(jié)性T細胞的作用； 5、克隆忽視作用； 6、淋巴細胞移行限制。,體內(nèi)存在一些生理性屏障，可將自身反應性T細胞與某些自身抗原組織隔離，從而形成免疫隔離部位（腦、眼的前房部位、胎盤等），并在一些抑制性細胞因子的參與下，在該部位進行同種異體組織或器官移植一般不發(fā)生排斥反應。,機制：免疫隔離,機制：克隆忽視,絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應的自身反應

23、性T及B細胞，這種自身抗原與自身反應性T細胞并存狀態(tài)稱克隆忽視（clonal ignorance）；但是這些T、B細胞對于適合濃度的相應抗原刺激仍然具有正常反應性，故有致自身免疫病的危險。,T和B細胞的活化需要包括來自抗原、共刺激分子和細胞因子等多種刺激信號的作用。其中某種活化刺激信號的缺失或無功能，均可導致T、B細胞不能活化，處于無能狀態(tài)。,機制：克隆無能,（1）T細胞克隆無能,（2）B細胞克隆無能在無T細胞輔助情況下，自身反應性B

24、細胞對外周可溶性自身抗原處于免疫無能狀態(tài)。,B細胞克隆無能,機制：克隆清除,在轉基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，一旦外周成熟T細胞接觸自身抗原得以活化后，能迅速通過Fas/FasL途徑介導的AICD凋亡機制導致自身反應性細胞的清除。,活化誘導自身反應性淋巴細胞死亡 (activation induced cell death, AICD),外周自身反應性T、B細胞的活化受調(diào)節(jié)性T細胞的抑制，維持自身耐受。,機制：調(diào)節(jié)性T細胞的抑制

25、作用,（1）未活化的自身反應性淋巴細胞僅表達L-選擇素和CD45RA等黏附分子不能穿過血管壁進入外周組織，自身反應性淋巴細胞很少有機會接觸外周組織中的自身抗原。（2）與自身抗原接觸的B細胞失去進入淋巴濾泡的能力，從而失去產(chǎn)生針對自身抗原的抗體能力。,機制：淋巴細胞移行限制,自身免疫病,器官移植,慢性感染,腫 瘤,建立,打破,,,,,免疫耐受,,,Autoimmune disease,Organtransplantation,I

26、mmunotolerance,Tumor,Chronic infection,第四節(jié)、免疫耐受的臨床意義,（一）建立免疫耐受,1. 口服或靜脈注射免疫原建立全身免疫耐受,非肥胖性糖尿病,口服胰島素,Example 1,Immunotolerance,,攻擊自身胰島細胞,免疫系統(tǒng)識別自身胰島素分子并被活化,,,,口服/靜脈注射>腹腔注射>皮下/肌肉注射,移植前靜注供體血細胞,延長移植物存活,器官移植,Example 2,,,

27、受體對供體抗原產(chǎn)生耐受,2. 自身抗原拮抗劑的應用,從人工肽庫中篩選拮抗肽,競爭抑制抗原與相應TCR或BCR結合,誘導免疫耐受,,,,(1)使用第二信號阻斷劑 抗CD40LmAb與CD40L結合 阻斷CD40-40L結合(2)抑制DC的功能 (3)提高移植物FasL的表達 (4)胸腺內(nèi)移植異種抗原可導致機體對此抗原的全身耐受,3.新方法的應用,在慢性感染及腫瘤患者中，常因誘導免疫應答的條件缺陷導致致免疫耐受；提供相應

28、條件，可望恢復免疫應答。,（二）打破免疫耐受,如：利用T淋巴細胞活化的雙信號機制,,第一信號 TCR－pMHC第二信號 CD28-B7,1.免疫原及免疫應答分子用于腫瘤患者的治療,,,2. 細胞因子及其抗體的合理使用,IFN-?和IL-12,促進T細胞活化打破免疫耐受,抗TGF-?抗體,消除TGF-?對免疫的抑制作用，打破免疫耐受,,,針對促T細胞活化的細胞因子,針對抑制T細胞活化的細胞因子,抑制或清除CD4+CD

29、25+ Treg細胞可增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫應答。,,腫瘤局部浸潤的CD4+CD25+ Treg可削弱抗腫瘤免疫應答,3. 干預CD4+CD25+ Treg細胞,第二部分 免疫調(diào)節(jié)Immune Regulation,免疫應答過程中,各種免疫細胞與免疫分子相互促進和抑制,形成正、負作用的網(wǎng)絡結構,并在遺傳基因的控制下,完成免疫系統(tǒng)對抗原的識別和應答。,免疫調(diào)節(jié)(immune regulation),Outline,分子水平的調(diào)節(jié)細

30、胞水平的調(diào)節(jié)獨特型網(wǎng)絡的調(diào)節(jié)整體水平的調(diào)節(jié),1. 抗原的調(diào)節(jié)作用2. 抗體和免疫復合物的調(diào)節(jié)作用3. 補體的調(diào)節(jié)作用4. CK的免疫調(diào)節(jié)作用,一、分子水平的調(diào)節(jié),抗原的性質應用結構類似的人工合成肽段可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。,1．抗原的調(diào)節(jié)作用 --是調(diào)節(jié)免疫應答的最關鍵因素,抗原多肽結構改變對免疫應答的影響,2. 抗體和抗原-抗體復合物調(diào)節(jié),抗體以發(fā)揮負調(diào)節(jié)作用為主⑴ 抗體→加速抗原清除⑵ 抗原封閉或抗原競爭⑶

31、受體交聯(lián),3．補體調(diào)節(jié),免疫調(diào)理,介導免疫黏附，清除循環(huán)免疫復合物,,4. 細胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用 正調(diào)節(jié)如IL-2，IL-4等可促進T、B細胞活化、增殖和分化。 負調(diào)節(jié)TGF-β，IL-10等可顯著抑制T細胞活化、增殖、細胞因子釋放及功能。,1.T細胞亞群的調(diào)節(jié)作用,二、細胞水平的調(diào)節(jié),（1）具有負調(diào)節(jié)功能的T細胞亞群（Treg）,（2）Th1/Th2細胞的免疫調(diào)節(jié)作用,,（3）細胞凋亡介導的負調(diào)節(jié)作用,2. 巨噬細胞的調(diào)

32、節(jié)作用 正調(diào)：提呈抗原，分泌IL-1 負調(diào)：清除抗原，分泌前列腺素E3. NK細胞的調(diào)節(jié)作用 正調(diào)：分泌IL-1、 IL-2 負調(diào)：殺傷未成熟T細胞、抑制B細胞的增殖,獨特型（idiotype,Id） 同一分子所有獨特位的集合。針對獨特型的抗體（Ab2）稱為獨特型抗體（anti-idiotype Ab）。 獨特型分布部位：主要覆蓋CDR（Ab2β），部分位于CDR相鄰的骨架區(qū)（Ab2α）。,獨特位（

33、idiotope） 指存在于Ig、TCR、BCR分子中、與同一個體內(nèi)其它Ig、TCR、BCR分子不同的表位。,三、獨特型網(wǎng)絡的調(diào)節(jié),難點內(nèi)容,神經(jīng)遞質/內(nèi)分泌激素、受體和免疫細胞及免疫分子間形成復雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡 →在整體水平對免疫應答發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。,四、整體水平調(diào)節(jié),神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié),小 結,一、免疫耐受的概念 機體對某種抗原的特異性免疫無應答狀態(tài)。區(qū)別：免疫抑制（ immunosuppression ）

34、 機體在后天外界因素的影響下，對所有抗原的免疫應答能力下調(diào)或喪失。免疫缺陷（immunodeficiency） 非特異性低應答或無應答狀態(tài)。,二、影響免疫耐受形成的因素,,Specific Ag,,無應答,抗原因素1.抗原的性質2.抗原劑量3.抗原免疫途徑,機體因素1.免疫系統(tǒng)的成熟度(年齡)2.種屬和品系（遺傳）3.機體免疫功能狀態(tài),三、中樞免疫耐受的機制,1. T細胞的中樞耐受：克隆選擇學說（clonal s

35、election theory） 免疫細胞發(fā)育早期，接觸抗原后，相應的特異性淋巴細胞克隆發(fā)生凋亡，即克隆清除，機體將不對此抗原產(chǎn)生正向免疫應答。2. B細胞的中樞耐受：與自身抗原具有高親合力的未成熟B細胞被克隆清除或處于無反應性(anergy)狀態(tài)。,名詞解釋：免疫耐受、中樞耐受、外周免疫耐受、克隆無能簡答題：(1) 免疫耐受形成的主要機制； (2) 簡述獨特性網(wǎng)絡的生物學意義