膽堿受體 激動(dòng)藥

1、2024/3/9,1,第六章 膽堿受體激動(dòng)藥 (cholinoceptor agonists),,M膽堿受體激動(dòng)藥,N膽堿受體激動(dòng)藥,主要有尼古丁，對(duì) N1、N2受體均有激動(dòng)作用，無(wú)實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)上的意義。,臨床藥物較多，具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值。,2024/3/9,2,第一節(jié) M 膽堿受體激動(dòng)藥,（一）、膽堿酯類(lèi)(M、N受體激動(dòng)藥） 乙酰膽堿 (acetylcholine,Ach) [來(lái)源]1.內(nèi)源性：神經(jīng)遞

2、質(zhì)。2.人工合成：藥用 Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能出現(xiàn)藥理作用。,2024/3/9,3,[藥理作用] 1.血管作用 2.心臟作用 3.平滑肌作用 4.腺體作用 5.骨骼肌作用,由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。 Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。,,,2024/3/9,4,卡巴膽堿 作用與A

3、ch相似，但不易被AchE水解，故作用時(shí)間較長(zhǎng)。由于選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。皮下注射可用于術(shù)后腹氣脹和尿潴留。 現(xiàn)主要用于局部滴眼治療青光眼。,2024/3/9,5,貝膽堿 與Ach相似,不易被AchE水解。本品對(duì)胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng)，對(duì)心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。,醋甲膽堿 與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長(zhǎng)。對(duì)心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用

4、多。臨床主要用于口腔粘膜干燥。,2024/3/9,6,(二)、生物堿類(lèi)(M受體激動(dòng)藥) 毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品),,1.對(duì)眼睛的作用,2.對(duì)腺體作用,,,縮瞳,降低眼內(nèi)壓,調(diào)節(jié)痙攣,皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。,,,,2024/3/9,7,1.對(duì)眼睛的作用(1)縮瞳 興奮虹膜括約肌上的M受體，使之收縮產(chǎn)生,,毛果蕓香堿 (pilocarpine,匹魯卡品）,,,,

5、2024/3/9,8,(2)降低眼內(nèi)壓 房水產(chǎn)生及回流,,,,,,2024/3/9,9,(3)調(diào)節(jié)痙攣 睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部 方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大, 近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱(chēng)調(diào)節(jié)痙攣。 睫狀肌 懸韌帶,晶狀體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2024/3/9,10,[臨床應(yīng)用]1.青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物.特

6、點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小 、滲透性好.,2.虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。,3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，治療頸部放療后的口腔干燥。,4.中毒的解救,2024/3/9,11,[不良反應(yīng)] 眼科局部用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)。 劑量過(guò)大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體 過(guò)度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。[注意]滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液 吸收 , 產(chǎn)生

7、副作用。,,2024/3/9,12,二、N膽堿受體激動(dòng)藥,煙堿(Nicotine,尼古?。?[毒性作用] 煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg ,一支煙卷約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。,[藥理作用] 小劑量興奮(N1、N2受體),大劑量抑制。,2024/3/9,13,[藥理作用]

8、小劑量興奮,大劑量抑制。1、對(duì)N1受體興奮2、對(duì)N2受體興奮3、長(zhǎng)期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。,2024/3/9,14,易逆性抗膽堿酯酶藥： 新斯的明等抗膽堿酯酶藥 難逆性抗膽堿酯酶藥： 有機(jī)磷酸酯類(lèi)藥,,第七章

9、 抗膽堿酯酶藥,2024/3/9,15,第七章 抗膽堿酯酶藥和 膽堿酯酶復(fù)活藥,乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase, AchE) 假性膽堿酯酶（pseudocholinesterase),,,第一節(jié) 膽堿酯酶（cholinesterase， ChE）,膽堿酯酶水解Ach的過(guò)程:分三步,2024/3/9,16,乙酰膽堿,膽堿酯酶,乙酰膽堿-酶復(fù)合物,⑴結(jié)合,陰離子部位,絲氨酸,組氨

10、酸,,酯解部位,2024/3/9,17,,,膽堿,復(fù)活的膽堿酯酶,乙酸,,膽堿,乙酰化膽堿酯酶,⑵裂解,⑶水解,2024/3/9,18,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥（anticholinesterase agents）,分為,一.可逆性抗膽堿酯酶藥,,,抗膽堿酯酶藥理作用過(guò)程,以新斯的明為例,可逆性,難可逆性,2024/3/9,19,新斯的明 （neostigmine）,,〔作用〕,AChE,Ach,M-R,N-R,（－）,,,（＋）,本

11、藥的選擇性高,1.骨骼肌,（1）,（－）,AChE,Ach,NM-R,,,（＋）,（2）直接（＋）NM-R,（3）促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach,,（＋）,NM-R,興奮,,2024/3/9,20,,,2.平滑?。ㄎ改c、膀胱）,,,,,,新斯的明（neostigmine）,〔作用〕,興奮,〔應(yīng)用〕,1.重癥肌無(wú)力：,輕者po或sc，重者im,3. 腹氣脹和尿潴留,4.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速,2. 肌松藥過(guò)量解救（非除極化型）,,2024/3/

12、9,21,新斯的明(neostigmine)[體內(nèi)過(guò)程]1、本品具有季胺基團(tuán)，不通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞作用； 不透過(guò)角膜，對(duì)眼睛無(wú)明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。 臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。,3、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解.,2024/3/9,22,其他抗膽堿酯酶藥作用比較,,,,藥名作用,吡斯的明,特

13、 點(diǎn),主要應(yīng)用,毒扁豆堿,易吸收、易入中樞、強(qiáng)持久,,青光眼,,依酚氯銨,快、強(qiáng)、短,診斷重癥肌無(wú)力,加蘭他敏,,與新斯的明類(lèi)似,脊髓灰質(zhì)炎后遺癥,起效緩慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),重癥肌無(wú)力,地美溴銨,強(qiáng)持久,無(wú)晶體畸形開(kāi)角型青光眼,2024/3/9,23,二.難逆性抗膽堿酯酶藥－有機(jī)磷酸酯類(lèi),分類(lèi)：1.劇毒：內(nèi)吸磷（E1059），對(duì)硫磷（605）2.強(qiáng)毒：敵敵畏（DDVP）3.低毒：敵百蟲(chóng)，樂(lè)果，馬拉硫磷4.戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣：沙林，梭曼，塔崩

14、 5.縮瞳：乙硫磷、異氟磷,2024/3/9,24,〔中毒機(jī)制〕,有機(jī)磷酸酯類(lèi)抗膽堿酯酶作用示意圖,有機(jī)磷酸酯類(lèi),膽堿酯酶,膽堿酯酶與有機(jī)磷酸酯類(lèi)的復(fù)合物,磷酰化膽堿酯酶,2024/3/9,25,〔中毒表現(xiàn)〕,（一）急性中毒1. M樣癥狀,汗，淚，呼吸腺，消化腺,支氣管,,眼：瞳孔縮小，眼眉痛，頭痛，視物不清,平滑?。?興奮,,腺體,分泌增加：,,,呼吸困難,胃腸：厭食，惡心，嘔吐，腹痛、腹

15、瀉，便失禁,膀胱：尿失禁,2024/3/9,26,2. N樣癥狀,3.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 先興奮，后抑制。,心血管：心率減慢，血壓下降,1. M樣癥狀,肌束震顫,,NN,,副交感N節(jié),,節(jié)后纖維,,放,交感N節(jié),（＋）,,（＋）,節(jié)后纖維,,放,腎上腺髓質(zhì),,放,N M,Ach,,（+）,M-R,NA,AD、NA,,肌無(wú)力,,肌麻痹,,2024/3/9,27,臨床分型：輕度 M樣中度 M樣＋N樣重度 M樣＋N樣＋CNS

16、,,,,AChE活性,70％,50％,30％,2024/3/9,28,（二）慢性中毒,〔中毒防治〕急性中毒的治療原則：1.離開(kāi)現(xiàn)場(chǎng)2.清除毒物：清洗；反復(fù)洗胃：2%NaHCO3溶液或1％NaCl溶液導(dǎo)瀉：MgSO4,注意：敵百蟲(chóng)不用堿性溶液；對(duì)硫磷不用高錳酸鉀溶液,3.解毒藥：阿托品，膽堿酯酶復(fù)活藥,,2024/3/9,29,第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥,〔作用〕1.使磷?；憠A酯酶復(fù)活2.與體內(nèi)游離的有機(jī)磷結(jié)合，防止膽堿酯酶

17、磷?；?肟基,碘解磷定的化學(xué)結(jié)構(gòu),碘解磷定,2024/3/9,30,碘解磷定復(fù)活膽堿酯酶過(guò)程示意圖,復(fù)合物,復(fù)活的膽堿酯酶,磷?；饨饬锥?磷酰化膽堿酯酶,復(fù)活的膽堿酯酶,+PAM,2024/3/9,31,碘解磷定（pralidoxime iodide ，派姆 PAM）,一.療效 ： 1.對(duì)內(nèi)吸磷，馬拉硫磷，對(duì)硫磷療效好。 2.對(duì)敵百蟲(chóng)，敵敵畏療稍差。 3.對(duì)樂(lè)果無(wú)效。,〔性質(zhì)〕水溶性小，且不穩(wěn)定,〔應(yīng)用〕中、重度有機(jī)

18、磷酸酯類(lèi)中毒,2024/3/9,32,二.解毒作用： 1.迅速控制肌顫。 2.對(duì)植物神經(jīng)，中樞系統(tǒng)癥狀有一定改善。 3.不能對(duì)抗大量堆積的Ach所致的M樣作用。,三.不良反應(yīng) 靜脈滴注過(guò)快，可有乏力， 視力模糊，惡 心，嘔吐，心率快。,2024/3/9,33,氯解磷定（pralidoxime chloride，PAM-Cl）,特點(diǎn)：1.水溶性好，可im。2