對(duì)溶出度試驗(yàn)的深度解讀引申至“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)技術(shù)手段2016

1、謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所xiemufeng@sina.com,對(duì)溶出度試驗(yàn)的深度解讀,—— 引申至“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)技術(shù)手段”,(1) 請(qǐng)將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等)，謝謝您的配合！(2) 請(qǐng)勿交頭接耳，請(qǐng)保持會(huì)場(chǎng)安靜。(3) 無(wú)需拍照，會(huì)后與您分享講義。,★ 以下內(nèi)容僅代表本人個(gè)人專業(yè)認(rèn)知與體會(huì)，與舉辦方——青島市食品藥品檢驗(yàn)院的立場(chǎng)無(wú)關(guān)，也不代表目前我所在單位的任何觀點(diǎn)！★ 本

2、人享有此講義的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。,《聲 明》,本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長(zhǎng)史的融合,★ 1990年~1998年 本科（5年）+ 碩士研究生★ 1998年~至今 在上海市藥品檢驗(yàn)所工作至今經(jīng)歷了1998年~2002年強(qiáng)仿期和2002~2006仿制藥瘋狂期 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕…… 在2003年赴日本進(jìn)修前，對(duì)國(guó)內(nèi)仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對(duì)其中的核心技術(shù)要素找不到科學(xué)合理的答案。 帶著太多的疑問(wèn)踏上了征途……

3、,★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛(ài)、公派赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國(guó)家藥品檢驗(yàn)所）進(jìn)修，主要收獲如下：(1) 通過(guò)翻閱該國(guó)仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，并在老師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)與審評(píng)“門(mén)檻”，知曉了我國(guó)仿制藥審評(píng)中存在的一些技術(shù)缺失…（引申至技術(shù)門(mén)檻與批準(zhǔn)數(shù)量的關(guān)系）,★ 如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求 ★ ★ 連續(xù)三批、每批10萬(wàn)片?！?在有針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)條件下，批批樣品多條

4、溶出曲線均與原研品一致（再輔以有關(guān)物質(zhì)的“錦上添花”）★ 今后市場(chǎng)抽查只抽“多條溶出曲線”,(2) 掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)與檢測(cè)方法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來(lái)，也可以檢驗(yàn)出來(lái)。關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測(cè)法/檢測(cè)指標(biāo)能否“一針見(jiàn)血、切中要害”，這也是我們藥檢人員工作中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！ 從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開(kāi)展工作 （口服固體制劑關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)——多條溶出曲線 ）,★ 片劑/硬膠囊 ：多條溶出曲線/釋放曲線、崩

5、解時(shí)限（如需要）、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、硬度/脆碎度。★ 注射用粉末：(1) 表面層次指標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、水分、pH值、無(wú)菌、熱原/內(nèi)毒素和不溶性微粒等。(2) 深層次指標(biāo)：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學(xué)特性等→ 復(fù)溶/溶解時(shí)間,列舉各劑型關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo),(3) 系統(tǒng)學(xué)習(xí)了《ICH Q系列指導(dǎo)原則》 該系列《指導(dǎo)原則》是本行業(yè)精髓與核心，可謂《武林秘籍》和《葵花寶典》，如能融會(huì)貫

6、通、舉一反三，定可成為行業(yè)高手！,(4) 其時(shí)恰逢該國(guó)《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》如火如荼開(kāi)展，師從該項(xiàng)工程“總設(shè)計(jì)師”，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。 該國(guó)彼時(shí)情況與我國(guó)現(xiàn)今極為相似，日本采用“體外多條溶出曲線對(duì)已上市口服固體制劑進(jìn)行了與原研品一致性的再評(píng)價(jià)工作” 。（該國(guó)注射劑仿制藥很少，無(wú)必要進(jìn)行）。,《日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》實(shí)施背景,1）部分仿制藥質(zhì)量不盡如意，主要體現(xiàn)在一些口服固體制劑對(duì)于中老年患者安全無(wú)效。2

7、）隨著老年化社會(huì)的日益加深，用藥量劇增，國(guó)家醫(yī)保負(fù)擔(dān)愈發(fā)沉重，為減少國(guó)家財(cái)政支出和減輕國(guó)民醫(yī)療負(fù)擔(dān)。做好仿制藥勢(shì)在必行、迫在眉睫。,《日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》實(shí)施背景,3）日本有1600家藥企，國(guó)家鼓勵(lì)前50位大企業(yè)致力于創(chuàng)新藥，其后1500家中小企業(yè)專注仿制藥。但如何確保這些仿制藥每批樣品的每片質(zhì)量均能做到均一穩(wěn)定，從而讓國(guó)民放心服用任何1家企業(yè)的任何1個(gè)批號(hào)、乃至任何1片？ 這些需求均使得提升仿制藥質(zhì)量成為一項(xiàng)《基本國(guó)策》，故

8、日本于1998年起開(kāi)展了此項(xiàng)工程，由國(guó)家藥檢所-藥品部負(fù)責(zé)組織實(shí)施。,第一部分： 口服固體制劑評(píng)價(jià)要點(diǎn) （主要是有效性、而非安全性）,不同來(lái)源的同一藥品間生物利用度差異,,A 藥廠 / 原研制劑,,,療效差,,B 藥廠 / 仿制制劑,療效好,制藥行業(yè)的高科技在哪里？,,兩者為什么會(huì)有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?,仿制藥研發(fā)瓶頸在哪里？,懂研發(fā)才能會(huì)評(píng)價(jià)！,消化道,,,Tablet,到達(dá)作用部位,,,崩解,,溶 液,,溶出

9、,對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：,★ 療效才是硬道理 —— 即對(duì)于各種患者的生物利用度 ★ ★ 生物利用度：藥物在體內(nèi)被吸收，進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，即達(dá)到有效血藥濃度才能發(fā)揮療效。低于下限、安全無(wú)效；高出上限、會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。,仿制藥研發(fā)的必經(jīng)環(huán)節(jié) —— 生物等效性試驗(yàn)：簡(jiǎn)稱BE試驗(yàn),系指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)（如Cmax、AUC等），比較不同來(lái)源的同一種藥物（如原研制劑與仿制制劑），在相

10、同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。通常采用18-24例年輕男性作為受試者抽血驗(yàn)證。,消化道,,,Tablet,到達(dá)作用部位,,,崩解,,溶 液,,溶出,在美國(guó)FDA 1997年頒布的《口服速釋制劑體外溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中有如下描述：,藥物進(jìn)入血液循環(huán)有以下三因素決定：1) 主成分從藥片中釋放出來(lái)（決定性）2) 主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解（決定性）3) 主成分在胃腸道的滲透性（非決定性）

11、 由于體外溶出度試驗(yàn)可很大程度上模擬第1和2因素，故該試驗(yàn)可預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的吸收行為。,(1)原料藥不是藥；(2)工業(yè)制劑學(xué)才是本行業(yè)的高科技,只有溶出度/釋放度才是,☆ 這里所指的溶出度/釋放度系指：在多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定?！?該測(cè)定已成為“剖析”和“肢解”口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進(jìn)的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體

12、”。,“固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！,原研制劑所具有的多條特征溶出曲線★ 是該品種的 “指紋圖譜” ?！?是原研制劑的“一根筋”！將其提煉出 來(lái)、仿制制劑研發(fā)便可做到“知己知 彼、百戰(zhàn)不殆”、并具有事半功倍效果。 通過(guò)體外溶出行為一致性的追求，可使 仿制制劑品質(zhì)無(wú)限趨近原研制劑，從 而實(shí)現(xiàn)臨床上的全面替代、而非山寨。,影響藥物體內(nèi)溶出的兩個(gè)關(guān)鍵性要素： 1. pH值 2.蠕

13、動(dòng)強(qiáng)度,人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍,消化道各器官,變化范圍,胃,pH,1.2 - 7.6,表面張力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液體積 (ml),5 - 200,十二指腸,pH,3.1 - 6.7,收縮壓 (mmHg),<3 - 30,小腸,pH,5.2 - 6.0,膽汁酸(mM),0 - 17,液體流速 (ml/min),0 - 2,,,,胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年齡,胃酸缺乏者的比例 (%),,1984,,1989-1994,,1995-1999,從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度密切相關(guān)： 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下（即pH值寬范圍內(nèi)）都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。 劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和

15、吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。（我國(guó)藥品問(wèn)題恰在這里）,100,,中年婦女,0.6,A藥廠產(chǎn)品,,B藥廠產(chǎn)品,0,50,,0.2,0.4,,老年患者,,年輕小伙,不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系 —— 引申至轉(zhuǎn)速比較,溶出度試 驗(yàn),不同患者體內(nèi)生物利用度,槳板法、50轉(zhuǎn),,槳板法、75轉(zhuǎn),槳板法、100轉(zhuǎn),彼此間就不相關(guān)了！,,100 轉(zhuǎn),,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,,,A,,,B,50 轉(zhuǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissol

17、ved,,,A,,,B,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),,,Capsule A,,,Capsule B,具體實(shí)例：兩不同廠家生產(chǎn)

18、的吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度相關(guān)性,不相關(guān),相 關(guān),在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi),(1) 體外藥學(xué)一致 （主要指多條溶出曲線一致、也是研發(fā)第1步）(2) 體內(nèi)生物利用度一致 （即BE試驗(yàn)成功、也是研發(fā)第2步）(3) 臨床療效一致（獲得醫(yī)生和患者的廣泛認(rèn)可）,體外藥學(xué)一致,臨床療效一致(1)+(2)=(3)，(1)所占比重超過(guò)90%,體內(nèi)BA一致,,,,,對(duì)仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的 “三重境界”,● 體內(nèi)外相關(guān)性理解(

19、Ⅰ)： 體外一致 → 體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高 何謂“體外一致”？ ● 如何提高BE試驗(yàn)成功率？ 不可能試驗(yàn)1個(gè)處方、進(jìn)行1次生物等效性試驗(yàn),第 一 層 理 解：,,具有與原研制劑相似的溶出行為,,生物等效,大多數(shù)藥物,極少數(shù)藥物,生物不等效,體外溶出度試驗(yàn)：(1)各種介質(zhì)、(2)各種轉(zhuǎn)速、(3)其他條件下，仿制制劑均能,生物等效性試驗(yàn),,這樣便可大幅度提高生物等效性(BE)試驗(yàn)成功率，但并不能替代BE試驗(yàn)（小概

20、率依然存在?。?。,生物利用度,,體外多條溶出曲線,處方/輔料/制劑工藝,,原 研 制 劑,生物利用度,,體外多條溶出曲線,處方/輔料/制劑工藝,,仿 制 制 劑,,,,相同,相同,不同,90%,企業(yè)界的使命,,仿制藥研發(fā)的必由之路 → “殊途同歸”,日本在其《口服固體制劑仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中明確指出：1）進(jìn)行仿制制劑與原研制劑體外多介質(zhì)中溶出行為的比較，可以很大程度上防止兩者在各種患者體內(nèi)生物利用度不等效。2）所以，該指

21、導(dǎo)原則中用了近2/3篇幅詳盡闡述“如何比較體外溶出行為、如何判定兩者溶出曲線一致”的內(nèi)容。（詳見(jiàn)本人翻譯稿）,那么，原研制劑什么樣的溶出曲線才是(1)有區(qū)分力、(2)有體內(nèi)外相關(guān)性呢？,如去驗(yàn)證，對(duì)于仿制藥企業(yè)可能會(huì)勞民傷財(cái)。為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物，本人給出直截了當(dāng)?shù)那€形態(tài)，這些溶出曲線均是針對(duì)大量已上市的此類原研制劑和本人在日本學(xué)習(xí)體會(huì)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)所得。 這些曲線就已包括以上2點(diǎn)！,BCS分類與體外溶出的關(guān)系,如

22、由于FDA指導(dǎo)原則中已明確：滲透性無(wú)關(guān)緊要，故僅需關(guān)注溶解性即可。 根據(jù)制劑難度，主要分為以下五大類：(1)難溶性藥物（已包涵了BCS分類）(2)腸溶制劑、(3)緩控釋制劑、(4) pH值依賴性制劑、(5)治療窗狹窄制劑,2015年5月、FDA頒布BCS -III類藥物可豁免BE試驗(yàn)的指導(dǎo)原則,再次證明：滲透性與生物利用度無(wú)關(guān)。這也是大量企業(yè)在開(kāi)展了價(jià)格不菲的BE試驗(yàn)、發(fā)現(xiàn)均“一次性成功”后向FDA提出申請(qǐng)，經(jīng)研究確定后推

23、出的。而這一點(diǎn)日本很早便已認(rèn)知。,不建議懷疑原研制劑質(zhì)量，因?yàn)榛颊呤遣粫?huì)挑揀批號(hào)服用的（引申至QbD理念……）。解決辦法：(1) 加大轉(zhuǎn)速（以5rpm頻次遞增），直至結(jié)果理想后，再在該條件下測(cè)定仿制制劑，隨后比較。(2) 不加大轉(zhuǎn)速，至少測(cè)定原研制劑3批、共18片，確定波動(dòng)范圍，隨后測(cè)定仿制制劑3批、共36片，均落在范圍內(nèi)也是可以的。 (3) 引申至做BE試驗(yàn)的技巧……,先闡述：原研制劑批內(nèi)/批間溶出度數(shù)據(jù)精密度不理想時(shí),pH1

24、.0和pH6.8介質(zhì)釋放太快、太慢、均無(wú)區(qū)分力。 pH3.0介質(zhì)、45-60min達(dá)到85%以上，釋放速度適中。 （針對(duì)該介質(zhì)、再增加100轉(zhuǎn)比較、仍需一致） pH4.5介質(zhì)、90-120min達(dá)到85%以上，釋放速度適中。,(1) pH 值依賴性藥物制劑（50rpm）,如沒(méi)有一條曲線能在45~120min達(dá)到85%，則可適當(dāng)放寬試驗(yàn)條件（以原研制劑樣品批內(nèi)/批間精密度為準(zhǔn)，加大轉(zhuǎn)速或加入低濃度表面活性劑）、且無(wú)突釋和拐點(diǎn)

25、，這樣的曲線通常被認(rèn)為是最具體內(nèi)外相關(guān)性，也是最理想的曲線。 既要比較不加表面活性劑時(shí)的溶出行為，也要比較加入時(shí)的情形……,(2) 難溶性藥物制劑（50rpm）,pH1.2、2小時(shí),pH4.0、2小時(shí),日本“尼群地平片”質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)實(shí)例（100rpm + 0.15%吐溫-80）,pH6.8、2小時(shí),水、2小時(shí),日本“尼群地平片”質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)實(shí)例（100rpm + 0.15%吐溫-80）,pH1.2、45min,pH4.0、3

26、60min,日本“替普瑞酮膠囊”質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)實(shí)例（100rpm + 5.0%SDS）,pH6.8、120min,水、360min,日本“尼群地平片”質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)實(shí)例（100rpm + 5%SDS）,(3) 緩控釋制劑,如緩控釋仿制制劑的制劑機(jī)理與原研制劑不同、則無(wú)需強(qiáng)求體外溶出行為一致。此時(shí)，只能通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人體預(yù)BE實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證仿制制劑處方與工藝的合理性，但耗資將很大。■ 歐美與我國(guó)允許“制劑機(jī)理-殊途同歸”■ 日本要求

27、制劑機(jī)理必須一致，因BE實(shí)驗(yàn) 不是“金標(biāo)準(zhǔn)”。,pH1.2 (槳板法/50rpm)、測(cè)試2h,(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致,日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例（★ 共9個(gè)條件均需一致 ★）,pH5.0 (槳板法/50rpm)、測(cè)試4h,pH7.5 (槳板法/50rpm)、測(cè)試22h,(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致,日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例,水 (槳板法/50rpm)、測(cè)試5h,

28、pH7.5 + 1.0%吐溫-80 (槳板法/50rpm)、測(cè)試12h,(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致,日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例,pH7.5 (槳板法/100rpm)、測(cè)試12h,(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致,日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例,pH7.5 (槳板法/200rpm)、測(cè)試6h,pH7.5 (籃法/100rpm)、測(cè)試14h,(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致,日本的“

29、鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例,pH7.5 (籃法/200rpm)、測(cè)試12h,☆ 為防止劑量?jī)A瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加200轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質(zhì)稀釋5倍后的比對(duì)研究。 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加5%、20%和40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)測(cè)定比對(duì)?！?觀測(cè)仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如”！ 已上市緩控釋制劑易發(fā)生“劑量?jī)A瀉現(xiàn)象”

30、。,體外溶出曲線比對(duì)的附加要求(Ⅱ)、彌補(bǔ)BE試驗(yàn)不足,某一原研制劑添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線,某一仿制制劑添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線,紅色為原研制劑；藍(lán)色為仿制制劑,應(yīng)同緩控釋制劑：在各轉(zhuǎn)速下 / 各介質(zhì)中均應(yīng)進(jìn)行比較（還要附加“劑量?jī)A瀉試驗(yàn)”和“添加消化酶試驗(yàn)”），且均應(yīng)與原研制劑溶出行為一致，以最大限度地保障臨床用藥有效性和安全性。 溶出度工作量確實(shí)較大，但值得且應(yīng)該。,(4) 治療窗狹窄藥物制劑,1.0和4.0的酸性

31、介質(zhì)(100rpm),(5) 腸 溶 制 劑（6條曲線）,pH6.8介質(zhì)(50rpm) 請(qǐng)注意：延遲釋放,pH6.0介質(zhì)(50rpm) pH6.0介質(zhì)(100rpm) 請(qǐng)注意：延遲釋放 請(qǐng)注意：延遲釋放,（5） 腸 溶 制 劑,當(dāng)體外出現(xiàn)某介質(zhì)溶出行為不一致時(shí) → 臨床上就極有可能出現(xiàn)對(duì)于某類患者與原研藥有差異情形 《日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》就是充分利用了該理念。 再評(píng)價(jià)時(shí)，由

32、于無(wú)法再進(jìn)行大量“BE試驗(yàn)”，故只好采用體外溶出曲線比對(duì)方法。給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研制劑一致！,第 二 層 理 解：,pH 7,溶出度,pH 1,.,.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time (h),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正?；颊?預(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度,實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度,胃酸缺乏患者,不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性,A藥廠產(chǎn)品,B藥廠產(chǎn)品,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 輕 人,,,老 年 人,,使

36、用該藥品的患者是特定人群?jiǎn)?,溶 出 度 試 驗(yàn),是,,針對(duì)性受試者、即患者,,否,,,,是,在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎?,否,,在3.0~6.8介質(zhì)中溶出曲線一致嗎？,日本作法,★ 只要有1條曲線不一致，就應(yīng)酌情考慮BE試驗(yàn)受試者，如采用(1)患者作為受試者、(2)選用胃酸缺乏小伙子作為受試者。,體外溶出度試驗(yàn)與BE試驗(yàn)的相關(guān)性,體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功 → 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。

37、 因BE試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗(yàn)的局限性所在。而原研制劑在臨床階段經(jīng)過(guò)大量病例驗(yàn)證。 越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)BE試驗(yàn)的部分仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距。,第 三 層 理 解：,美國(guó)Hatch-Waxman法案針對(duì)BE試驗(yàn)有1個(gè)核心前提：假設(shè)在健康人群中取得的生物等效性研究數(shù)據(jù)對(duì)病人是等同的。 但該假設(shè)很多情形是不成立的，蓋因年輕力壯男性作為受試者、是人體最佳狀態(tài)、其體內(nèi)環(huán)境與中老年人有較大

38、差異，而原研制劑是經(jīng)臨床大量患者驗(yàn)證。（引申至美國(guó)做BE試驗(yàn)的潛規(guī)則）,生物等效性(BE)試驗(yàn)是金標(biāo)準(zhǔn)嗎？—— 是“科學(xué)的走形式”、呵呵~~,除非該實(shí)驗(yàn)采用各年齡段、男女各半進(jìn)行，但不現(xiàn)實(shí)、仿制藥企業(yè)在經(jīng)濟(jì)上也承受不起。日本早在1998年便已意識(shí)到，故制訂了“兩手都要抓、兩手都要硬”的技術(shù)要求 —— 針對(duì)仿制制劑研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)，嚴(yán)格要求體外溶出行為的一致性，故該國(guó)是全世界仿制藥審評(píng)最為嚴(yán)格的國(guó)家。,所以說(shuō)：(1)現(xiàn)今的BE試驗(yàn)不是“

39、金標(biāo)準(zhǔn)”,“在有區(qū)分力、針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)條件下做到仿制制劑溶出行為與原研制劑一致” VS “采用小伙子作為受試者的BE試驗(yàn)”。,無(wú)論是(1)科學(xué)性：仿制制劑品質(zhì)趨近原研制劑的程度、(2)杜絕造假、(3)費(fèi)用支出、(4)開(kāi)展方便程度、 (5)未來(lái)質(zhì)量監(jiān)控等諸多方面，前者均勝于后者！,“在有區(qū)分力、針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)條件下做到仿制制劑溶出行為與原研制劑一致” VS “采用小伙子作為受試者的BE試驗(yàn)”。,所以、本人才敢給出BE試驗(yàn)成功概率至

40、少90%的結(jié)論（有點(diǎn)兒顛覆、呵呵~~）,★ 不信：請(qǐng)您做BE試驗(yàn)前，將體外溶出比較數(shù)據(jù)發(fā)給我，我來(lái)幫您預(yù)測(cè)……★ 引申：某一品種有50家需評(píng)價(jià)、前5家BE試驗(yàn)成功了，還有必要再勞民傷財(cái)?shù)厝プ鍪Ｏ碌?5家BE試驗(yàn)嗎？★再來(lái)：某一類品種有50種，前5種如上，還有必要再勞民傷財(cái)?shù)厝プ鍪Ｏ?5個(gè)品種的BE試驗(yàn)嗎？,“實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)”、勿再紙上談兵！,那是因?yàn)椋?1) 同規(guī)格、同劑型仿制時(shí)，美國(guó)人未能像日本人那樣，深入開(kāi)展體外溶

41、出行為比對(duì)（往往照搬照抄既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、就貿(mào)然去做BE試驗(yàn)所致。（講述在美國(guó)做仿制制劑開(kāi)發(fā)的同學(xué)所述……）,有人說(shuō)：在美國(guó)做BE試驗(yàn)的失敗率約40~50%，怎么可能有90%成功率？,那是因?yàn)椋?2) “強(qiáng)仿”時(shí)，由于要規(guī)避原研制劑的制劑機(jī)理專利，故無(wú)法通過(guò)與原研制劑體外溶出行為比較來(lái)完善仿制制劑開(kāi)發(fā)，只能不斷摸索處方工藝→←預(yù)BE試驗(yàn)間的相互融合，因此才導(dǎo)致失敗率較高。,有人說(shuō)：在美國(guó)做BE試驗(yàn)的失敗率約40~50%，怎么可能有90%成

42、功率？,誠(chéng)然如此、這更加說(shuō)明，日方認(rèn)為：體外溶出所能起到的作用（促使仿制制劑質(zhì)量趨近原研制劑的程度）是勝于采用小伙子作為受試者的BE試驗(yàn)，難道國(guó)人還要再勞民傷財(cái)?shù)刈咭槐椤袄下贰?？（預(yù)測(cè)未來(lái)的BE試驗(yàn)依然是……，如此還有……）,還有人說(shuō)：日本做的“一致性評(píng)價(jià)”是之前均已進(jìn)行過(guò)BE試驗(yàn)，才采用了溶出度評(píng)價(jià)手段的……,只有通過(guò)對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度與原研制劑一致的概率。

43、只有通過(guò)這一手段才能彌補(bǔ)“生物等效性試驗(yàn)的局限與不足”！,對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義,★ 針對(duì)從無(wú)到有的仿制藥研發(fā)：在體外溶出一致性要求的基礎(chǔ)上，依然需進(jìn)行BE試驗(yàn)，但可根據(jù)溶出一致性情形，允許企業(yè)適當(dāng)減少受試者至9例！★ 針對(duì)已上市藥物開(kāi)展的《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》：考慮到多重因素，不再要求BE試驗(yàn)，僅進(jìn)行嚴(yán)苛的溶出一致性要求，除非企業(yè)自身提出挑戰(zhàn)……,日本的具體作法：,★ 2014年2月，媒體報(bào)道：FDA低調(diào)開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)。（

44、注意：很低調(diào)、不聲張?。?2014年4月4日國(guó)家藥審中心網(wǎng)站→電子刊物：《FDA以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則（草案）介紹》，明確了今后BE試驗(yàn)受試者應(yīng)采用(1)各年齡段(2)男女各半原則。這將對(duì)仿制藥企業(yè)帶來(lái)極大挑戰(zhàn)！,美國(guó)FDA針對(duì)BE試驗(yàn)的“與時(shí)俱進(jìn)”,體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗 → 則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下找到兩者的顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度與程度了（已有愈來(lái)愈多的案例證明）（引申至

45、美國(guó)藥典溶出度3~7法……）把數(shù)據(jù)發(fā)給我，我?guī)湍鉀Q！,第四層理解：BE試驗(yàn)失敗了怎么辦？,只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、越多層次、多角度，多方面（包含那條體內(nèi)外相關(guān)性曲線的概率將極大），就可使仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)無(wú)限趨近于原研藥，從而實(shí)現(xiàn)仿制藥的品質(zhì)提升，做到簡(jiǎn)便易行、科學(xué)合理、便于重現(xiàn)、難以造假。引申至：發(fā)達(dá)國(guó)家制藥企業(yè)內(nèi)液相儀:溶出儀≈1:1以及本人對(duì)浙江華海藥業(yè)的親身感受,溶出度才是做得越多越好、而非雜質(zhì)！,詳盡闡述《日本藥品品

46、質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》流程與方法……,《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》對(duì)象與技術(shù)手段,1) 僅針對(duì)已上市的口服固體制劑。2) 僅采用體外多條溶出曲線評(píng)價(jià)手段，通過(guò)強(qiáng)制要求仿制制劑在多介質(zhì)中的體外溶出行為均需與原研制劑一致，來(lái)撬動(dòng)和推動(dòng)已上市產(chǎn)品進(jìn)行“二次開(kāi)發(fā)——重新改處方改工藝”，最終使得仿制藥質(zhì)量無(wú)限趨近原研藥。3) 一般不進(jìn)行人體生物等效性(BE)試驗(yàn)，除非企業(yè)自身提出，但BE實(shí)驗(yàn)選擇針對(duì)性受試者。,《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》流程,1) 剖析原研制劑

47、多條特征溶出曲線（由國(guó)家藥檢所負(fù)責(zé)）。2) 隨后要求該品種已上市企業(yè)按照既定溶出度試驗(yàn)法測(cè)定本公司產(chǎn)品，如體外溶出行為已經(jīng)一致，無(wú)需做任何工作；如不一致，在一定時(shí)間內(nèi)完成“二次開(kāi)發(fā)”。3) 時(shí)間截止前仍未完成，撤銷批準(zhǔn)文號(hào)！,《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》成果與影響,1) 截至2008年完成約750個(gè)品種，均在官網(wǎng)上公布出每一原研制劑多條特征溶出曲線。2) 極大地促進(jìn)了該國(guó)制劑品質(zhì)提升，且在這一過(guò)程中，拉動(dòng)了整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈：原料藥、輔料、設(shè)備

48、、人員、工藝等等。起到“牽一發(fā)而動(dòng)全身”之作用，真可謂“四兩撥千斤”！,《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》成果與影響,3) 當(dāng)原研藥本身含金量不高時(shí)（如高溶解、高滲透產(chǎn)品），即便再多的企業(yè)申報(bào)也會(huì)批準(zhǔn)。如苯磺酸氨氯地平片，日本就有350個(gè)文號(hào)上市。因?yàn)閲?guó)家藥監(jiān)局只負(fù)責(zé)質(zhì)量（即與原研藥一致），把數(shù)量交給企業(yè)、交給市場(chǎng)，從而實(shí)現(xiàn)充分的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，為降低藥價(jià)服務(wù)！,1. 部分仿制藥品的臨床療效不如原研藥★ 某些固體制劑國(guó)產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距

49、甚遠(yuǎn)、價(jià)格也相差懸殊！★ 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后都會(huì)有不同療效。 具體表現(xiàn)為：已上市的國(guó)產(chǎn)仿制藥中部分口服固體制劑對(duì)于部分患者屬“安全無(wú)效”和“安全不怎么有效”范疇。,業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀-1（從“全局產(chǎn)業(yè)鏈”的高度分析）,2012年1月20日，國(guó)務(wù)院下發(fā)了“關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全｀十二五‘規(guī)劃的通知”。其中最受矚目的就是將開(kāi)展“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”工作。（摘錄原文）,（二）存在的問(wèn)題。藥品生產(chǎn)企業(yè)

50、研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強(qiáng)，部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距（首度官方承認(rèn)）?，F(xiàn)行藥品市場(chǎng)機(jī)制不健全，藥品價(jià)格與招標(biāo)機(jī)制不完善，一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟(jì)效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品。,2. 市場(chǎng)抽驗(yàn)合格率“居高不下”—— 因?yàn)槟壳暗馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定得太寬泛…… 在某些關(guān)鍵指標(biāo)上的擬定甚至有時(shí)是為了讓產(chǎn)品合格；未能抓住品質(zhì)關(guān)鍵，合格率自然很高。 開(kāi)個(gè)玩笑：有些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)想不合格都難~,業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀-2（從“全局產(chǎn)業(yè)鏈”的高度分析

51、）,卡馬西平片（0.2g規(guī)格）的四條溶出曲線,完美制劑的完美表達(dá)！,槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和45分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過(guò)55%和不得少于70%,中國(guó)藥典（2015年版）：槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、70％限度,制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的頂層設(shè)計(jì)路線圖,第1步：購(gòu)買(mǎi)來(lái)至少3批原研制劑上市樣品。第2步：深度剖析原研制劑多條特征溶出曲線 → 找到并確立最有區(qū)分力的試驗(yàn)條件 → 將其

52、訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第3步：隨后通過(guò)該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)“撬動(dòng)”和“推動(dòng)”仿制制劑的深入研發(fā)與質(zhì)量控制。 絕非是以“以仿制制劑為出發(fā)點(diǎn)，以仿制制劑溶出曲線作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù)”。,尼群地平片的四條溶出曲線,,槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），60分鐘，限度均為80%,中國(guó)藥典（2015年版）：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，75%限度,來(lái) 氟 米 特 片,

53、★中國(guó)藥典2015年版：槳法、100轉(zhuǎn)、以30%乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸鈉溶液為溶出介質(zhì)、900ml、45min、75%限度。（但卻制訂了3個(gè)已知雜質(zhì)）★美國(guó)藥典2015年版：槳法、100轉(zhuǎn)、以水為溶出介質(zhì)、1000ml、30min、85%限度。,原研制劑已找到并確立了某該物進(jìn)入人體的最佳生物利用度方式，仿制制劑跟隨便是，不建議“另辟蹊徑”、甚至“自以為是”：,如西安楊森的原研藥 —— 伊曲康唑膠囊，考慮到主成分的毒副作用

54、，為“揚(yáng)長(zhǎng)避短”，只有通過(guò)延遲釋放方式被人體吸收才是最佳的生物利用度方式。遺憾的是：國(guó)內(nèi)概念上的認(rèn)知偏差，制成了快速釋放的仿制藥……,日本該制劑四條溶出曲線,,★ 標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力 ★,在目前國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)價(jià)體系，才能撬動(dòng)企業(yè)進(jìn)行深入細(xì)致的研發(fā)與良好規(guī)范的生產(chǎn)；因?yàn)橹挥挟?dāng)產(chǎn)品按要求檢驗(yàn)不合格時(shí)，企業(yè)才知曉差距在何處、努力的方向在何處! [扣題] 質(zhì)量能檢測(cè)出來(lái)，就看藥物分析人員的專業(yè)

55、能力和水平了……,(1) 標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品質(zhì)量緊密相連，我們要制造高質(zhì)量的產(chǎn)品，建設(shè)制造強(qiáng)國(guó)，必須有先進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)作為支撐。反過(guò)來(lái)，我們推進(jìn)裝備制造業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化的目的，也是為了提升消費(fèi)品質(zhì)量，拓展國(guó)內(nèi)國(guó)際市場(chǎng)。,2016年4月6日，李克強(qiáng)總理在國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議上強(qiáng)調(diào)：要用先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)倒逼“中國(guó)制造”升級(jí)。,(2) 中國(guó)目前是制造業(yè)大國(guó)，但并不是制造強(qiáng)國(guó)。這其中很重要的一個(gè)原因是，我們的標(biāo)準(zhǔn)仍然比較落后，很多產(chǎn)品的質(zhì)量仍然處在中低端。(3) 相關(guān)部門(mén)要進(jìn)一

56、步提高標(biāo)準(zhǔn)水平，逐步與國(guó)際接軌，加快關(guān)鍵技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)研制，加快標(biāo)準(zhǔn)更新，促進(jìn)技術(shù)和產(chǎn)品創(chuàng)新,“國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”簡(jiǎn)介（2008年起）● 背景 按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床療效卻有明顯差異。● 目的 力爭(zhēng)通過(guò)“探索性研究”，找到我國(guó)已上市的仿制藥在體外某些檢測(cè)指標(biāo)上與原研藥的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！ （本人參與了全國(guó)藥檢所開(kāi)展“采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”檢測(cè)工作。經(jīng)過(guò)6年實(shí)踐，成果喜人；學(xué)以

57、致用、深感欣悅?。?,業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀-3（從“全局產(chǎn)業(yè)鏈”的高度分析）,近年來(lái)各藥檢所在評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)中已發(fā)現(xiàn)，多數(shù)國(guó)產(chǎn)固體制劑的溶出曲線與參比制劑/參比曲線存在較大差異。如何合理有效地解釋、評(píng)價(jià)溶出曲線已經(jīng)成為評(píng)價(jià)固體口服制劑有效性的瓶頸?！?摘自于2014年中國(guó)藥品質(zhì)量安全年會(huì)大會(huì)報(bào)告（于11月11日-12日在廈門(mén)市召開(kāi)）,,●探索性研究結(jié)果 以下五大類有難度的制劑，國(guó)內(nèi)已上市仿制藥體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂“鳳毛麟角”，很多

58、皆相差甚遠(yuǎn)。該差距為體內(nèi)生物利用度、為臨床療效差距提供佐證?！?難溶性藥物制劑 ★ 緩控釋制劑 ★ 腸溶制劑★ pH值依賴型制劑 ★ 治療窗狹窄藥物制劑,2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示,原研品3個(gè)批號(hào)—— 完美制劑的完美表達(dá)！,2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示,國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！,2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示,國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品?。ㄒ曛劣《确轮扑帲?國(guó)家藥監(jiān)總局網(wǎng)站“十二五規(guī)劃解讀”（網(wǎng)址

59、：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1749/69666.html）,摘錄如下：因此，仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存在一定的差距。對(duì)此情況，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局開(kāi)展了上市藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)性驗(yàn)證工作。結(jié)果顯示，仿制藥總體質(zhì)量有保證，但部分產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)（這可謂是進(jìn)行7年評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)最大收獲）,4. GMP的實(shí)施與藥品品質(zhì)間關(guān)系

60、★ 各企業(yè)紛紛投入巨資進(jìn)行了硬件改造與升級(jí)換代，可藥品品質(zhì)卻依舊差強(qiáng)人意。這其中的緣由何在？ 請(qǐng)?jiān)试S本人作個(gè)比喻：“做藥好比做饅頭”、“GMP好比廚房和制作饅頭的工藝”。我國(guó)的現(xiàn)狀是： “用五星級(jí)廚房生產(chǎn)出死面疙瘩” ；應(yīng)是“用三星級(jí)廚房生產(chǎn)出五星級(jí)饅頭”。 因此可以說(shuō)：我國(guó)的GMP與藥品品質(zhì)沒(méi)有必然聯(lián)系，只有認(rèn)知到這一點(diǎn)，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮斗的目標(biāo)，才能將有限的人力、物力和財(cái)力用在實(shí)處!,業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀

61、-4（從“全局產(chǎn)業(yè)鏈”的高度分析）,★ 對(duì)于口服固體制劑而言、只有充分把握好“多條特征溶出曲線”這一評(píng)價(jià)手段、這一評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，才能科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)仿制制劑質(zhì)量是否與原研制劑一致★ 看看日本國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站（http://www.pmda.go.jp/）上的每一個(gè)仿制藥研發(fā)概述（IF文件）便可知曉。從來(lái)不摳雜質(zhì)，“只摳溶出”，哈哈~~,結(jié) 論,● 藥物的首義是安全、還是有效？ 在《中國(guó)經(jīng)濟(jì)和信息化》雜志（2014年5月）上有

62、這樣一篇文章——“仿制藥誘惑”。其中有這樣一段話：目前中國(guó)大量仿制藥無(wú)非兩種標(biāo)準(zhǔn)，一種無(wú)效但安全，一種略有效果但安全。但若長(zhǎng)此以往，中國(guó)仿制藥市場(chǎng)可能最終會(huì)被撕下“安全的面具”?。ㄕ媸乔兄幸?、振聾發(fā)聵?。?業(yè)內(nèi)部分現(xiàn)狀-5,(1) 國(guó)務(wù)院已經(jīng)明確我們要研究制定政策，要使得這些審評(píng)人員能夠招得進(jìn)、留得住，我們正在研究改革藥品審評(píng)的制度以及藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)的體制方案，要通過(guò)藥品審評(píng)體制的改革，保障審評(píng)藥品質(zhì)量安全，最重要的是有效。,2016年

63、2月29日，畢井泉局長(zhǎng)在“國(guó)新辦-新聞發(fā)布會(huì)”上首度強(qiáng)調(diào)：未來(lái)CFDA的工作重點(diǎn)是藥物有效性。發(fā)言內(nèi)容摘錄如下：,(2) 藥品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是我們進(jìn)行藥品審評(píng)的一個(gè)重要依據(jù)，藥品的前提是有效，底線是安全，我們過(guò)去對(duì)安全強(qiáng)調(diào)得多，對(duì)有效性強(qiáng)調(diào)得少，如果是無(wú)效，那藥品還有存在的必要嗎？ 臨床數(shù)據(jù)的核查就是檢查其有效性、安全性究竟在臨床的數(shù)據(jù)上是不是能證明你得出的結(jié)論……,為加強(qiáng)藥品品質(zhì)監(jiān)管建言獻(xiàn)策——,我國(guó)唯有盡快引入多條溶出曲線這一評(píng)價(jià)手

64、段，才能迫使仿制制劑企業(yè)具備持續(xù)生產(chǎn)高品質(zhì)藥品的能力，最終使得我國(guó)的QbD應(yīng)運(yùn)而生；否則難免會(huì)出現(xiàn)得過(guò)且過(guò)、粗制濫造的局面。,現(xiàn)今的“當(dāng)務(wù)之急” ——,應(yīng)盡快找出國(guó)產(chǎn)仿制制劑中的那些“害群之馬（與原研制劑品質(zhì)有差距的品種）”、并令其“改邪歸正（針對(duì)地開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作，使其品質(zhì)趨同，因?yàn)樗幤凡荒芊旨?jí)/分檔）”，如此才能為全體國(guó)產(chǎn)仿制藥質(zhì)量正名。,● 真是“千呼萬(wàn)喚始出來(lái)”！網(wǎng)址：http://www.sfda.gov.cn/W

65、S01/CL0051/146201.html● 大幕終于拉開(kāi)、讓我們拭目以待！,國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)（2016年3月5日）,★ 機(jī)構(gòu)：已成立辦公室（隸屬于中檢院），未來(lái)可能會(huì)升級(jí)為“XXXX中心”。★晶型：等同于粒度分布，不能一概而論。有些藥物的生物利用度與晶型無(wú)關(guān)；如有關(guān)，往往可通過(guò)溶出行為的差異性甄別，因不同晶型溶解度會(huì)有顯著性差異。,我國(guó)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià),★ 如您的仿制制劑與其同劑型、同規(guī)格

66、：切勿再猶豫，即刻從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)來(lái)至少3批原研制劑樣品（1批約200片、另2批各約100片） → 剖析其多條特征溶出曲線 → 測(cè)定自我產(chǎn)品的多條溶出曲線 → 如已一致、準(zhǔn)備好材料，等候“發(fā)令槍”響 → 如不一致、“二次開(kāi)發(fā) —— 改處方、該工藝”★ “二次開(kāi)發(fā)”的要求尚未明確，可參照仿制藥研發(fā)要求（詳細(xì)講述……）。,參比制劑選擇：(1) 國(guó)內(nèi)已有原研制劑上市,★ 如您的仿制制劑與其同劑型、同規(guī)格：★ 查詢《美國(guó)橙皮書(shū)》網(wǎng)址：http:

67、//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm★ 查詢《日本橙皮書(shū)》網(wǎng)址：http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search.cgi★ 如何購(gòu)買(mǎi)參比制劑，辦理“一次性進(jìn)口批件”,參比制劑選擇： (2)原研制劑在國(guó)內(nèi)未上市、但在ICH國(guó)家有上市,★ 評(píng)價(jià)手段 到底哪些品種僅做體外溶出比對(duì)、無(wú)需BE試驗(yàn)，還是詢問(wèn)X

68、XXX中心。但無(wú)論怎樣，體外溶出行為一致性的比對(duì)研究通常均需進(jìn)行，除非劑型不同、規(guī)格不同、制劑機(jī)理不同時(shí)……,(3) 除以上1和2情形外，參比制劑的選擇均請(qǐng)?jiān)儐?wèn)XXXX中心……,★ 溶出儀 (1) 勿隨意搬動(dòng)、 (2) 做到“三位一體”、 (3) 盡可能采用同一臺(tái)溶出儀既檢測(cè)原研制劑、又檢測(cè)仿制制劑，便可消除系統(tǒng)誤差?！?溶出液處理 最“藝高人膽大”的作法是：“搞分析就是玩誤差”、呵呵~~,做溶出度實(shí)驗(yàn)時(shí)的技巧,第