環(huán)孢素a治療腎病綜合癥臨床體會

1、環(huán)孢素A 治療腎病綜合癥臨床體會,,,,,腎病綜合征,腎病綜合征病因?qū)W治療目的新山地明®治療腎病綜合征 新山地明® –腎病綜合征應(yīng)用指南新山地明® – 處方資料,腎病綜合征病因?qū)W,成人/兒童腎病綜合征病因?qū)W局灶節(jié)段性腎小球硬化 (FSGS) 膜性腎小球腎炎(MGN)微小病變(MCD),成人腎病綜合征病因,狼瘡膜增殖性腎炎(MPGN)淀粉樣變糖尿病,,,,,,兒童腎病綜合征病因,狼瘡膜增

2、殖性腎炎(MPGN)過敏性紫癜 先天性,,,,,,腎病綜合征病因?qū)W,,,,局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS),50%FSGS患者在診斷后10年內(nèi)發(fā)展為腎功能衰竭,許多接受糖皮質(zhì)激素(CS)治療的患者,病情復(fù)發(fā)>1次 通常FSGS對短期CS治療沒有治療反應(yīng) 因此建議給予長期CS治療(例如>6個月) 許多患者對CS治療不耐受 與CS相比，烷化劑并未增加成人病情緩解的可能性,需要優(yōu)化類固醇治療,,,Ponticel

3、li C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.,原發(fā)性FSGS病因不明，影響各年齡段見于20%的成人和兒童蛋白尿患者的腎小球病變占成人、兒童腎病綜合征的12%、7%黑人發(fā)病率是白人的2-4倍40-80% vs. 15-25%近年來發(fā)病率正在逐漸升高是導(dǎo)致腎功能衰竭的最主要原因之一,FSGS:流行病學(xué),www.Gpnotebook.comNephron Clin Pract

4、2006;104:c75–c82,FSGS:典型組織學(xué)特征,光鏡下局灶節(jié)段性腎小球透明樣變?yōu)橹饕卣髯畛鯙榫衷钚噪S病情惡化可發(fā)展為球性硬化病變最早出現(xiàn)在皮髓交接處的腎小球電鏡下上皮足突融合免疫熒光IgM和C3呈節(jié)段樣沉積,www.Gpnotebook.com,FSGS:臨床病程,FSGS腎病綜合征患者6-8年進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)大量蛋白尿FSGS患者(>10g/24h)3年內(nèi)進(jìn)展為ESRD蛋白尿未達(dá)

5、到腎病綜合征水平的FSGS患者10年腎臟存活率>80%不會發(fā)生ESRD的唯一預(yù)測因素蛋白尿緩解蛋白尿自行緩解罕見,Nephrol Dial Transplant 2004;19:2437–2444,,,,膜性腎小球腎炎 (MGN),65%的患者可能發(fā)生進(jìn)行性腎功能衰竭,糖皮質(zhì)激素(CS)不能增加蛋白尿緩解的可能性,亦不能減少進(jìn)展為ESRF的危險 烷化劑聯(lián)合治療已經(jīng)被證實可以減少蛋白尿 關(guān)注烷化劑在MGN患者中的長期應(yīng)用

6、,需要優(yōu)化類固醇治療,Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.,,,MGN流行病學(xué),成人腎病綜合征的首要原因，占30-40%兒童少見，占5%發(fā)病高峰年齡為30-50歲男/女比例為2:1,MGN病因?qū)W,90%病因不明確其余與系統(tǒng)性疾病或藥物有關(guān)感染乙型肝炎、丙型肝炎等自身免疫病SLE、類風(fēng)濕、干燥綜合征等腫瘤乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等藥物金制劑、非甾

7、體抗炎藥、青霉胺等其他原因結(jié)節(jié)病、糖尿病、克隆氏病等,MGN臨床表現(xiàn),80%表現(xiàn)為腎病綜合征50%存在鏡下血尿高血壓發(fā)病時:10-30%腎功能衰竭后:很常見,MGN組織學(xué)特征,繼發(fā)于免疫復(fù)合物沉積的毛細(xì)血管基底膜增厚,MGN臨床病程,40%的腎病綜合征可以自行緩解30-40%表現(xiàn)為頻繁復(fù)發(fā)/緩解 10-20%GFR進(jìn)行性降低，5-10年后進(jìn)展為ESRD預(yù)后不佳的因素包括男性高齡高血壓重度蛋白尿高脂血癥腎功能

8、障礙,,,,微小病變 (MCD),需要優(yōu)化類固醇治療,MCD 占兒童NS的90%成人NS的20%MCD不會導(dǎo)致腎功能衰竭,在成人及兒童中，皮質(zhì)激素(CS)均為一線治療方案 > 50%的成人及兒童患者會復(fù)發(fā) 由于潛在的嚴(yán)重不良事件，CS不適于長期治療 細(xì)胞毒性藥物可以治療CS依賴或者頻繁復(fù)發(fā)患者 從風(fēng)險/受益比角度出發(fā)，兒童MCD患者不適于接受長期細(xì)胞毒性藥物治療,Ponticelli C et al. Biodr

9、ugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.,,,MCD組織學(xué)特征,光鏡下腎小球體積、結(jié)構(gòu)正常免疫熒光免疫球蛋白和C3均為陰性電鏡臟層上皮細(xì)胞的足突消失,MCD臨床表現(xiàn),腎病綜合征為典型臨床表現(xiàn)鏡下血尿發(fā)生率為20-30%高血壓和腎功能不全罕見幾乎沒有發(fā)展為不可逆性腎功能衰竭的危險,腎病綜合征,腎病綜合征病因?qū)W治療目標(biāo)新山地明®治療腎病綜合征 新山地明® –腎病綜合征應(yīng)用指南新

10、山地明® – 處方資料,,,,治療目標(biāo),蛋白尿持續(xù)時間和嚴(yán)重程度是腎小球疾病進(jìn)展的替代標(biāo)記物,特發(fā)性腎病綜合征預(yù)后的主要預(yù)測因子是蛋白尿治療反應(yīng),減少蛋白尿和/或減少腎病綜合征復(fù)發(fā)頻率保護腎功能，防止進(jìn)展為終末期腎衰,治療目標(biāo),Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90.,,,,治療目標(biāo),蛋白尿?qū)SGS生存率的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,年,,,,非腎性&l

11、t;3.0 g/d,腎性>3.0-3.5 g/d,大量蛋白尿? 14 g/d,生存率(%),Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS. Korbet SM Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 3): 68-73.,,,,治療目標(biāo),緩解率對生存率的影響,年,緩解蛋白尿 < 300 mg/d),未緩

12、解,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,20,,40,,60,,80,,100,,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,,11,,12,生存率(%),Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS.Korbet SM Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 3): 68-7

13、3.,,,,,治療目標(biāo),血清肌酐水平對生存率的影響,,年,Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS. Korbet SM Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 3): 68-73.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,>1.3 mg/dl,血清肌酐,生存率(

14、%),,,,,腎病綜合征,腎病綜合征病因?qū)W治療目的新山地明®治療腎病綜合征 新山地明® –腎病綜合征應(yīng)用指南新山地明® – 處方資料,新山地明®治療腎病綜合征,作用機制成人患者臨床療效FSGS MGNMCD兒童患者臨床療效 成人患者安全性 兒童患者安全性,環(huán)孢素作用機制,環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖,,,,抗原提呈細(xì)胞,T輔助細(xì)胞CD4,供體 HLA

15、,IL-1,,T輔助細(xì)胞CD4,IL-2受體,IL-2受體,IL-4,5,6受體,B 細(xì)胞,補體激活,腎 臟,免疫反應(yīng)的激活和擴增,細(xì)胞免疫,體液免疫,,,,,,,,Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles an

16、d Practice. 3rd ed 1988:285-317,環(huán)孢素腎毒性機制,環(huán)孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制密切相關(guān),環(huán)孢素親合素,環(huán)孢素,＋,,,鈣調(diào)神經(jīng)蛋白活性,,－,活化T 細(xì)胞核因子(NFAT)去磷酸化,轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核,活化、轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因:IL-2、IL-2受體、干擾素γ、腫瘤壞死因子等等,－,,－,,－,,免疫抑制療效,Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S)

17、, 229S233S (2004),,,環(huán)孢素還可以影響其他基因的轉(zhuǎn)錄，例如NO合成酶、TGF-ß、內(nèi)皮素1等等，導(dǎo)致其腎毒性,FSGS,緩解率: CsA vs. 安慰劑,CsA + 小劑量類固醇 (n=26),安慰劑+ 類固醇 (n=23),,,環(huán)孢素較安慰劑使大部分類固醇抵抗型FSGS患者獲得緩解(70%vs. 4%),Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-2226.,FS

18、GS,長期隨訪,白蛋白緩解率 (%),CsA 部分緩解,安慰劑完全緩解,,,周,,CsA 完全緩解,P<0.001,,P<0.05,,環(huán)孢素+小劑量類固醇治療26周后，超過40%的FSGS患者獲得持續(xù)緩解,Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-26.,FSGS,單藥治療 vs 聯(lián)合治療,NS,NS,NS,與環(huán)孢素單藥治療相比。在強的松龍治療基礎(chǔ)上加入苯丁酸氮芥未改善FSGS患者預(yù)后

19、,Heering P et al. Am J Kidney Dis 2004; 43: 10-18.,,,,p=0.001,p=0.007,p=0.004,FSGS,長期緩解率,緩解率(%),CsA 部分緩解,,,CsA 完全緩解,安慰劑部分緩解,,,安慰劑完全緩解,周,26,52,78,安慰劑+類固醇 (n=23),CsA + 小劑量類固醇 (n=28),環(huán)孢素+小劑量類固醇治療26周后46%類固醇抵抗型MGN患者獲得持續(xù)緩解,

20、Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90,FSGS,長期緩解率,獲得緩解的患者人數(shù),月,,,n=8,CsA 部分緩解,CsA 完全緩解,環(huán)孢素+類固醇治療使更多的類固醇抵抗型MGN患者獲得緩解,Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.,MGN,蛋白尿,總蛋白 (g/dl),白蛋白 (g/dl),蛋白尿 (g/天),,,,*p<

21、;0.05**p<0.001,月,蛋白尿 g/天,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,0,6,9,12,18,24,,,,,0,5,10,,血清蛋白水平(g/dl),環(huán)孢素顯著減少MGN患者的蛋白尿，同時升高血清白蛋白和總蛋白水平，療效持久,Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.,p<0.001 環(huán)孢素治療24月后 vs 治療前,MG

22、N,膽固醇,總膽固醇(mg/dl),總膽固醇 (mg/dl),,環(huán)孢素顯著降低MGN患者總膽固醇水平,Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.,MGN,緩解率,(n=11),CsA治療無效患者,CsA治療有效患者,,,(n=7),(n=4),劑量環(huán)孢素單藥治療成功誘導(dǎo)成人MCD腎病綜合征患者獲得緩解,獲得治療反應(yīng)的患者數(shù),Matsumoto H et al. Clinical

23、Nephrology 2001; 55: 143-148,兒童患者臨床療效,兒童類固醇依賴型腎病綜合征,23例類固醇依賴型患者接受 新山地明®治療,43%,43%,14%,新山地明®有效治療兒童類固醇依賴型腎病綜合征,43%獲得完全治療反應(yīng) (停用類固醇3個月) 43%獲得部分治療反應(yīng)14% 未獲得治療反應(yīng),,,,Garcia C et al. Transplant Proc 1998; 30: 4156-57

24、.,兒童患者臨床療效,兒童類固醇依賴/類固醇抵抗型腎病綜合征22例特發(fā)性兒童腎病綜合征患者接受新山地明®治療7例類固醇依賴15例類固醇抵抗 7例類固醇依賴型患者全部停用類固醇 15例類固醇抵抗型患者中的13例在新山地明®治療平均58天后獲得緩解,新山地明®有效治療類固醇依賴/類固醇抵抗型兒童腎病綜合征,Gregory MJ et al. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 543-

25、549.,成人患者安全性,FSGS – 腎功能,CCr降低50%的患者比例(%),時間 (周),,(P<0.05),安慰劑環(huán)孢素,,,與安慰劑相比，環(huán)孢素有效保持類固醇抵抗型FSGS患者腎功能 (p<0.05),Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-26,成人患者安全性,MGN – 腎功能,減少環(huán)孢素劑量可以使大部分MGN患者的血清肌酐水平升高得到緩解,Cattran DC e

26、t al. Kid Int 2001; 59: 1484-90.,成人患者安全性,MCD – 腎功能和高血壓,,,24周前,24周后,環(huán)孢素治療期間，MCD患者的腎功能和血壓水平保持在基線水平,Matsumoto H et al. Clinical Nephrology 2001; 55: 143-148.,兒童患者療效,各種類型腎病綜合征,環(huán)孢素治療前、后的血清膽固醇水平,血清膽固醇 (mg/dl),腎病綜合征病因,,CsA治療前,C

27、sA治療后,,MPGM,全部患者,FSGS,MCD,IgM,環(huán)孢素顯著降低各種病因所致腎病綜合征患者的血清膽固醇水平,Singh A et al. Pediatr Nephrol 1999; 13: 26-32.,兒童患者安全性,腎功能和高血壓22例兒童腎病綜合征患者接受新山地明®治療6-53月(谷濃度 70-120ng/mL)沒有患者血清肌酐水平顯著升高治療12-41月后，12例兒童患者進(jìn)行腎活檢，10例未見腎毒性

28、或疾病進(jìn)展36%發(fā)生高血壓,大部分兒童患者對新山地明®長期治療耐受性良好,Gregory MJ et al. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 543-549.,兒童患者安全性,MCD37例兒童MCD患者接受環(huán)孢素治療至少18個月，劑量為 3mg/kg體重 (谷濃度 95-110 ng/mL)65%未出現(xiàn)小管間質(zhì)損傷環(huán)孢素療程以及治療期間嚴(yán)重蛋白尿被定義為發(fā)生小管間質(zhì)損傷的危險因素建議MCD患者的療

29、程< 24月，或者每年進(jìn)行腎活檢,遵循環(huán)孢素治療指南可以將腎毒性危險降至最低,Iijima K et al. Kidney International 2002; 61: 1801-1805.,兒童患者安全性,19 兒童 MCD患者 平均環(huán)孢素療程為3.92年(范圍0.67-12.33)在環(huán)孢素平均療程3.38年時進(jìn)行腎活檢平均劑量為4.95 mg/kg 體重 (范圍2.7-6.7)建議在環(huán)孢素長期治療中每年進(jìn)行腎活檢,M

30、CD,Ganesan V et al. Pediatr Nephrol 2002; 17: 225-226.,遵循環(huán)孢素治療指南可以將腎毒性危險降至最低,新山地明®使用指南,*蛋白尿除外,新山地明®使用指南,,成人新山地明®使用指南,,Professor. Alain Meyrier, Paris, France (personal communication),典型病例1,李紅健，男，9歲。住院號：143

31、283反復(fù)發(fā)作性大量蛋白尿4月余，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給激素治療有效，但減量時蛋白尿復(fù)發(fā)。無血尿，腎功能正常。臨床考慮微小病變可能性大，未做腎活檢。,典型病例2,孫寶榮 女，63歲 ，住院號144541。浮腫、蛋白尿10天， 無其他病史。24h尿pro:8652mg/dALB: 19.7 g/L腎病理： FSGS,典型病歷3,馬敏嶺，男， 42歲反復(fù)泡沫尿7月余，強的松70mg/d 30天 24小時尿蛋白 5524mg/d，A