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文檔簡介
1、從全面血糖控制的重要性看新老降糖藥的差異,HbA1c是評價(jià)長期血糖控制的金指標(biāo)反映了全面血糖控制的理念,主要內(nèi)容,DPP-4抑制劑全面控糖安全性良好,HbA1c是反映血糖控制的重要指標(biāo),Nathan DM, et al; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Diabetes Care. 2008;31(8):1473-1478.,HbA1c (%),5%,12%,8%,9%,7%,
2、10%,平均血糖 (mmol/L),10.2,11.8,8.6,13.4,7.0,14.9,6%,11%,PPG和FPG對HbA1c的相對貢獻(xiàn),隨著T2DM進(jìn)展和血糖控制的惡化,PPG對HbA1c的貢獻(xiàn)度降低,而FPG貢獻(xiàn)度增加,,Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.,HbA1c對糖尿病并發(fā)癥有很強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;
3、321(7258):405-412.,UKPDS 35研究:降低HbA1c有助于減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,P<0.0001,P<0.0001,P=0.035,P=0.021,P<0.0001,P<0.0001,P<0.0001,,國內(nèi)外權(quán)威指南推薦HbA1c為糖尿病血糖控制的評價(jià)/監(jiān)測指標(biāo),2016 AACE
4、/ACE糖尿病綜合管理方案共識聲明HbA1c是評價(jià)血糖控制的重要指標(biāo),該共識聲明根據(jù)患者起始HbA1c水平推薦藥物選擇,為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)中國2型糖尿病防治指南(2013版)HbA1c是評價(jià)長期血糖控制的金指標(biāo),也是指導(dǎo)臨床調(diào)整治療方案的重要依據(jù)ADA關(guān)于HbA1c的全球標(biāo)準(zhǔn)化測定共識HbA1c可反映過去2-3個(gè)月內(nèi)的血糖平均值,可作為評估長期血糖控制的金指標(biāo),Garber AJ, et al. Endocr Pract
5、. 2016;22(1):84-113.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-498.Hanas R, et al; International HBA1c Consensus Committee. Diabetes Care. 2010;33(8):1903-1904.,迄今為止,大部分針對糖尿病并發(fā)癥的臨床研究均選取HbA1c作為監(jiān)測血糖控制的指標(biāo),Green JB, et al; TECOS
6、Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242.White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335.Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(
7、14):1317-1326.,HbA1c作為監(jiān)測指標(biāo)的優(yōu)勢,其他需要考慮的因素,例如更高的費(fèi)用、部分地區(qū)普及率低、個(gè)別患者HbA1c與平均血糖的相關(guān)性較小,Hanas R, et al; International HBA1c Consensus Committee. Diabetes Care. 2010;33(8):1903-1904.,HbA1c是評價(jià)長期血糖控制的金指標(biāo)反映了全面血糖控制的理念,主要內(nèi)容,DPP-4抑制劑全
8、面控糖安全性良好,,DPP-4抑制劑全面控糖,安全性良好,作用機(jī)制,強(qiáng)效降糖,安全性良好,2型糖尿?。害录?xì)胞數(shù)量減少,α/β比例增加,胰腺切面使用抗胰島素抗體(綠色,反映β細(xì)胞)或抗胰高血糖素抗體(紅色,反映α細(xì)胞)染色,Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.,研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)動物試驗(yàn),在胰島素抵抗或胰島素分泌障礙的小鼠模型中,探討西格列汀改善胰島功能的作用。研究人員應(yīng)用
9、高脂飲食喂養(yǎng)ICR小鼠,并給予低劑量鏈脲霉素,以建立2型糖尿病的非遺傳效應(yīng)模型。在糖尿病小鼠的高脂飲食中分別加入西格列汀(每日目標(biāo)劑量為280mg/kg)或格列吡嗪(20mg/kg),治療10周。開始治療后,每周檢測小鼠的餐后血糖、體重和食物攝入量,同時(shí)檢測HbA1c、6小時(shí)空腹血糖、血脂等指標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)束后,對小鼠進(jìn)行尸檢,取胰腺組織進(jìn)行免疫標(biāo)記評估胰島功能。,在糖尿病診斷前β細(xì)胞功能已經(jīng)開始衰退,UK Prospective Diab
10、etes Study Group. Diabetologia. 1991;34(12):877-890.UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44(11):1249-1258.Stolar M, et al. Am J Med. 2010;123(3 Suppl):S3-S11.,糖耐量減低,餐后高血糖,2型糖尿病,β細(xì)胞功能衰退和α細(xì)胞功能異常共同導(dǎo)致血糖升高,M
11、eier JJ, Bonadonna RC. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S113-S119.,胰島素分泌不足和胰高血糖素分泌異常升高共同導(dǎo)致血糖升高,Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283(3):109-115.,GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌,Nauck MA, et al. Diabetol
12、ogia. 1993;36(8):741-744.,*P<0.05,DPP-4抑制劑創(chuàng)新機(jī)制,促進(jìn)胰島素釋放并抑制胰高血糖素分泌,Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876-913. Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372.Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929
13、-2940. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441.,,,西格列汀通過增加活性腸促胰素水平,促進(jìn)胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌,全面改善血糖控制,,釋放活性腸促胰素GLP-1和GIPa,?空腹血糖和餐后血糖,食物攝取,?α細(xì)胞分泌胰高血糖素(GLP-1),?肝糖輸出,胃腸道,,DPP-4酶,GLP-1失活,西格列?。―PP-4抑制劑),,?β細(xì)胞
14、分泌胰島素(GLP-1和GIP),葡萄糖濃度依賴性,葡萄糖依賴性,胰島,,GIP失活,β細(xì)胞α細(xì)胞,?外周葡萄糖攝取,,,,a腸促胰素GLP-1和GIP由腸道全天釋放,進(jìn)餐時(shí)其血漿水平提高。,西格列汀增加活性腸促胰素水平,Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.,研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究,旨在探討DPP-4抑制劑的降糖機(jī)制。研究共納入47名
15、2型糖尿病患者和7名健康受試者,2型糖尿病患者隨機(jī)接受西格列汀100mg qd(n=25)或安慰劑(n=22)治療6周。每個(gè)受試者在2-7天內(nèi)開展2項(xiàng)試驗(yàn),包括膳食耐量試驗(yàn)(MTT:53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白質(zhì),560大卡)和isoglycemic靜脈注射葡萄糖試驗(yàn)(Iso-G)。評價(jià)指標(biāo)包括血糖、胰島素、胰高血糖素、腸促胰素水平等。,血漿GLP-1水平 (pmol/L),血漿GIP水平 (pmol/L),時(shí)間 (min)
16、,時(shí)間 (min),GLP-1,GIP,膳食耐量試驗(yàn)結(jié)果,P=0.005,P<0.0001,西格列汀改善β細(xì)胞胰島素的分泌速率,胰島素分泌速率 (pmol/min/m2),血糖 (mmol/L),西格列汀組(n=25),安慰劑組(n=22),血糖 (mmol/L),膳食耐量試驗(yàn)結(jié)果,P=0.01,胰島素分泌速率 (pmol/min/m2),Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab.
17、2012;97(8):2818-2826.,研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究,旨在探討DPP-4抑制劑的降糖機(jī)制。研究共納入47名2型糖尿病患者和7名健康受試者,2型糖尿病患者隨機(jī)接受西格列汀100mg qd(n=25)或安慰劑(n=22)治療6周。每個(gè)受試者在2-7天內(nèi)開展2項(xiàng)試驗(yàn),包括膳食耐量試驗(yàn)(MTT:53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白質(zhì),560大卡)和isoglycemic靜脈注射葡萄糖試驗(yàn)(Iso-G)。評價(jià)指標(biāo)包括血糖、
18、胰島素、胰高血糖素、腸促胰素水平等。,西格列汀抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素,血漿胰高血糖素 (pg/mL),西格列汀組(n=25),安慰劑組(n=22),時(shí)間 (min),時(shí)間 (min),膳食耐量試驗(yàn)結(jié)果,P=0.04,血漿胰高血糖素 (pg/mL),Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.,研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究,旨在探討DPP-4抑制劑
19、的降糖機(jī)制。研究共納入47名2型糖尿病患者和7名健康受試者,2型糖尿病患者隨機(jī)接受西格列汀100mg qd(n=25)或安慰劑(n=22)治療6周。每個(gè)受試者在2-7天內(nèi)開展2項(xiàng)試驗(yàn),包括膳食耐量試驗(yàn)(MTT:53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白質(zhì),560大卡)和isoglycemic靜脈注射葡萄糖試驗(yàn)(Iso-G)。評價(jià)指標(biāo)包括血糖、胰島素、胰高血糖素、腸促胰素水平等。,西格列汀使糖尿病小鼠胰島形態(tài)恢復(fù)正常,降低血糖水平,Mu
20、J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.,胰腺切面使用抗胰島素抗體(綠色,反映β細(xì)胞)或抗胰高血糖素抗體(紅色,反映α細(xì)胞)染色。研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)動物試驗(yàn),在胰島素抵抗或胰島素分泌障礙的小鼠模型中,探討西格列汀改善胰島功能的作用。研究人員應(yīng)用高脂飲食喂養(yǎng)ICR小鼠,并給予低劑量鏈脲霉素,以建立2型糖尿病的非遺傳效應(yīng)模型。在糖尿病小鼠的高脂飲食中分別加入西格列?。咳漳繕?biāo)劑量為28
21、0mg/kg)或格列吡嗪(20mg/kg),治療10周。開始治療后,每周檢測小鼠的餐后血糖、體重和食物攝入量,同時(shí)檢測HbA1c、6小時(shí)空腹血糖、血脂等指標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)束后,對小鼠進(jìn)行尸檢,取胰腺組織進(jìn)行免疫標(biāo)記評估胰島功能。,,*與糖尿病對照組相比, P<0.05,西格列汀使β細(xì)胞比例恢復(fù)至接近正常水平,有效減少α細(xì)胞比例,*與糖尿病對照組相比,P<0.05,*與糖尿病對照組相比,P<0.05,Mu J, et al.
22、 Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.,薈萃分析:西格列汀改善β細(xì)胞功能指標(biāo),穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù) (HOMA-β)西格列汀 vs. 安慰劑,胰島素原/胰島素 (PI/IR) 西格列汀 vs. 安慰劑,Riche DM, et al. Am J Med Sci. 2009;337(5):321-328.,研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)薈萃分析,旨在探討西格列汀對胰島β細(xì)胞功能標(biāo)志物的影響。研究人員對2
23、008年7月前發(fā)表的西格列汀的隨機(jī)對照研究進(jìn)行檢索分析,總計(jì)11項(xiàng)研究(n=3039)發(fā)表了西格列汀對HOMA-β的療效數(shù)據(jù),8項(xiàng)研究(n=2325)發(fā)表了西格列汀對胰島素原/胰島素(PI/IR)的療效數(shù)據(jù)。,,,,,,,,,,-0.300,-0.225,-0.150,-0.075,0,0.075,DerSimonian-Laird匯總加權(quán)平均差異=-0.056978 (95% CI = -0.075962, -0.037994),1
24、8周單藥,24周單藥,24周聯(lián)合二甲雙胍,24周聯(lián)合格列吡酮,24周聯(lián)合格列美脲+二甲雙胍,24周單藥±二甲雙胍,30周聯(lián)合二甲雙胍,18周聯(lián)合二甲雙胍,52周聯(lián)合二甲雙胍,α-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物在小腸上部的吸收,降低餐后血糖,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-498.,Adapted from http://bjcardio.co.uk/2011/04/drugs-for-d
25、iabetes-part-4-acarbose/,DPP-4抑制劑全面控糖,安全性良好,作用機(jī)制,強(qiáng)效降糖,安全性良好,西格列汀單藥全面改善HbA1c、PPG和FPG,HbA1c,-1.1%,FPG,2h-PPG,-1.8mmol/L,-4.5mmol/L,基線值=7.5%n=75,P<0.001,n=43,P<0.001,n=75,P<0.001,所有治療患者人群,數(shù)據(jù)為西格列汀與安慰劑的組間差異。主要終點(diǎn)結(jié)
26、果: 12周時(shí)西格列汀組HbA1c較基線降低0.65%,安慰劑組增加0.41%,組間差異-1.05%(P<0.001)。研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)日本多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究,旨在評估西格列汀單藥治療2型糖尿病患者的療效和耐受性。研究共納入151名20-69歲的2型糖尿病患者(HbA1c 6.5-10%),隨機(jī)接受西格列汀100mg qd(n=75)或安慰劑(n=76)治療12周。主要終點(diǎn)為12周時(shí)HbA1c較基線的變化。,No
27、naka K, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79(2):291-298.,Cai X, et al. Endocrine. 2015 Jun 6. [Epub ahead of print],9項(xiàng)RCT研究的薈萃分析,DPP-4抑制劑較α-糖苷酶抑制劑更顯著改善HbA1c、FPG和β細(xì)胞功能,Cai X, et al. Endocrine. 2015 Jun 6. [Epub ahead
28、of print],9項(xiàng)RCT研究的薈萃分析,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto(巖本)研究,研究設(shè)計(jì),研究目的:在飲食/運(yùn)動干預(yù)難以有效控制血糖(HbA1c≥6.5% - 15mmol/L(270mg/dL),則終止研究,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-6
29、22.,Y. Iwamoto(巖本)研究,研究終點(diǎn),療效終點(diǎn),主要療效終點(diǎn):12周時(shí)HbA1c較基線的變化次要療效終點(diǎn):12周時(shí)餐后2小時(shí)血糖(2-h PMG)、空腹血糖(FPG)較基線的變化其他療效終點(diǎn):1,5-脫水葡萄糖醇水平、空腹血清胰島素、空腹血脂、HOMA-β、HOMA-IR、PMG曲線下面積(AUC)、胰島素AUC、C肽AUC、HbA1c<7%或6.5%的患者比例,安全性終點(diǎn),體格檢查、體征(血壓、脈率)、體
30、重、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果低血糖總體胃腸道不良事件選擇性胃腸道不良事件(腹瀉、腹脹、胃腸脹氣),Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto(巖本)研究,患者基線特征,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto(巖本)研究,西格列汀降
31、低HbA1c優(yōu)于伏格列波糖,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,△=-0.4% (P<0.001),7.7%,7.8%,6.7%,6.8%,7.5%,7.4%,8.7%,8.8%,P<0.001,P<0.01,P<0.01,n=146,n=155,n=28,n=29,n=66,n=72,n=52,n=54,符合試驗(yàn)方案人群,Y. I
32、wamoto(巖本)研究,西格列汀更顯著提高HbA1c達(dá)標(biāo)率,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,符合試驗(yàn)方案人群,P<0.001,P<0.001,Y. Iwamoto(巖本)研究,西格列汀降低2-h PMG、FPG優(yōu)于伏格列波糖,△=-1.0 (P<0.001),Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab
33、. 2010;12(7):613-622.,符合試驗(yàn)方案人群,△=-0.6 (P<0.001),n=155,n=146,n=152,n=146,Y. Iwamoto(巖本)研究,研究結(jié)論,西格列汀50mg qd改善血糖控制(降低HbA1c、餐后血糖和空腹血糖)的療效優(yōu)于伏格列波糖0.2mg tid西格列汀耐受性良好胃腸道不良事件發(fā)生率更低(18.4% vs. 34.6%;P<0.05)低血糖發(fā)生率與伏格列波糖相近,I
34、wamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto(巖本)研究,STRATEGY研究,Data on file, MSD,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍強(qiáng)效降低HbA1c 0.85%,Data on file, MSD,以二甲雙胍+西格列汀為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療可進(jìn)一步降低HbA1c,Data on file, MSD,STRATEGY研究小結(jié),,,,Data on
35、 file, MSD,DPP-4抑制劑全面控糖,安全性良好,作用機(jī)制,強(qiáng)效降糖,安全性良好,西格列汀 vs. 阿卡波糖:胃腸道耐受性更好,阿卡波糖組胃腸道相關(guān)不良事件發(fā)生率明顯高于西格列汀組(P<0.05),葉瀟等. 中國糖尿病雜志 2012,20(8):619-621.,研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)隨機(jī)、對照臨床研究,旨在觀察西格列汀對新診斷2型糖尿病患者的療效。研究共納入40名32-63歲的新診斷2型糖尿病患者,隨機(jī)接受西格列汀100mg
36、qd(n=22)或阿卡波糖50mg tid(n=18,若空腹血糖未達(dá)到控制目標(biāo)[≤6.1mmol/L]則可調(diào)整劑量,最大至100mg tid,患者原有的調(diào)脂及降壓治療方案不改變)治療12周。主要評價(jià)指標(biāo)包括HbA1c、FPG、2h-PPG、血糖曲線下面積等。,西格列汀 vs. 伏格列波糖:胃腸道耐受性更好,P<0.05,P<0.05,P<0.05,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Meta
37、b. 2010;12(7):613-622.,所有治療患者人群,Y. Iwamoto(巖本)研究,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍顯著減少胃腸道不良事件(與二甲雙胍相比),Reasner C, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):644-652.,*腹痛包括術(shù)語下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不適以及腹上痛。主要終點(diǎn)結(jié)果:18周時(shí),西格列汀/二甲雙胍FDC較二甲雙胍單藥顯著降低HbA1c 0.6%(n=559
38、,基線平均值9.9%),P<0.001(全分析集人群)。研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的平行分組研究,共納入1250名18-78歲的藥物初治的2型糖尿病患者(HbA1c≥7.5%,平均值9.9%),隨機(jī)接受西格列汀/二甲雙胍FDC(起始劑量為50/500mg bid,2周后改為白天50/500mg、晚上50/1000mg,4周后改為50/1000mg bid,n=625)或二甲雙胍單藥(起始劑量為500mg bid,2周后改
39、為白天500mg、晚上1000mg,4周后改為1000mg bid,n=621)治療18周,若患者無法耐受二甲雙胍劑量,則分別調(diào)整為FDC 50/500mg bid或二甲雙胍500mg bid,仍無法耐受的患者在6周后停止治療。主要終點(diǎn)為18周時(shí)HbA1c較基線的變化。,二甲雙胍加用阿卡波糖的胃腸道不良事件將近二甲雙胍單藥的2倍,Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 1998;21(12):2050-
40、2055.,P<0.05,P<0.05,研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的平行分組研究,在二甲雙胍單藥i(2000或2500mg/日)控制血糖不佳的2型糖尿病患者中,證實(shí)加用阿卡波糖與安慰劑相比的療效、耐受性和安全性。研究為期31周,包括1周篩選期、6周安慰劑導(dǎo)入期、24周治療期,治療期間患者隨機(jī)接受阿卡波糖25-50mg tid(劑量可增加至50-100mg tid,n=74)或安慰劑(n=74)治療。主要終點(diǎn)
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