膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥物

1、第 六 章膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥,傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類,,,,,,,,,,,NE,,,,,,ACh,,,,,,,交感神經(jīng),交感神經(jīng)節(jié)前纖維,ACh,,,,ACh,,,,,,ACh,副交感神經(jīng),運(yùn)動(dòng)神經(jīng),腎上腺髓質(zhì),腎上腺素,,N1,N1,ACh,,,,,,,,ACh,N1,,,第一節(jié) 膽堿受體激動(dòng)藥,膽堿酯類：乙酰膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿，醋甲膽堿,生物堿類：毛果蕓香堿、檳榔堿、毒蕈堿、 震顫素,膽堿受體激動(dòng)藥,,一、M

2、、N膽堿受體激動(dòng)藥（膽堿酯類）乙酰膽堿 （Acetylcholine，Ach） [ 藥理作用] 1． M樣作用： 1） 心血管系統(tǒng)：,EDRF (NO)釋放,(+),,平滑肌松弛,(+),,,＋M3-R,（1）舒張血管：,（2）減慢心率：Ach 使舒張期自動(dòng)除極化延緩，竇性心率減慢 （3）負(fù)性傳導(dǎo)作用：延長房室結(jié)和普肯野纖維不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)（4）負(fù)性肌力作用：① ↓心房肌收縮性(Ach 直接作用于M2受體〕②

3、 ↓心室肌收縮性（Ach 興奮交感神經(jīng)突觸前膜M1 受體 ，(-)NE釋放) （5）縮短心房不應(yīng)期;,,,,2）胃腸道作用：↑收縮和頻率、↑分泌 惡心，嘔吐，噯氣，腹痛，排便 等。3）泌尿道：逼尿肌收縮、括約肌舒張， 膀胱排空↑ 4）眼： 瞳孔縮小、調(diào)節(jié)痙攣（近視） 5）腺體：分泌增加,,2．N 樣作用：1) 興奮N節(jié)的NN受體2)興奮腎上腺髓質(zhì)NM

4、受體，腎上腺素釋放3) 興奮骨骼肌NM受體: 表現(xiàn)肌肉收縮，甚至顫動(dòng),,,交感N節(jié)后纖維興奮,副交感N節(jié)后纖維興奮,,問題：給犬注射M－受體阻滯劑（阿托品）后，再注射大劑量Ach，犬的血壓、心率將有何改變？,,,,,,,,,,,ACh ACh 阿托品 ACh ACh2μg 50μg 2mg

5、 50μg 5mg,ACh對(duì)犬血壓的影響,傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類,,,,,,,,,,,NE,,,,,,XX X,,,,,,,交感神經(jīng),交感神經(jīng)節(jié)前纖維,XXX,,,,xxx N,,,,,,xxx,副交感神經(jīng),運(yùn)動(dòng)神經(jīng),腎上腺髓質(zhì),Adr,β, a,N1,N1,,,,,,,xxx,N1,,xxx,M-R,,,a, β,,,,xxx=ACh,阿托品,,(-),卡巴膽堿,（carbachol，又名氨甲酰膽堿）,性質(zhì)：屬全擬

6、膽堿藥，不易被AChE水解,作用時(shí)間較長，毒性較大，阿托品的解救效果,不滿意，對(duì)膀胱和腸道選擇性較高。,用途：皮下注射用于術(shù)后腸脹氣和尿潴,局部滴眼，治療青光眼。,留、,貝膽堿（bethanechol） 性質(zhì)：比Ach穩(wěn)定，不易被AchE 水解，選擇性作用于膀胱和腸道平滑肌，可口服和注射。用途：術(shù)后腸脹氣和尿潴留。,,,二 、M膽堿受體激動(dòng)藥（生物堿類） 毛果蕓香堿、檳榔堿

7、 毒蕈堿、 震顫素,[藥理作用]1．(+) M受體――治療青光眼。青光眼特征：眼內(nèi)壓 、視力 、視神經(jīng)乳頭凹陷,毛果蕓香堿(pilocarpine, 又名匹魯卡品),眼內(nèi)壓升高的原因：,,,房水流通受阻,房水生成增加,,,(－)房水的生成 ：由睫狀肌分泌和靜脈滲出。乙酰唑胺和ß受體阻滯劑可抑制睫狀肌分泌房水。,房水流向：從角膜虹膜角(前房間隙),,鞏膜靜脈竇,,體循環(huán),毛果蕓香堿對(duì)眼的作用： 縮小瞳孔:（+）M受

8、體，瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。(2) 降低眼內(nèi)壓: 虹膜拉向中央，虹膜根 部變薄，前房間隙擴(kuò)大，房水流通。(3) 調(diào)節(jié)痙攣: 視近物清晰，視遠(yuǎn)物模糊,何謂眼調(diào)節(jié)作用？通過晶狀體聚 焦，使物體成像于視網(wǎng)膜上，看清 物體的作用。,毛果蕓香堿：(+)M-受體，收縮睫狀,,懸韌帶放松,,晶狀體,變凸(變厚）,,屈光度增加,,遠(yuǎn)目,標(biāo)影象映在視網(wǎng)膜前，視遠(yuǎn)物模糊，視近物清晰(調(diào)節(jié)痙攣)。,（環(huán)狀）肌,2．↑汗腺，唾液腺分

9、泌。,[臨床應(yīng)用],1.青光眼,1）2% 毛果蕓香堿治療閉角型青光眼,2）開角型或單純性青光眼，早期有效。,1．2.虹膜炎：與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止 虹膜與晶狀體粘連。,注意事項(xiàng)：滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避 免藥物吸收。不良反應(yīng)：過量可出現(xiàn)M受體過度興奮癥狀，可用阿托品對(duì)癥處理。,毒蕈堿（Muscarine）,如果誤食了含毒蕈堿的毒蕈會(huì)出現(xiàn)哪些反應(yīng)？,,試問：若誤食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出現(xiàn)哪些癥狀，怎樣處理？,癥狀：,M

10、樣癥狀，膽堿能節(jié)后纖維興奮所產(chǎn)生的癥狀。包括：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動(dòng)過緩、BP下降、休克等。,處理：,(1)洗胃,(2)阿托品1-2mg每隔30min肌肉注射一次。,一般毒蕈不含毒蕈堿，而含一種毒性蛋白，刺激胃腸道與溶血作用。解救：洗胃、輸液、鎮(zhèn)靜等對(duì)癥治療，阿托品無效；特異抗毒血清有效。,,三、 N膽堿受體激動(dòng)藥,煙堿（Nicotine） 尼古丁， 由煙草中

11、提取,,,作用： N樣作用，具毒理學(xué)意義。,1.興奮神經(jīng)節(jié)受體，先興奮，后抑制。,2.興奮神經(jīng)肌肉接頭N受體。,,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥,膽堿酯酶（cholinesterase）是一種水解膽堿酯類的酶。1）乙酰膽堿酯酶 （acetylcholinesterase，AChE）又叫真性膽堿酯酶或特異性膽堿酯酶。2）丁酰膽堿酯酶（butyrocholinesterase，Bu-ChE）又叫假性膽堿酯酶，或非特異性膽堿酯

12、酶。,AChE 通過三個(gè)步驟水解ACh：,乙酰膽堿酯酶分子表面有兩個(gè)能與ACh結(jié)合的活性部位:,陰離子部位：（帶負(fù)電）含谷氨酸殘基,,酯解部位：含絲氨酸羥基（構(gòu)成酸性作用點(diǎn)）和組氨酸咪唑環(huán)（構(gòu)成堿性作用點(diǎn)），兩者通過氫鍵結(jié)合，使絲氨酸羥基親核性增加。,① ACh季銨陽離子頭，以靜電引力 與 酶的 陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位 絲氨酸羥基與ACh羰基碳結(jié)合。② ACh與AchE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙?；疉chE③ 乙?；疉ch

13、E迅速水解，分離出乙酸， 恢復(fù)酶活性。,,,假性膽堿酯酶 (seudocholinesterase PChE）：,特點(diǎn),(1) 存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腸;,(2) 對(duì)ACh特異性低，也可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿,先天性缺少PchE的人琥珀膽堿易中毒。,第 二節(jié) 抗AChE藥,定義：,能與AchE牢固結(jié)合，使AchE活性受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach 堆積或增多，產(chǎn)生擬膽堿作用。,易逆性抗ACh

14、E藥：,毒扁豆堿、新斯的明,難逆性抗AChE藥：,有機(jī)磷酸酯類,一、易逆性抗AChE藥,,[藥理作用],1.平滑?。?(1)胃、腸：促進(jìn)胃腸平滑肌收縮，增加胃酸分泌,增加小腸、大腸的活動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容物排出。,(2)支氣管:收縮,(3)輸尿管和逼尿肌收縮，,膀胱括約?。核沙?,排尿。,2.眼：縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣、降低眼內(nèi)壓。,3.腺體:,分泌增加：,如支氣管、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸、胰腺等。,4.心血管系統(tǒng):,5. 骨骼肌神經(jīng)

15、肌肉接頭：,①ACh增加,②直接興奮骨骼?。ㄐ滤沟拿鳎?6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：,高劑量時(shí)引起抑制或麻痹,[臨床應(yīng)用],1重癥肌無力：,新斯的明、吡斯的明、安貝氯銨,2腹氣脹和尿潴留：,新斯的明（手術(shù)或其他原因引起的）,3青光眼：,毒扁豆堿、地美溴銨,4競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時(shí)解毒：,新斯的明、依酚氯銨,常用易逆性抗AChE藥新斯的明（neostigmine）,特點(diǎn)：,選擇性高，對(duì)骨骼肌、胃腸平滑肌作用強(qiáng),對(duì)腺體、眼、心血管、支氣管作用

16、弱。屬季銨化合物，口服吸收不規(guī)則，不易進(jìn)入中樞和 眼前房,用途：,1．治療重癥肌無力：,重癥肌無力的特點(diǎn)：〔屬自身免疫性疾病，病人體內(nèi)有抗ACh受體的抗體）終板膜Ach受體的數(shù)目減少70%-90％）,新斯的明：,①(-)AchE;②直接(+)N2-R; ③(+)運(yùn)動(dòng)N末梢釋放Ach,2．減輕腹氣脹3．減輕術(shù)后尿潴留4．陣發(fā)性、室上性心動(dòng)過速。5．非除極化肌松藥中毒：如筒箭毒堿,給藥途徑：,口服(15mg/次，3次/日)

17、、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日),禁忌癥：,機(jī)械性腸梗阻、尿路閉塞、支氣管哮喘等,不良反應(yīng)：,主要為膽堿能N過度興奮。,毒扁豆堿（physostigmine）依色林（eserine）,來源：,原產(chǎn)于非洲，為毒扁豆中提取的生物堿，現(xiàn)為人工合成。,毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別,毛果蕓香堿,毒扁豆堿,作用：作用機(jī)理用途起效作用維持刺激性 濃度性質(zhì)不良反應(yīng),降低眼內(nèi)壓(+)虹膜括約肌M

18、－R直接作用青光眼30-40min4-8 h 弱1~2%穩(wěn)定調(diào)節(jié)痙攣,降低眼內(nèi)壓(-) AChE間接作用青光眼5 min1-2天強(qiáng)0.05%不穩(wěn)定，易分解，避光保存調(diào)節(jié)痙攣,常用抗AChE藥用途的比較,,,,,,,,青光眼,毒扁豆堿,地美溴銨,新斯的明,吡斯的明,重癥肌無力,腹氣脹,尿潴留,+＋,－,－,－,－,－,－,＋＋,＋,＋,＋＋,＋,＋,－,－,＋＋,其他,24h高峰， 維持9天，,無

19、晶體青光眼。,非除極化型肌松藥中毒,非除極化型肌松藥中毒,,,,,,,,藥 名,青光眼,重癥肌無力,腹氣脹,尿潴留,其 它,依酚氯銨,安貝氯銨,加蘭他敏,他克林,－,－,－,－,診斷或鑒別診斷,＋＋,＋＋,－,－,－,起效快,維持短，Iv2mg,30-45秒‘癥狀不改善再iv 8mg, 癥狀改善舌肌無收縮，可診斷；應(yīng)準(zhǔn)備阿托品防中毒,不能耐受新斯的明和吡斯的明患者,脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，或非除極化型肌松藥中毒,中樞濃

20、度高，阿爾茨海默病,難逆性抗AChE藥 有機(jī)磷酸酯類: 殺蟲劑 化學(xué)武器,有機(jī)磷酸酯類（organophosphates）：主要為農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲劑，如敵百蟲（dipterex）、樂果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、馬拉硫磷（malathion）、對(duì)硫磷（parathion）、內(nèi)吸磷（syspox）等。有些劇毒類如沙林（sarin）、梭曼（soman）可用作神經(jīng)毒氣。有機(jī)磷酸酯類脂溶性高，易揮發(fā)，可經(jīng)呼吸道、消化道

21、粘膜及完整的皮膚吸收。吸收后可分布全身，以肝臟含量最高。中毒機(jī)制： P+ChE→磷?；疌hE（不易水解）→Ach↑→中毒癥狀。有機(jī)磷中毒的程度除與接觸藥物的劑量有關(guān)外，還與其脂溶性、與AChE形成復(fù)合物的穩(wěn)定性及酶老化速度有很大關(guān)系。,1、M樣作用癥狀：（1）作用——興奮虹膜括約肌、增加腺體分泌、使平滑肌收縮加強(qiáng)。（2）癥狀——表現(xiàn)為瞳孔縮小，視物模糊，流涎，出汗；支氣管分泌物增多和支氣管痙攣，引起呼吸困難；惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、

22、大小便失禁；心動(dòng)過緩，血壓下降。2、N樣作用癥狀： （1）作用——激動(dòng)N2受體。（2）癥狀——出現(xiàn)肌肉震顫，抽搐，嚴(yán)重者出現(xiàn)肌無力甚至呼吸肌麻痹。3、CNS癥狀： （1）作用——Ach對(duì)CNS先興奮后抑制。（2）癥狀——出現(xiàn)不安、震顫、瞻妄、昏迷，血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制導(dǎo)致血壓下降，呼吸中樞麻痹致使呼吸停止。一般依中毒程度可分為輕中重度中毒。輕度中毒表現(xiàn)為M樣癥狀；中度中毒表現(xiàn)為M與N樣癥狀；重度中毒表現(xiàn)為M及N樣癥狀伴CNS癥狀。,死亡

23、原因：由于呼吸中樞麻痹，而呼吸道阻塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水腫等均能促進(jìn)死亡。解救原則：1、按一般急性中毒處理原則，如系皮膚吸收，則應(yīng)立即用肥皂水清洗皮膚以消除毒物，然后進(jìn)行對(duì)癥治療。2、及早給予阿托品以解除M樣癥狀，同時(shí)也能解除一部分CNS癥狀，以興奮呼吸中樞，使昏迷病人蘇醒，緩解危急。3、N2受體激動(dòng)出現(xiàn)的中毒癥狀，則必須與膽堿酯酶復(fù)活劑合用，使膽堿酯酶恢復(fù)活性，減少Ach含量，徹底消除病因與癥狀。,第三節(jié)、膽堿酯酶復(fù)活劑

24、,膽堿酯酶復(fù)活劑（cholinesterase reactivators）是一類具有肟（=NOH）結(jié)構(gòu)的化合物，能使失活的膽堿酯酶恢復(fù)活性。其肟基結(jié)構(gòu)與磷酰化膽堿酯酶的磷原子親和力較強(qiáng)，與磷?；鶊F(tuán)進(jìn)行共價(jià)鍵結(jié)合，將磷從磷?；憠A酯酶復(fù)合物中游離出來，恢復(fù)酶活力。肟類化合物還能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，形成無毒的磷?；?，從而阻止游離的有機(jī)磷酸酯類對(duì)膽堿酯酶繼續(xù)結(jié)合，故對(duì)其解毒作用也有一定意義。大劑量的肟類化合物本身也可引起

25、神經(jīng)肌肉接頭阻斷和AChE抑制。因此本類化合物主要用于中度和重度病例。,碘解磷定（PAM-I）,碘解磷定pralidoxime iodide（派姆碘化物，PAM-I）：溶解度小，溶液不穩(wěn)定，在堿性溶液中易被破壞，久放可釋出碘，故必須臨用時(shí)配制 。因含碘，刺激性大，故必須靜脈注射。膽堿酯酶復(fù)活劑的治療效果與下列因素有關(guān)：1：有機(jī)磷酯類的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如：①對(duì)內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷中毒的療效較好。②對(duì)敵百、敵敵畏療效較差。③對(duì)樂果的療效最差。 2：膽

26、堿酯酶被抑制的時(shí)間長短。不良反應(yīng)：①　靜注過速，可引起乏力、視物模糊、眩暈、惡心、嘔吐和心動(dòng)過速等反應(yīng)。② 劑量過大，也可直接與膽堿酯酶結(jié)合，抑制酶的活性，會(huì)加劇有機(jī)磷酸脂類的中毒程度。③由于含碘，有時(shí)會(huì)引起咽痛及腮腺腫大。,氯磷定pralidoxime chloride(PAM-CL)氯磷定的特點(diǎn)是溶解度大，溶液穩(wěn)定，無刺激性，故可制成注射劑供肌內(nèi)注射或靜脈注射，使用方便，肌注療效與靜注相似，適用于農(nóng)村基層緊急情況。