免疫耐受與調(diào)節(jié)

1、1、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化發(fā)育包括（ ）進(jìn)行抗原受體的2次重排;陰性選擇;IgV的高頻率體細(xì)胞突變;抗體親和力成熟;Ig類別轉(zhuǎn)換2、下面哪種免疫效應(yīng)需要抗體參與( )ADCC;對毒素的中和作用;補(bǔ)體經(jīng)典途徑對靶細(xì)胞的溶解;NK殺傷作用;Tc細(xì)胞殺傷作用,復(fù) 習(xí),acde,abc,3、 對TD-Ag的免疫應(yīng)答過程包括( )APC對抗原的攝取、處理和提呈;T、B細(xì)胞對抗原的特異性

2、識別;T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化成熟;T、B細(xì)胞的活化、分化、增殖;效應(yīng)細(xì)胞與效應(yīng)分子的產(chǎn)生和作用4、 B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫再次應(yīng)答時具有下列特點( )潛伏期較短;維持時間短;抗體效價高;抗體種類以IgM為主;抗體種類以IgG為主,復(fù) 習(xí),abde,ace,第十一章 免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)Immunotolerance Immune regulation,,了解：1．免疫耐受建立和打破的策略和臨床意義2．獨

3、特型的基本概念3．整體和群體水平的免疫調(diào)節(jié)理解：1．中樞耐受、外周免疫耐受、低帶耐受、高帶耐受的基本概念2．分子水平的免疫調(diào)節(jié)3．細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)4．免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說,教學(xué)目的,掌握：1．免疫耐受、克隆清除和克隆無能的概念2．中樞免疫耐受產(chǎn)生機(jī)制3．外周免疫耐受產(chǎn)生機(jī)制4．免疫調(diào)節(jié)的基本概念,1．免疫耐受、克隆清除和克隆無能的概念2．中樞免疫耐受和外周免疫耐受產(chǎn)生機(jī)制3．免疫調(diào)節(jié)的基本概念,教學(xué)難點：1．中樞免疫

4、耐受和外周免疫耐受產(chǎn)生機(jī)制2．免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說,教學(xué)重點:,使用教材：《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》（第二版），龔非力主編， 科學(xué)出版社，2007年。參考教材：《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》（第五版），金伯泉主編， 人民衛(wèi)生出版社，2008年；,生理性免疫應(yīng)答,正免疫應(yīng)答: 抗腫瘤、抗感染,負(fù)免疫應(yīng)答：自身耐受,病理性免疫應(yīng)答,正免疫應(yīng)答 過強(qiáng):

5、 超敏反應(yīng) 過弱: 免疫缺陷,負(fù)免疫應(yīng)答終止: 自身免疫病,第一部分 免疫耐受Immunotolerance,Outline,免疫耐受的概念及類型 免疫耐受的誘導(dǎo)條件 免疫耐受的形成機(jī)制 免疫耐受的臨床意義,一、免疫耐受（immunotolerance)的概念 機(jī)體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)或低應(yīng)答，但對其它抗原仍保持正常免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。 引起免疫耐受形成的

6、抗原稱耐受原( tolerogen)。,第一節(jié) 免疫耐受的概念和特性,二、免疫耐受有三種分類先天免疫耐受（天然或人工）和后天免疫耐受（病原感染或人工）完全耐受(T、B細(xì)胞同時耐受）和部分耐受中樞耐受（胚胎期和T、B細(xì)胞發(fā)育過程中）和外周耐受（成熟的T、B細(xì)胞）,三、免疫耐受的特性抗原特異性誘導(dǎo)性：抗原誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移性非遺傳性：免疫耐受可誘導(dǎo)、也可轉(zhuǎn)移，但不遺傳,免疫抑制（ immunosuppression ） 抗原非特

7、異性免疫無應(yīng)答性或應(yīng)答減弱狀態(tài)。免疫缺陷(immunodeficiency) 對所有抗原缺乏全部或某一特定類型的免疫應(yīng)答為免疫缺陷。 ①遺傳所致的免疫系統(tǒng)缺陷: 胸腺發(fā)育缺如 ②獲得性免疫缺陷病毒感染: AIDs,,注意：易混淆概念,裸鼠(nude mice),特征：無毛、先天性胸腺發(fā)育不全。T細(xì)胞缺陷，抵抗力差，易患病毒性肝炎和肺炎，因而飼養(yǎng)和繁殖要求條件比較嚴(yán)格，在SPF環(huán)境下可生存。,DiGeorge綜合征（

8、先天性胸腺發(fā)育不全）,Low set, notched（有鋸齒狀的)earsFish mouthA thymic graft can correct T cell defect,Poor development or absence of thymus（胸腺先天發(fā)育不全或缺陷）,免疫耐受與免疫抑制的區(qū)別,,第二節(jié) 免疫耐受的形成和維持,Owen于1945年首先報道了異卵雙生 小牛血型嵌合體現(xiàn)象Medawar進(jìn)而發(fā)現(xiàn)它們彼此進(jìn)行皮

9、膚移植也不發(fā)生排斥反應(yīng),一、免疫耐受可天然存在，亦可人工誘導(dǎo),天然免疫耐受現(xiàn)象,異卵雙生小牛天然聯(lián)體共生血型嵌合皮膚移植不發(fā)生排斥,提示：在胚胎期接觸Ag可誘導(dǎo)免疫耐受的形成這種生來即已具有、對某一抗原的特異性無反應(yīng)性，稱為天然耐受。,天然耐受（自身耐受）,,,,,負(fù)應(yīng)答,不成熟的免疫系統(tǒng),自身組織抗原,胚胎期,,儲存臍帶血 = 為寶寶儲存健康,自體移植,天然耐受,杜絕排異,,,1954年 人工誘導(dǎo)免疫耐受獲得成功,Peter

10、 Medawar英國免疫學(xué)家1960年獲得諾貝爾獎,Need for tissue and organ graft drove the curiosity to understand the mechanisms of tolerance. The observations a zoologist, Owens, that Dizygotic bovine twins could accept grafts from each o

11、ther but their siblings from other pregnancies could not tolerate such grafts led Medawar to perform a series of experiments to induce tolerance in mice.,1954年Medawar等設(shè)計并建立了同種移植耐受試驗,六周后,A系新生小鼠,B系小鼠,,,,皮膚移植,,,,移植物存活,,1953

12、年，Medawar,六周后,A系新生小鼠,,,,皮膚移植,,移植物排斥,,,C系小鼠,,1953年，Medawar,提示：在新生期若接觸某種抗原，可形成獲得性免疫耐受,胚胎期新生期,,接觸自身抗原或外來抗原,不成熟的T、B細(xì)胞,,,出生或成年后,對相同抗原不發(fā)生免疫應(yīng)答,免疫耐受的形成,二、免疫耐受的誘導(dǎo)條件,1、機(jī)體因素,(1) 免疫系統(tǒng)成熟程度,胚胎期、新生兒期： 免疫系統(tǒng)不成熟，易產(chǎn)生耐受成年人： 免疫功能成熟，不易誘

13、導(dǎo)耐受,(2) 機(jī)體生理狀態(tài),健康成年人：難誘導(dǎo)耐受免疫抑制：免疫抑制狀態(tài)有利于誘導(dǎo)耐受,全身淋巴組織照射抗淋巴細(xì)胞血清環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑,(3) 動物種屬與品系 小鼠和大鼠較兔和猴等動物對耐受誘導(dǎo)敏感,大鼠、小鼠,兔、有蹄類、靈長類,2、 抗原因素,(1) 抗原性質(zhì),BSA,(2) 抗原劑量,不同抗原劑量誘導(dǎo)的應(yīng)答情況,低帶與高帶耐受的主要特征,參與細(xì)胞 T

14、 T、B產(chǎn)生速度 快 慢持續(xù)時間 長 短抗原種類 TD抗原 TD、TI抗原

15、,低帶耐受 高帶耐受,,,,口 服：易誘導(dǎo)免疫耐受靜脈注射：易誘導(dǎo)免疫耐受皮下注射：易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答肌肉注射：易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答,(3) 抗原免疫途徑,,,,,,,,,,,HEL,,,Ts 活化,Th 活化,,（—）,,,,,,,,,,免疫耐受,,Th 活化,,免疫應(yīng)答,(4)抗原表位的數(shù)量和結(jié)構(gòu),影響免疫耐受的抗原因素,抗原性質(zhì)Physical form of antigen,抗

16、原劑量Dose of antigen,免疫途徑Route of injection,因素,,免疫耐受,大分子、 顆粒性、聚合體,小分子、可溶性、單體,適當(dāng)劑量,過低劑量或 過高劑量,皮下、肌肉注射,口服、靜脈注射,免疫應(yīng)答,中樞耐受機(jī)制外周耐受機(jī)制,第三節(jié) 免疫耐受產(chǎn)生的機(jī)制,中樞耐受：在胚胎期及在T、B細(xì)胞的發(fā)育過程中，遇自身抗原所形成的耐受。包括克隆清除、克隆流產(chǎn)和克隆無能；外周耐受：T、B免疫功能細(xì)胞遇內(nèi)源性或外源

17、性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答。包括克隆清除、克隆無能、抑制性調(diào)節(jié)和免疫隔離等。,T細(xì)胞的中樞耐受：陰性選擇 B細(xì)胞的中樞耐受：克隆流產(chǎn)(Clonal abortion) 、克隆無能(anergy) 。,一、中樞免疫耐受機(jī)制,胸腺是T細(xì)胞分化、發(fā)育的主要場所，具有如下重要免疫功能：,接受T細(xì)胞前體是T細(xì)胞成熟、訓(xùn)練和篩選的主要發(fā)育中心調(diào)控成熟T細(xì)胞釋放入外周,T細(xì)胞的中樞耐受,T細(xì)胞中樞耐受,陰性選擇(negative selec

18、tion),發(fā)生在胸腺皮質(zhì)與髓質(zhì)交界處排除了與自身肽-MHC分子結(jié)合的，針對自身抗原起反應(yīng)的細(xì)胞克隆，是T細(xì)胞形成自身耐受的重要機(jī)制。分化為僅能識別非己抗原的T細(xì)胞,克隆選擇學(xué)說 （clonal selection theory）免疫細(xì)胞發(fā)育早期，接觸抗原后，相應(yīng)的特異性淋巴細(xì)胞克隆發(fā)生凋亡，即克隆清除，機(jī)體將不對此抗原產(chǎn)生正向免疫應(yīng)答。,Burnet,1957,重點內(nèi)容,問題：,為什么胸

19、腺會表達(dá)眾多的來自其他組織的自身抗原呢?,Nature reviews Immunol, 2007, 7:645-650,自身免疫調(diào)節(jié)因子（Autoimmune regulator，Aire）,功能：調(diào)控機(jī)體組織抗原在胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞中 的異位表達(dá)。~1500 gene,問題：,T細(xì)胞的陰性選擇能夠清除全部的自身反應(yīng)性T細(xì)胞嗎？,如能，則：,Thymus中APC必須表達(dá)所有的自身抗原,某些抗原并不能在thymus中被發(fā)現(xiàn)：如胰島β細(xì)胞

20、的谷氨酸脫羧酶某些抗原只在成年期表達(dá),,Only 60-75% autoreactive T cells can be deleted during negative selection！,B細(xì)胞中樞耐受,Nossal于1974年提出B細(xì)胞克隆流產(chǎn)學(xué)說：前B細(xì)胞在發(fā)育為B細(xì)胞之前接觸抗原，則B細(xì)胞發(fā)育中止；Vitetta于1975年提出mIgM抑制學(xué)說：未成熟B細(xì)胞表面mIgM接觸抗原可啟動胞內(nèi)抑制信號，導(dǎo)致抗原特異性B細(xì)胞無能。,

21、,二、外周耐受機(jī)制,外周自身反應(yīng)性T及B細(xì)胞的產(chǎn)生： 胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞并不表達(dá)某些外周器官的組織特異性抗原或存在低親和力的自身反應(yīng)性T細(xì)胞→針對自身組織特異性抗原的T/B細(xì)胞克隆未被消除(輸至外周）。,通過中樞耐受機(jī)制尚不能完全清除的自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞，可能在外周免疫器官被清除或使其喪失功能,產(chǎn)生機(jī)制： 1、免疫隔離； 2、自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的克隆無能； 3、活化誘

22、導(dǎo)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞死亡； 4、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用； 5、克隆忽視作用； 6、淋巴細(xì)胞移行限制。,體內(nèi)存在一些生理性屏障，可將自身反應(yīng)性T細(xì)胞與某些自身抗原組織隔離，從而形成免疫隔離部位（腦、眼的前房部位、胎盤等），并在一些抑制性細(xì)胞因子的參與下，在該部位進(jìn)行同種異體組織或器官移植一般不發(fā)生排斥反應(yīng)。,機(jī)制：免疫隔離,機(jī)制：克隆忽視,絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的自身反應(yīng)

23、性T及B細(xì)胞，這種自身抗原與自身反應(yīng)性T細(xì)胞并存狀態(tài)稱克隆忽視（clonal ignorance）；但是這些T、B細(xì)胞對于適合濃度的相應(yīng)抗原刺激仍然具有正常反應(yīng)性，故有致自身免疫病的危險。,T和B細(xì)胞的活化需要包括來自抗原、共刺激分子和細(xì)胞因子等多種刺激信號的作用。其中某種活化刺激信號的缺失或無功能，均可導(dǎo)致T、B細(xì)胞不能活化，處于無能狀態(tài)。,機(jī)制：克隆無能,（1）T細(xì)胞克隆無能,（2）B細(xì)胞克隆無能在無T細(xì)胞輔助情況下，自身反應(yīng)性B

24、細(xì)胞對外周可溶性自身抗原處于免疫無能狀態(tài)。,B細(xì)胞克隆無能,機(jī)制：克隆清除,在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，一旦外周成熟T細(xì)胞接觸自身抗原得以活化后，能迅速通過Fas/FasL途徑介導(dǎo)的AICD凋亡機(jī)制導(dǎo)致自身反應(yīng)性細(xì)胞的清除。,活化誘導(dǎo)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞死亡 (activation induced cell death, AICD),外周自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞的活化受調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制，維持自身耐受。,機(jī)制：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制

25、作用,（1）未活化的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞僅表達(dá)L-選擇素和CD45RA等黏附分子不能穿過血管壁進(jìn)入外周組織，自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞很少有機(jī)會接觸外周組織中的自身抗原。（2）與自身抗原接觸的B細(xì)胞失去進(jìn)入淋巴濾泡的能力，從而失去產(chǎn)生針對自身抗原的抗體能力。,機(jī)制：淋巴細(xì)胞移行限制,自身免疫病,器官移植,慢性感染,腫 瘤,建立,打破,,,,,免疫耐受,,,Autoimmune disease,Organtransplantation,I

26、mmunotolerance,Tumor,Chronic infection,第四節(jié)、免疫耐受的臨床意義,（一）建立免疫耐受,1. 口服或靜脈注射免疫原建立全身免疫耐受,非肥胖性糖尿病,口服胰島素,Example 1,Immunotolerance,,攻擊自身胰島細(xì)胞,免疫系統(tǒng)識別自身胰島素分子并被活化,,,,口服/靜脈注射>腹腔注射>皮下/肌肉注射,移植前靜注供體血細(xì)胞,延長移植物存活,器官移植,Example 2,,,

27、受體對供體抗原產(chǎn)生耐受,2. 自身抗原拮抗劑的應(yīng)用,從人工肽庫中篩選拮抗肽,競爭抑制抗原與相應(yīng)TCR或BCR結(jié)合,誘導(dǎo)免疫耐受,,,,(1)使用第二信號阻斷劑 抗CD40LmAb與CD40L結(jié)合 阻斷CD40-40L結(jié)合(2)抑制DC的功能 (3)提高移植物FasL的表達(dá) (4)胸腺內(nèi)移植異種抗原可導(dǎo)致機(jī)體對此抗原的全身耐受,3.新方法的應(yīng)用,在慢性感染及腫瘤患者中，常因誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的條件缺陷導(dǎo)致致免疫耐受；提供相應(yīng)

28、條件，可望恢復(fù)免疫應(yīng)答。,（二）打破免疫耐受,如：利用T淋巴細(xì)胞活化的雙信號機(jī)制,,第一信號 TCR－pMHC第二信號 CD28-B7,1.免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤患者的治療,,,2. 細(xì)胞因子及其抗體的合理使用,IFN-?和IL-12,促進(jìn)T細(xì)胞活化打破免疫耐受,抗TGF-?抗體,消除TGF-?對免疫的抑制作用，打破免疫耐受,,,針對促T細(xì)胞活化的細(xì)胞因子,針對抑制T細(xì)胞活化的細(xì)胞因子,抑制或清除CD4+CD

29、25+ Treg細(xì)胞可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫應(yīng)答。,,腫瘤局部浸潤的CD4+CD25+ Treg可削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答,3. 干預(yù)CD4+CD25+ Treg細(xì)胞,第二部分 免疫調(diào)節(jié)Immune Regulation,免疫應(yīng)答過程中,各種免疫細(xì)胞與免疫分子相互促進(jìn)和抑制,形成正、負(fù)作用的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),并在遺傳基因的控制下,完成免疫系統(tǒng)對抗原的識別和應(yīng)答。,免疫調(diào)節(jié)(immune regulation),Outline,分子水平的調(diào)節(jié)細(xì)

30、胞水平的調(diào)節(jié)獨特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)整體水平的調(diào)節(jié),1. 抗原的調(diào)節(jié)作用2. 抗體和免疫復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用3. 補(bǔ)體的調(diào)節(jié)作用4. CK的免疫調(diào)節(jié)作用,一、分子水平的調(diào)節(jié),抗原的性質(zhì)應(yīng)用結(jié)構(gòu)類似的人工合成肽段可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。,1．抗原的調(diào)節(jié)作用 --是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的最關(guān)鍵因素,抗原多肽結(jié)構(gòu)改變對免疫應(yīng)答的影響,2. 抗體和抗原-抗體復(fù)合物調(diào)節(jié),抗體以發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用為主⑴ 抗體→加速抗原清除⑵ 抗原封閉或抗原競爭⑶

31、受體交聯(lián),3．補(bǔ)體調(diào)節(jié),免疫調(diào)理,介導(dǎo)免疫黏附，清除循環(huán)免疫復(fù)合物,,4. 細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用 正調(diào)節(jié)如IL-2，IL-4等可促進(jìn)T、B細(xì)胞活化、增殖和分化。 負(fù)調(diào)節(jié)TGF-β，IL-10等可顯著抑制T細(xì)胞活化、增殖、細(xì)胞因子釋放及功能。,1.T細(xì)胞亞群的調(diào)節(jié)作用,二、細(xì)胞水平的調(diào)節(jié),（1）具有負(fù)調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞亞群（Treg）,（2）Th1/Th2細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用,,（3）細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)作用,2. 巨噬細(xì)胞的調(diào)

32、節(jié)作用 正調(diào)：提呈抗原，分泌IL-1 負(fù)調(diào)：清除抗原，分泌前列腺素E3. NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用 正調(diào)：分泌IL-1、 IL-2 負(fù)調(diào)：殺傷未成熟T細(xì)胞、抑制B細(xì)胞的增殖,獨特型（idiotype,Id） 同一分子所有獨特位的集合。針對獨特型的抗體（Ab2）稱為獨特型抗體（anti-idiotype Ab）。 獨特型分布部位：主要覆蓋CDR（Ab2β），部分位于CDR相鄰的骨架區(qū)（Ab2α）。,獨特位（

33、idiotope） 指存在于Ig、TCR、BCR分子中、與同一個體內(nèi)其它Ig、TCR、BCR分子不同的表位。,三、獨特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié),難點內(nèi)容,神經(jīng)遞質(zhì)/內(nèi)分泌激素、受體和免疫細(xì)胞及免疫分子間形成復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò) →在整體水平對免疫應(yīng)答發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。,四、整體水平調(diào)節(jié),神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),小 結(jié),一、免疫耐受的概念 機(jī)體對某種抗原的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。區(qū)別：免疫抑制（ immunosuppression ）

34、 機(jī)體在后天外界因素的影響下，對所有抗原的免疫應(yīng)答能力下調(diào)或喪失。免疫缺陷（immunodeficiency） 非特異性低應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。,二、影響免疫耐受形成的因素,,Specific Ag,,無應(yīng)答,抗原因素1.抗原的性質(zhì)2.抗原劑量3.抗原免疫途徑,機(jī)體因素1.免疫系統(tǒng)的成熟度(年齡)2.種屬和品系（遺傳）3.機(jī)體免疫功能狀態(tài),三、中樞免疫耐受的機(jī)制,1. T細(xì)胞的中樞耐受：克隆選擇學(xué)說（clonal s

35、election theory） 免疫細(xì)胞發(fā)育早期，接觸抗原后，相應(yīng)的特異性淋巴細(xì)胞克隆發(fā)生凋亡，即克隆清除，機(jī)體將不對此抗原產(chǎn)生正向免疫應(yīng)答。2. B細(xì)胞的中樞耐受：與自身抗原具有高親合力的未成熟B細(xì)胞被克隆清除或處于無反應(yīng)性(anergy)狀態(tài)。,名詞解釋：免疫耐受、中樞耐受、外周免疫耐受、克隆無能簡答題：(1) 免疫耐受形成的主要機(jī)制； (2) 簡述獨特性網(wǎng)絡(luò)的生物學(xué)意義