藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查學(xué)習(xí)內(nèi)容

1、1,藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查培訓(xùn)班,學(xué)習(xí)內(nèi)容昆明2008年5月27－29日,2,培訓(xùn)內(nèi)容,1、藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目檢查程序和要點(diǎn) ——SFDA認(rèn)證中心 解 琴2、Ⅰ期臨床研究室的資格認(rèn)定與項(xiàng)目檢查 ——北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心 胡

2、 蓓3、藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查及案例分析 ——四川大學(xué)華西醫(yī)院 梁德榮4、倫理審查工作的視察與評(píng)價(jià)要點(diǎn) ——南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 熊寧寧5、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與分析視察

3、 ——北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室 姚 晨6、視察的重點(diǎn)關(guān)注以及臨床試驗(yàn)中常發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題 ——格蘭素史克 孫曉春,3,說(shuō)明,以下內(nèi)容是在培訓(xùn)課程基礎(chǔ)上所做的整理，由于篇幅有限，并不能囊括所有的培訓(xùn)內(nèi)容。,4,,評(píng)估是否遵循法規(guī)、指導(dǎo)原則及SOP進(jìn)行臨床試驗(yàn)。確定受試者權(quán)益和安全性是否獲得保障

4、。確定臨床試驗(yàn)資料的真實(shí)性。,現(xiàn)場(chǎng)檢查的目的,5,現(xiàn)場(chǎng)檢查類(lèi)型,定期/常規(guī)檢查有因檢查 舉報(bào)違規(guī)、嚴(yán)重違背GCP、 同期承擔(dān)過(guò)多項(xiàng)目或多個(gè)相同項(xiàng)目、 入組率過(guò)高或過(guò)快、 安全性或/有效性結(jié)果異常、 既往不良行為 ……飛行檢查跟蹤檢查,6,現(xiàn)場(chǎng)檢查原則,依法行政、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一嚴(yán)格檢查、程序規(guī)范廉潔公正、過(guò)程公開(kāi)內(nèi)容全面、方法適當(dāng)重點(diǎn)檢查是否真實(shí),7,檢查程序（1）,1、啟動(dòng)會(huì)參加人員：檢查組成員、

5、省局觀察員、被檢機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人及相關(guān)人員。組 長(zhǎng)：介紹檢查組成員、說(shuō)明檢查目的、強(qiáng)調(diào)相互配合。2、被檢方提供資料 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)證書(shū) 臨床批件 試驗(yàn)方案、原始病歷、CRF、倫理批件、知情同意書(shū)、 試驗(yàn)藥物接收、發(fā)放、回收表、統(tǒng)計(jì)及總結(jié)報(bào)告。,8,檢查程序（2）,3、現(xiàn)場(chǎng)檢查檢查證書(shū)、臨床批件、倫理批件清點(diǎn)知情同意書(shū)及CRF數(shù)量隨機(jī)抽查CRF（60％）檢查知情同意書(shū)簽署情況試驗(yàn)用藥接收、發(fā)放、回收等是否與C

6、RF相符記錄（試驗(yàn)項(xiàng)目名稱(chēng)、受理號(hào)、完成例數(shù)、檢查例數(shù)、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題）,9,檢查程序（3）,3.現(xiàn)場(chǎng)檢查（續(xù)）隨機(jī)溯源（原始病歷、實(shí)驗(yàn)室原始檔案等）檢查組討論會(huì)填寫(xiě)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告表雙方簽字組長(zhǎng)撰寫(xiě)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告4.全部資料呈SFDA核查辦公室5.會(huì)審,10,檢查要點(diǎn)（1）,1.試驗(yàn)條件承擔(dān)臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)及相關(guān)專(zhuān)業(yè)應(yīng)具備承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的資格。（如資格認(rèn)定或?qū)ｍ?xiàng)批文）2.試驗(yàn)記錄2.1知情同意書(shū)的簽署者應(yīng)是受試者或其法

7、定代理人、法定監(jiān)護(hù)人，必要時(shí)可向受試者電話(huà)核實(shí)。2.2申報(bào)資料臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中完成臨床試驗(yàn)的病例數(shù)與實(shí)際臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)一致。,11,檢查要點(diǎn)（2）,2.3臨床試驗(yàn)用藥物的接收數(shù)量、使用數(shù)量及剩余數(shù)量之間的關(guān)系應(yīng)對(duì)應(yīng)一致。2.4Ⅰ期或生物等效性試驗(yàn)的原始圖譜與測(cè)試樣品和試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告一致。2.5 CRF與原始資料（如：原始病歷、檢驗(yàn)原始記錄、放射診斷原始記錄等）應(yīng)相符。2.6 統(tǒng)計(jì)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告相符（要求提交數(shù)據(jù)庫(kù)

8、）,12,檢查標(biāo)準(zhǔn)（1）,標(biāo)注?項(xiàng)不符合要求為否決項(xiàng)。標(biāo)注*項(xiàng)不符合要求為嚴(yán)重缺陷項(xiàng)。其他項(xiàng)不符合要求為一般缺陷項(xiàng)。嚴(yán)重缺陷項(xiàng)和一般缺陷項(xiàng)統(tǒng)稱(chēng)為缺陷項(xiàng)。,13,檢查標(biāo)準(zhǔn)（2）,一.屬于下列情況之一的，應(yīng)退回注冊(cè)申請(qǐng)或注銷(xiāo)批準(zhǔn)文號(hào)： 1.否決項(xiàng)在1項(xiàng)以上； 2.嚴(yán)重缺陷項(xiàng)在3項(xiàng)以上； 3.缺陷項(xiàng)累計(jì)在7項(xiàng)以上。二.缺陷項(xiàng)累計(jì)在1項(xiàng)以上、6項(xiàng)一下（其中不含否決項(xiàng)、嚴(yán)重缺陷項(xiàng)在2項(xiàng)一下），應(yīng)要求重新進(jìn)行試驗(yàn)和補(bǔ)充相關(guān)資料

9、。 注：判斷標(biāo)準(zhǔn)中的“以上”、“以下”均含本數(shù)。,14,檢查標(biāo)準(zhǔn)（3）,強(qiáng)調(diào)幾點(diǎn)區(qū)別：違規(guī)與不規(guī)范的區(qū)別造假與不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膮^(qū)別未做與不完整的區(qū)別組織與個(gè)人行為區(qū)別注：檢查組無(wú)權(quán)處理任何個(gè)人、組織，只能反映給相關(guān)部門(mén)，但在反映中體現(xiàn)這些區(qū)別是必要的。,15,存在主要問(wèn)題,16,存在問(wèn)題（1）－臨床批件,注冊(cè)管理辦法規(guī)定：必須在批準(zhǔn)臨床后3年內(nèi)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，否則批件自行廢止。無(wú)臨床批件或已過(guò)有效期的臨床批件實(shí)施臨床試驗(yàn)屬于嚴(yán)

10、重違規(guī)，所做試驗(yàn)一律作廢。臨床試驗(yàn)啟動(dòng)的標(biāo)志可以是獲得倫理批件和第一例受試者入組，對(duì)此SFDA無(wú)明確規(guī)定。,17,存在問(wèn)題（2）－倫理批件,倫理委員會(huì)的人員組成和數(shù)量，要求具有獨(dú)立性，秘書(shū)、辦公室、資料管理都需與機(jī)構(gòu)獨(dú)立。倫理委員會(huì)參加成員必須5人以上，性別搭配合理，醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)為主，必須有法律人士和外單位人員參加。組長(zhǎng)單位倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)進(jìn)行審評(píng)，各參加單位倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)各自研究者資質(zhì)，研究條件進(jìn)行把關(guān)。倫理

11、委員會(huì)審評(píng)臨床研究時(shí)，要充分考慮藥物的風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)受試者的保護(hù)，并在試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中隨時(shí)關(guān)注，倫理委員會(huì)有權(quán)終止臨床試驗(yàn)。,18,存在問(wèn)題（3）－知情同意書(shū),知情同意書(shū)丟失或不完整，且無(wú)合理解釋未簽署知情同意書(shū)就進(jìn)行研究，或先納入、后簽署應(yīng)用錯(cuò)誤或非母語(yǔ)的知情同意書(shū)版本或其內(nèi)容不合乎要求未按倫理委員會(huì)的要求修改知情同意書(shū)受試者/研究者未簽署日期受試者與研究者筆跡相同或多位受試者筆跡一致未提供副本給受試者,19,存在問(wèn)題（4）－違背

12、試驗(yàn)方案,未按隨機(jī)編號(hào)入組，入組日期與編號(hào)順序不符，未按藥物編號(hào)依入組時(shí)間順序發(fā)放藥物。入組受試者不符合納入或排除標(biāo)準(zhǔn)要求（肝酶過(guò)高、腎功異常、ECG異常等）。未完成方案規(guī)定檢查項(xiàng)目（僅有用藥前檢查、檢查項(xiàng)目不全等）。未記錄合并用藥或應(yīng)用禁用藥物。,20,存在問(wèn)題（5）－原始病歷,不能提供住院病歷住院病歷中無(wú)任何與藥物臨床試驗(yàn)有關(guān)的記錄或記錄不全 無(wú)用藥處方及起止日期 無(wú)不良事件觀察及記錄門(mén)診受試者無(wú)門(mén)診記錄

13、,21,存在問(wèn)題（6）－檢查結(jié)果溯源,檢驗(yàn)報(bào)告溯源住院病歷中未查見(jiàn)原始報(bào)告單檢驗(yàn)室未查見(jiàn)書(shū)面或電子文檔檢驗(yàn)室書(shū)面文檔極不規(guī)范（廢紙記錄，無(wú)關(guān)記錄紙背面潦草記錄、記錄不完整…）檢驗(yàn)報(bào)告復(fù)印件缺頁(yè)眉（無(wú)姓名、時(shí)間、機(jī)印改為手寫(xiě)…）時(shí)序性不一致或多處涂改檢驗(yàn)單連號(hào)大量檢驗(yàn)單不粘貼或無(wú)序粘貼－“混水摸魚(yú)”,22,存在問(wèn)題（7）－檢查結(jié)果溯源,心電圖結(jié)果溯源未保存圖譜，解釋結(jié)果正常故未保留或圖譜全給受試者。部分圖譜缺患者姓名、檢

14、查時(shí)間及結(jié)果分析。圖譜文字本為機(jī)打，但裁減后改為手寫(xiě)。 胃鏡檢查無(wú)原始報(bào)告單,23,無(wú)藥物管理相關(guān)記錄或記錄不完整試驗(yàn)用藥接收、發(fā)放、回收數(shù)量不符藥物分發(fā)不當(dāng)回收藥品數(shù)量異常接收藥物不核對(duì)或不登記廠家、批號(hào)、效期試驗(yàn)用藥檢驗(yàn)報(bào)告所檢批號(hào)非臨床用藥批號(hào)藥物儲(chǔ)存不當(dāng)過(guò)期藥物仍用于臨床試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)束后在試驗(yàn)中心仍查見(jiàn)試驗(yàn)用藥,,存在問(wèn)題（8）－藥物管理,24,存在問(wèn)題（9）－不良事件,原始病歷中無(wú)AE記錄AE未記錄于C

15、RF中（肝酶異常、異常心電圖記為正常）原始病歷和CRF記錄不符日記卡記錄的AE未在CRF或/和原始病歷中記錄不按規(guī)定報(bào)告SAE,25,存在問(wèn)題（10）－數(shù)據(jù)管理,數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)與CRF表中的記錄不一致。數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后修改數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)分析完成后修改數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與錄入，無(wú)計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)核查程序，數(shù)據(jù)未在盲態(tài)下進(jìn)行檢查、審核，數(shù)據(jù)疑問(wèn)的修改無(wú)依據(jù)，無(wú)數(shù)據(jù)稽查痕跡?！?26,其他常見(jiàn)不規(guī)范問(wèn)題,CRF及報(bào)告單不規(guī)范涂改（涂黑、畫(huà)圈