陳民輝江蘇cfda仿制藥質(zhì)量一致性評價固體口服制劑的溶出曲線方法學(xué)研究

1、仿制藥質(zhì)量一致性評價——固體口服制劑的溶出曲線方法學(xué)研究,2014年12月,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院 陳民輝,背景——溶出曲線研究的作用,,為仿制產(chǎn)品體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)提供研究指導(dǎo),1,,,2,,,3,,4,,,用于剖析參比制劑的內(nèi)在技術(shù)特點(diǎn),用于仿制藥與被仿制藥質(zhì)量的一致性評價,建立用于質(zhì)量控制的溶出度試驗(yàn)方法,仿制藥質(zhì)量一致性評價的技術(shù)指導(dǎo)原則,,,1,,,2,,,口服固體制劑的參比制劑確立指導(dǎo)原則,普通口服固體制劑

2、溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則,參比制劑的選擇,,,原研產(chǎn)品.,,,,遴選,仿制產(chǎn)品.,,溶出曲線評價方法的建立,,,,,,選定參比,參比考察,確立方法,予試驗(yàn),查閱文獻(xiàn),總體評估,,適度的區(qū)分力,產(chǎn)品背景：酒石酸美托洛爾是世界十大暢銷藥品之一，全球銷量最大的β受體阻滯劑，為治療高血壓、心絞痛的首選藥物。于1975年由ASTRA公司研制開發(fā)，商品名“倍他樂克”。參比制劑：為阿斯利康制藥有限公司無錫工廠生產(chǎn)提供的酒石酸美托洛爾普通片，包括2

3、5mg 、50mg和100mg三個規(guī)格，每規(guī)格3個批次。,案例——酒石酸美托洛爾片溶出曲線方法的建立,酒石酸美托洛爾片樣品信息,1、原研產(chǎn)品的溶出度測定方法2、美國FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫、《日本橙皮書》、各國藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)方法3、原研產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)及仿制產(chǎn)品的臨床療效差異性4、安全性相關(guān)的技術(shù)指標(biāo),查閱產(chǎn)品相關(guān)文獻(xiàn),酒石酸美托洛爾片國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)對比表,結(jié)構(gòu)式：解離常數(shù)（25℃）： pKa ≈9.737℃在各溶出介質(zhì)中的溶

4、解度：pH1.2：1.0g/ml以上pH4.0：1.0g/ml以上pH6.8：1.0g/ml以上水：1.0g/ml以上,酒石酸美托洛爾理化性質(zhì),日本橙皮書收載情況：溶出度試驗(yàn)條件：槳法/50轉(zhuǎn) A型（阿司利康）, B型（諾華）, A型（阿司利康）, B型（諾華）,1、解離常數(shù)（pKa）的測定2、pH-溶解度曲線圖的測定3、溶液穩(wěn)定性測定,原料藥理化性質(zhì)的測定,采用電位pH滴定法，通過滴定過程中電位的變化，由儀器判

5、斷終點(diǎn)。根據(jù)水溶液中共軛酸堿對應(yīng)活度pH=pKa+log(αA/αB),當(dāng)αA=αB，pH=pKa，該值對應(yīng)于半中和電位點(diǎn)的pH，電位滴定儀工作站可從滴定曲線上自動評估得到強(qiáng)電離藥物的電離常數(shù)。結(jié)果測得酒石酸美托洛爾電解常數(shù)pKa為9.7，與日本橙皮書收載結(jié)果一致。,酒石酸美托洛爾pKa的測定,酒石酸美托洛爾溶解度測定結(jié)果,1、按照原料藥理化性質(zhì)的測定給出酸性、中性、堿性和難溶性藥物等不同類別進(jìn)行優(yōu)化選擇2、對于“pH值依賴型藥物”

6、的溶出介質(zhì)選擇3、腸溶型藥物的的溶出介質(zhì)選擇,溶出條件的選擇,1、酸性藥物的普通制劑：pH值分別為1.0或1.2、5.5-6.5和6.8-7.5、水。2、中性或堿性藥物/包衣普通制劑：pH值分別為1.0或1.2、3.0-5.0和6.8、水。3、難溶性藥物普通制劑：pH值分別為1.0或1.2、4.0-4.5和6.8、水4、腸溶制劑：1.0或1.2、6.0 、6.8和水,溶出介質(zhì)的選擇,裝置的選擇,,槳法,籃法,槳法+沉降籃,溶出裝

7、置,方法條件,500ml,900ml,1000ml,槳法 50～75轉(zhuǎn)/分鐘,籃法,75～100轉(zhuǎn)/分鐘,5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、360、420、480、520、600分鐘,方法學(xué)驗(yàn)證：專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性、定量限以及溶液的穩(wěn)定性等。,含量測定方法的選擇與驗(yàn)證,CP2010,usp35,JP16,JP16,,擬定的測定方案,,,PpH1.2,,溶出介質(zhì),,,,900ml,,,,,槳法

8、50轉(zhuǎn)/分鐘,,,,,pH1.2、4.0、6.8、水,介質(zhì)體積,溶出裝置,取樣時間,5、10、15、30、45、60、90、120分鐘,① 水溶出介質(zhì)的配制： 用水作為溶出介質(zhì)。② pH 1.2溶出介質(zhì)的配制： 取2.0g氯化鈉和7.0ml鹽酸，加水稀釋至1000ml，即得。③ pH 4.0溶出介質(zhì)的配制：取0.05mol/L醋酸溶液與0.05mol/L醋酸鈉溶液按照16.4：3.6（V/V）比例混合，即得。④ pH 6.

9、8磷酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)的配制: 取磷酸二氫鉀1.7g和無水磷酸氫二鈉1.775g，加水適量使溶解后，再加水定容至1000ml，即得。,四種溶出介質(zhì)的配制方法,每種溶劑取3片樣品進(jìn)行試驗(yàn)。1、如4種溶出介質(zhì)在15分鐘內(nèi)均達(dá)到85％時，不用改變?nèi)艹鰲l件，即采用該條件用于溶出曲線測定比較2、如在規(guī)定的時間內(nèi)溶出率達(dá)到85％，并且只要有一種時間略長于15分鐘溶出介質(zhì)（以下稱適合的介質(zhì)），即可采用該條件用于溶出曲線測定比較。3、但當(dāng)參比制劑

10、達(dá)到85％的時間過長時，則應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)追加試驗(yàn)的探討（如介質(zhì)種類的追加、轉(zhuǎn)速的提高、加入表面活性劑等），選擇適合的介質(zhì)進(jìn)行比較；,預(yù)試驗(yàn),參比制劑中間狀態(tài)批號的選擇方法,正式試驗(yàn)采用12片/批，按照予試驗(yàn)擬定的方案試驗(yàn)。1、在參比制劑于規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率可達(dá)85％以上的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。如果參比制劑在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率均未達(dá)85％時，則選取溶出速率最快的介質(zhì)。2、以所選介質(zhì)中溶出量約為70%左右時處于中間狀態(tài)

11、的作為中間狀態(tài)批號。,系統(tǒng)驗(yàn)證,實(shí)驗(yàn)研究,（1） 試驗(yàn)前將自動溶出儀的管路用水充分清洗，確認(rèn)自動取樣器工作正常。（2） 將溶出杯按照校驗(yàn)的編號順序放置，試驗(yàn)開始前分別測定每個溶出杯內(nèi)溶出介質(zhì)的溫度。溶出介質(zhì)的溫度應(yīng)為37±0.2℃范圍內(nèi)。（3） 每批參比樣品按每種溶劑取12片分兩臺溶出儀平行試驗(yàn)，試驗(yàn)前稱取每片樣品的片重，依次投入溶出儀進(jìn)行試驗(yàn)。（4） 試驗(yàn)中注意觀察自動取樣情況，如有異常，及時采用手動方式補(bǔ)充取樣。注意

12、觀察溶出杯中是否有樣品粘壁、輔料堆積現(xiàn)象等。,試驗(yàn)操作方案,1、試驗(yàn)前，對每片樣品稱重、記錄。 溶媒的脫氣以及溶出介質(zhì)的配制方法。2、試驗(yàn)中，對樣品溶出過程的觀察。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果的計算評估。,試驗(yàn)操作,重復(fù)性試驗(yàn)與精度評估,1、同品牌溶出儀間的重復(fù)性試驗(yàn)2、不同品牌溶出儀間的重復(fù)性試驗(yàn)3、不同實(shí)驗(yàn)室間的重現(xiàn)性,異常結(jié)果的分析處理案例,對濾膜過濾和濾頭取樣兩種方式進(jìn)行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)濾膜過濾由于溶液循環(huán)和取樣影響極易造成樣品

13、顆粒在濾膜處堆積，導(dǎo)致溶出杯中樣品量減少從而使得樣品溶出降低。我們還對最后取樣點(diǎn)同時進(jìn)行手動取樣，以考察自動取樣系統(tǒng)是否存在吸附現(xiàn)象，結(jié)果表明系統(tǒng)無吸附。我們還對同一次溶出過程采取全程手動和自動兩種取樣方式，結(jié)果表明兩種取樣方式溶出結(jié)果一致。,不同品牌型號溶出儀的結(jié)果差異原因分析,SOTAX 1L VESSEL specification,Agilent 1L VESSEL specification,溶出曲線測定結(jié)果,參比制劑篩選結(jié)果

14、,,根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，我們選取溶出曲線中間批號的樣品作為參比制劑樣品即1210051（25mg規(guī)格）和1210016（50mg規(guī)格）。,與日本橙皮標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線比較,日本橙皮書溶出度試驗(yàn)條件：槳板法/50轉(zhuǎn)、溶出介質(zhì)pH1.2、4.0、6.8、水。我們制得的溶出曲線與橙皮書溶出曲線在溶出速率上有一定差別，除規(guī)格有差異外，日本注冊生產(chǎn)的酒石酸美托洛爾片制劑工藝與中國注冊生產(chǎn)的制劑工藝有一定區(qū)別。,溶出曲線評價方法的確立,1、溶出曲線評價方法整