藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及pkpd理論與抗菌藥物臨床合理用藥規(guī)范

1、1,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及PK/PD理論與抗菌藥物臨床合理用藥,2,抗菌藥,細(xì) 菌,人 體,,,,,,,耐藥性,藥效學(xué)(pharmacodynamics, PD),感染,抗感染（免疫）,不良反應(yīng),藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics, PK ),抗菌藥、細(xì)菌、人體相關(guān)示意圖,3,選擇抗菌藥時(shí)需考慮的因素,,,,藥物,對(duì)細(xì)菌MIC,感染部位濃度,結(jié)果,藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）,藥效學(xué),臨床效果細(xì)菌清除患

2、者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生,,,,,4,抗菌藥治療失敗的主要原因,5,抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：,給藥量：以藥效學(xué)（Pharmacodynamic PD）（即藥物體外細(xì)菌 培養(yǎng)MIC90）為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90 值的2-10倍。）給藥間隔時(shí)間*：以藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）擬定*早期僅以常規(guī)每天3次,缺點(diǎn)

3、：藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間未作動(dòng)態(tài)的互相影響的結(jié)果來(lái) 確定。,6,PK/PD—藥代條件下的藥效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC

4、 Cmax/MIC T>MIC,,7,抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué),1、吸收 吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等2、分布 表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率3、代謝 肝微粒體混合功能氧化酶(肝P450酶)4、排泄

5、 大部分抗菌藥物經(jīng)腎臟排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。 血漿清除半衰期(T1/2β)、消除速率常數(shù)(Ke)、藥物清除率(CL),8,藥時(shí)曲線,9,抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué),1、MIC 、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來(lái)表示。 MIC與MBC值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。2、累積抑菌清除率 以MIC實(shí)驗(yàn)中藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)

6、描記的量效曲線，可以比較不同抗菌藥的效價(jià)強(qiáng)度。,10,,,11,,3、殺菌曲線 以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。可比較不同抗菌素的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間。4、聯(lián)合藥敏指數(shù),12,,,13,,5、抗生素后效應(yīng)（ Postantibiotic Effect, PAE )　 指細(xì)菌在接觸抗生素后雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對(duì)微生物的抑制作用依然維持一段時(shí)間的效應(yīng)。它

7、可被看作為病原體接觸抗生素后復(fù)蘇所需要的時(shí)間。,14,,6、抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)(PLAE) 指細(xì)菌與高濃度抗生素接觸后，菌體發(fā)生變形，更易被吞噬細(xì)胞識(shí)別和殺傷，產(chǎn)生了抗生素與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)。,15,抗菌藥物PK/PD研究基本理論,上述指標(biāo)雖然在一定程度內(nèi)反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測(cè)定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測(cè)得的，而體內(nèi)抗菌藥物的濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能

8、體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過(guò)程。 抗菌藥物PK/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一。,16,抗菌藥藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系研究,17,,PK/PD關(guān)系曲線,18,抗菌藥物PK/PD用藥方案的臨床意義,19,抗菌藥物的PK/PD分類(lèi),,20,,第一大類(lèi)： 時(shí)間依賴(lài)殺菌作用 （持續(xù)后效應(yīng)------無(wú)或輕、中度）?-內(nèi)酰胺類(lèi)（P、Cef、氨曲、碳烯類(lèi)），克林和大環(huán)（紅、克）等在

9、MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽和殺菌效果主要依賴(lài)于接觸時(shí)間超過(guò)MIC時(shí)間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù),21,β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的％T>MIC至少在40％～50％時(shí)，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細(xì)菌耐藥性。,％T＝A/B×100％,22,時(shí)間依賴(lài)性抗生素,細(xì) 菌成活 率,頭孢氨芐在體外的抗菌實(shí)驗(yàn),23,β-內(nèi)酰胺類(lèi)超過(guò)MIC的時(shí)間（抗肺炎鏈球菌）,24,氨基糖苷類(lèi)屬于濃度依賴(lài)性抗菌藥體內(nèi)外研究證明Cmax/M

10、IC為10左右為最佳治療參數(shù)24h AUC/MIC與療效相關(guān)對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）,第二大類(lèi)：濃度依賴(lài)型,25,,,26,三種抗生素-綠膿桿菌,27,氨基糖苷類(lèi)耳腎毒性腎小管對(duì)氨基糖苷類(lèi)攝取的飽和性，一定范圍內(nèi)的高濃度不增加其藥物攝取，不增加毒性。,氨基糖苷類(lèi),28,低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥,氨基糖苷類(lèi),29,氨基糖苷類(lèi)藥物每日一次給藥理論依據(jù)充分臨

11、床療效不變或更好毒副反應(yīng)少更具經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值,氨基糖苷類(lèi),30,氟喹諾酮類(lèi)的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）,氟喹諾酮類(lèi)AUC/MIC的有效范圍30~55 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy),31,藥動(dòng)/藥效參數(shù)與左氟沙星治療白細(xì)胞減少癥小鼠肺炎鏈球菌感染的藥效的相關(guān)性,24小時(shí)AUC/MIC 峰值/MIC 血藥濃度大于MIC的時(shí)間,24小時(shí)Log1

12、0CFU/大鼠,32,MPC新概念,現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現(xiàn)和進(jìn)而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類(lèi)藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念,33,,,,,,Mutant Selection Window,,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration,