06膽堿受體激動藥

1、,第 六 章 膽堿受體激動藥,Cholinoceptor Agonists,南華大學 藥學與生物科學學院 藥學系 李蘭芳,1,12 學時,第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論（2學時）第六章 膽堿受體激動藥（1.5學時）第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥（2.5學時）第八章 膽堿受體阻斷藥（I） （2學時）第九章 膽堿受體阻斷藥（II）第十章 腎上腺素受體

2、激動藥（2學時）第十一章 腎上腺素受體阻斷藥（2學時）,,2,上一章內(nèi)容提要,3,,問題一：膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)分別包括哪些神經(jīng)？,4,膽堿能神經(jīng)：1.全部自主神經(jīng)的節(jié)前纖維2.運動神經(jīng)3.副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維4.少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（汗腺和骨骼肌血管舒張神經(jīng)）去甲腎上腺素能神經(jīng)： 幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維,（改自Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology

3、, Ninth Edition, 2004）,上一章內(nèi)容提要,5,,問題二：傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能有哪些？,6,,,,,,,,,,傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能,膽堿能神經(jīng)興奮 心臟抑制，支氣管、胃腸道平滑肌收縮，縮瞳，腺體分泌增加 等。去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮 心臟興奮，皮膚粘膜和內(nèi)臟血管收縮，血壓升高，支氣管和胃腸道平滑肌抑制，瞳孔擴大等。,上一章內(nèi)容提要,7,,問題三：作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物有哪些？（

4、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物分類）,8,9,Ｍ-Ｒ激動藥： 。,抗膽堿酯酶藥： 。,Ｍ-Ｒ阻斷藥： 。,膽堿酯酶復活藥： 。,Ｎ2 -Ｒ阻斷藥： 。,毛果蕓香堿,阿托品,琥珀膽堿,新斯的明,碘解磷定,10,α-R

5、激動藥： 。,α、β–R 激動藥： 。,β1、β2-R 激動藥： 。,α1 、α2-R 阻斷藥： 。,β1、β2-R 阻斷藥： 。,NA,AD,ISO,普萘洛爾,酚妥拉明,,第 六 章 膽堿受體激動藥,11,,膽堿受體激動藥（cholinoceptor agonists）可激動膽堿受體，產(chǎn)生與

6、乙酰膽堿類似的作用。 M膽堿受體激動藥膽堿酯類 乙酰膽堿、醋甲膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿生物堿類 毛果蕓香堿、毒蕈堿N膽堿受體激動藥N膽堿受體有NN和NM兩種亞型。由于煙堿作用廣泛、復雜，故無臨床實用價值，僅具有毒理學意義。,本章內(nèi)容提要,12,教學基本要求,掌握： 毛果蕓香堿的藥理作用、臨床應(yīng)用及 應(yīng)用注意事項 。熟悉： 乙酰膽堿的藥理作用。 了解： 膽堿受

7、體激動藥的分類及代表藥物。,13,第一節(jié) M膽堿受體激動藥,14,膽堿酯類 (choline esters)M、N受體均興奮，但以M受體為主 擬膽堿生物堿類 (alkaloids) 主要興奮M膽堿受體,第一節(jié) M膽堿受體激動藥,15,一、膽堿酯類,乙酰膽堿（acetylcholine, ACh）醋甲膽堿（methacholine）卡巴膽堿（carbachol）貝膽堿（bethanechol）,第一節(jié) M膽堿受體激動

8、藥,16,乙酰膽堿(acetylcholine, ACh),第一節(jié) M膽堿受體激動藥,膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，性質(zhì)不穩(wěn)定，易被AChE水解。 作用廣泛，選擇性差，無臨床應(yīng)用價值，作為工具藥使用。,17,,心血管系統(tǒng)胃腸道泌尿道其他,【藥理作用】,18,【藥理作用】,心血管系統(tǒng) 血管擴張 減慢心率 （負性頻率作用） 減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導（負性傳導作用） 減弱心肌收縮力 （負性肌力作用） 縮短心房不應(yīng)期,1

9、9,,血管擴張機制： 全身血管擴張機制：激動血管內(nèi)皮細胞M3膽堿受體，導致NO釋放壓力和化學感受器反射引起激動交感神經(jīng)末梢突觸前膜M1受體，抑制NA釋放,20,,,,A：血管內(nèi)皮完整,,圖6－1 乙酰膽堿擴張去甲腎上腺素引起的血管收縮作用依賴于血管內(nèi)皮的完整性（A），如內(nèi)皮細胞受損，則ACh的擴張血管作用消失（B）,,,,B：血管內(nèi)皮受損,,,,,第一節(jié) M膽堿受體激動藥,21,,減慢心率 負性頻率作用興奮M2-R

10、 ，竇房結(jié)舒張期自動除極延緩，復極化電流增加，動作電位到達閾值時間延長，HR減慢。,22,,負性傳導延長房室結(jié)和普肯野纖維的不應(yīng)期，房室結(jié)和普肯野纖維傳導減慢，傳導減慢,23,,減弱心肌收縮力 負性肌力作用對心房抑制作用大于心室Ach可激動交感神經(jīng)末梢突觸前M膽堿受體，反饋抑制NA釋放，心室收縮減弱,24,胃腸道 興奮，促進分泌，惡心 、嘔吐、腹痛 泌尿道 膀胱逼尿肌收縮，膀胱三角區(qū)和外括約肌舒張 其他 腺

11、體 分泌增加 眼 瞳孔收縮 神經(jīng)節(jié)和骨骼肌 收縮 中樞 不易進入中樞 支氣管 收縮,第一節(jié) M膽堿受體激動藥,25,,乙酰膽堿的藥理作用： 收縮瞳孔，調(diào)節(jié)近視；負性頻率作用，負性傳導作用，負性肌力作用，降低心室收縮力；舒張血管；收縮支氣管平滑肌，促進支氣管腺體分泌；胃腸道興奮，膀胱逼尿肌收縮，膀胱三角區(qū)和外括約肌舒張；腺體（汗腺，唾液腺，淚腺等）分泌增加。,26,醋甲膽堿(meth

12、acholine),特點可被膽堿酯酶水解，水解速度慢，作用時間較ACh長對M膽堿受體有相對選擇性心血管系統(tǒng)作用明顯 用途口腔黏膜干燥癥禁忌癥：支氣管哮喘、冠脈缺血和潰瘍病患者,第一節(jié) M膽堿受體激動藥,27,卡巴膽堿 (carbachol),特點不易被AChE水解，作用時間長選擇性差，對M、N膽堿受體均有激動作用對膀胱和腸道作用明顯 用途主要用于局部滴眼治療青光眼術(shù)后腹氣脹和尿潴留（皮下注射，禁用靜注）,

13、第一節(jié) M膽堿受體激動藥,28,,膽堿酯類和天然生物堿的藥理活性比較,第一節(jié) M膽堿受體激動藥,29,擬膽堿生物堿類 (alkaloids) 主要興奮M膽堿受體 三種：毛果蕓香堿、檳榔堿、毒蕈堿,30,毛果蕓香屬植物（南美洲）,毛果蕓香堿（Pilocarpine），又名匹魯卡品,1874年巴西人證實咀嚼植物葉可增加唾液分泌；第二年提取了生物堿；后觀察到對瞳孔、汗腺和唾液腺的作用。,31,毛果蕓香堿 （匹魯卡品）,

14、【藥物分子結(jié)構(gòu)】,32,,毛果蕓香堿 (pilocarpine，匹魯卡品)M-R激動藥 對眼和腺體作用最明顯,激動M受體縮瞳降低眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)痙攣,對眼的作用,對腺體的作用,汗腺唾液腺,33,,34,,,,,,,瞳孔括約肌M-R,瞳孔開大肌?-R,縮瞳 持續(xù)數(shù)小時至1天,,,,,,,,,,,,Pilocarpine (+),35,,降低眼內(nèi)壓,,房水循環(huán)途徑,睫狀體上皮細胞分泌

15、血管滲出,,瞳孔,前房角間隙,濾簾,鞏膜靜脈竇,血液循環(huán),,,,,,36,虹膜,角膜,睫狀體松弛,懸韌帶拉緊,晶狀體扁平,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,調(diào)節(jié)于視遠物清楚,睫狀體收縮,調(diào)節(jié)于視近物清楚,藥物對眼的調(diào)節(jié),左：M膽堿受體阻斷藥的作用 右：M膽堿受體激動藥的作用,調(diào)節(jié)痙攣,適于看近物，看遠物模糊“暫時性近視眼”,37,38,腺體:較大劑量，汗腺、唾液腺分泌增加淚腺、胃腺、胰腺和呼吸道腺體分泌也增加,39,用途:青

16、光眼 (glaucoma)開角型(早期)閉角型虹膜炎其他,第一節(jié) M膽堿受體激動藥,40,,治療青光眼,閉角型青光眼 前房角狹窄，眼內(nèi)壓增高,開角型青光眼,無前房角狹窄和閉塞情況，而是由于小梁網(wǎng)本身及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起眼內(nèi)壓升高。,青光眼是最常見的致盲性疾病之一，以眼壓升高、視神經(jīng)萎縮和視野缺損為特征。,41,,低濃度毛果蕓香堿可以治療閉角型青光眼開角型青光眼的早期也有一定療效毛果蕓香堿可

17、能通過擴張鞏膜靜脈竇周圍的小血管以及收縮睫狀肌后，小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而使眼內(nèi)壓下降,42,,虹膜炎： 與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體的粘連,43,,腺體分泌增加（以汗腺、唾液腺最明顯）Pilocarpus 10-15mg 皮下注射可用于頸部放射后的口腔干燥,44,,不良反應(yīng) / 注意事項 過量或滴眼時吸收入血時出現(xiàn) 表現(xiàn)為M膽堿受體過度興奮癥狀 阿托品對抗,局部使用： 常

18、用1~2%的溶液滴眼 30～40分鐘縮瞳作用達高峰，降低眼內(nèi)壓作用可維持4～8小時，調(diào)節(jié)痙攣作用在2小時左右消失,滴眼時注意壓迫內(nèi)眥,45,,其他天然生物堿類,毒蕈堿檳榔堿,經(jīng)典的M-R（+）藥，由捕蛇蕈分離提取，不作為治療性藥物,46,,一般而言，凡色彩鮮艷、有疣、斑、溝裂、生泡流漿，有蕈環(huán)、蕈托及奇形怪狀的野蕈皆不能食用。但需知有部份毒蕈包括劇毒的毒傘、白毒傘等皆與可食蕈極為相似，故如無充分把握，仍以不隨便采食野蕈為宜

19、。,全世界已知的毒蕈約百余種，目前在我國已發(fā)現(xiàn)的約80余種。,47,毒蕈堿 (muscarine),經(jīng)典M膽堿受體激動藥 絲蓋傘菌屬和杯傘菌屬含較高毒蕈堿成分 毒蕈堿中毒癥狀表現(xiàn)：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障 礙、腹部絞痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動 過緩、血壓下降和休克等,48,,49,,治療,阿托品 每隔30min, 肌內(nèi)注射1-2mg 巰基解毒藥 腎上腺皮質(zhì)激素 對癥治

20、療 ：對各型中毒的腸胃炎期，應(yīng)積極輸液，糾正脫水、酸中毒及電解質(zhì)紊亂。對有肝損害者應(yīng)給予保肝支持治療。對有精神癥狀或有驚厥者應(yīng)予鎮(zhèn)靜或抗驚厥治療。,50,液態(tài)生物堿，脂溶性極強，可經(jīng)皮膚吸收 興奮自主神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的N受體，作用呈雙相性,第二節(jié) N膽堿受體激動藥,煙堿 (nicotine, 尼古丁),51,,毒理作用——機能學實驗,既作用于N1受體，也作用于N2受體，還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)；具有小劑量激動，大劑量

21、阻斷N受體的雙相作用；無臨床治療應(yīng)用價值，但為煙草制品所含毒物之一，在吸煙的毒理中具有重要意義。,煙堿（nicotine）/尼古丁,作用廣泛、復雜，故無臨床實用價值,52,,53,煙戀上了手指，手指卻把香煙給了嘴唇，香煙親吻著嘴唇內(nèi)心卻給了肺，肺以為得到了香煙的真心卻不知傷害了自己！是手指的背叛成就了煙的多情，還是嘴唇的貪婪促成了肺的傷心……。人生如煙，歲月無痕，煙自多情，卻把自己燒的只剩下屁股。,第七章 抗膽

22、堿酯酶藥和 膽堿酯酶復活藥,,Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,54,12 學時,第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論（2學時）第六章 膽堿受體激動藥（1.5學時）第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥（2.5學時）第八章 膽堿受體阻斷藥（I） （2學時）第九章 膽堿受體阻斷藥（II）

23、第十章 腎上腺素受體激動藥（2學時）第十一章 腎上腺素受體阻斷藥（2學時）,,55,,1. 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程2. 抗膽堿酯酶藥 抗膽堿酯酶藥(anticholinesterase agents)能與AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑。從而導致膽堿能神經(jīng)末梢釋放ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。 可分為易逆性抗AChE藥和難逆性抗AChE藥。,內(nèi)容提要,56,內(nèi)容提要,易

24、逆性抗膽堿酯酶藥 作用機制一般特性常用易逆性抗膽堿酯酶藥 難逆性抗膽堿酯酶藥－有機磷酸酯類中毒機制中毒表現(xiàn)中毒診斷及防治,57,教學基本要求,掌握： 1.有機磷酸酯類的中毒機制、中毒表現(xiàn)及其治療 2.新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用熟悉：膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程了解：易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點,58,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,59,膽堿酯酶 (cholinesterase， ChE),

25、乙酰膽堿酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) 膽堿能神經(jīng)末梢， 運動終板，膽堿能神經(jīng)元和紅細胞內(nèi)特異性高，終止ACh作用活性很高 （6*105）,丁酰膽堿酯酶 （butyrylcholinesterase, BChE） 肝臟中合成，血漿，水解其他膽堿酯類,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,60,真性膽堿酯酶膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙神經(jīng)元紅細胞對Ach特異性高乙酰膽堿，乙

26、酰 甲膽堿,假性膽堿酯酶神經(jīng)膠質(zhì)細胞血漿肝、腎、腸對Ach特異性低丁酰膽堿，琥珀酰膽堿，普魯卡因,,61,AChE,分子組成,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,酯解部位 帶負電荷的陰離子部位絲氨酸羥基酸性位點+組氨酸咪唑環(huán)堿性位點 含有一個谷氨酸殘基,62,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,63,,,帶負電荷的陰離子部位,絲氨酸羥基—酸性作用點組氨酸咪

27、唑環(huán)—堿性作用點,ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳共價結(jié)合，形成Ach與AchE的復活物,ACh與ChE復合物裂解，釋放膽堿和乙?；疌hE,乙?；疌hE迅速水解，分離出乙酸，并使AchE游離，使酶的活性恢復,64,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,65,抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用 。根據(jù)與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢

28、分類：易逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,66,易逆性抗AChE藥新斯的明Neostigmine毒扁豆堿Physostigmine他克林 Tacrine多奈哌齊 Donepezil,難逆性抗AChE藥有機磷酸酯類(organophosphate),第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,67,易逆性抗膽堿酯酶藥,作用機制藥理作用 體內(nèi)過程 臨床應(yīng)用,西維因,滕喜隆,新斯的明,

29、毒扁豆堿,易逆性抗膽堿酯酶藥的化學結(jié)構(gòu)帶正電荷的季銨集團和酯結(jié)構(gòu),第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,68,抗膽堿酯酶藥的作用機制,,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,69,【藥理作用】,眼 縮瞳調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,70,胃腸道 （新斯的明）胃收縮?，胃酸分泌 ?食道蠕動?， 張力增加 ?小腸、大腸(尤其結(jié)腸)活動? ，腸內(nèi)容排出 ?,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,71,骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 （雙重作用）－抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE

30、，直接興奮作用－可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥 筒箭毒堿 引起的肌肉松弛， 但不能拮抗由除極化型肌松藥 琥珀膽堿 引起的肌肉麻痹－治療劑量時，骨骼肌收縮力增強－大劑量時，肌纖維震顫，肌張力下降,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,72,其他部位作用 增加腺體分泌（高劑量，基礎(chǔ)分泌率?）收縮細支氣管平滑肌收縮輸尿管平滑肌興奮中樞，高劑量引起抑制或麻痹心血管系統(tǒng),第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,73,其他 －心血管系統(tǒng) 負

31、性頻率、負性傳導、負性肌力作用 心排出量下降,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,74,思考題,75,思考題,M受體激動的效應(yīng)不包括：A． 瞳孔縮小B． 膀胱收縮C． 唾液分泌增加D． 血管舒張E． 心臟興奮,E,76,思考題,毛果蕓香堿滴眼引起： A． 縮瞳、眼內(nèi)壓升高、調(diào)節(jié)痙攣B．縮瞳、眼內(nèi)壓降低、調(diào)節(jié)痙攣C． 縮瞳、眼內(nèi)壓降低、調(diào)節(jié)麻痹D． 擴瞳、眼內(nèi)壓升高、調(diào)節(jié)麻痹E． 擴瞳、眼內(nèi)壓升高、調(diào)節(jié)痙攣,B,77,思考題

32、,對卡巴膽堿（氨甲酰膽堿）描述錯誤的是： A． 激動M和N受體B．不易被膽堿酯酶水解C． 對此藥引起的中毒阿托品的解毒效果好D． 全身用藥時不良反應(yīng)多E． 局部滴眼可治療青光眼,C,78,思考題,關(guān)于煙堿的作用，正確的描述是：A． 激動N2受體，可治療重癥肌無力B． 激動M受體C． 阻斷N1受體，可治療高血壓D． 小劑量激動N受體，大劑量阻斷N受體E． 小劑量阻斷N受體，大劑量激動N受體,D,79,思考題,毛果蕓香堿

33、臨床用于：A． 腹氣脹B． 尿潴留C． 重癥肌無力D． 青光眼E． 心動過速,D,80,思考題,毛果蕓香堿降低眼內(nèi)壓是由于：A． 睫狀肌收縮B． 瞳孔括約肌收縮C． 房水產(chǎn)生減少D． 瞳孔開大肌收縮E． 后房血管收縮,B,81,思考題,對乙酰膽堿正確的敘述是：A．化學性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解B．作用十分廣泛C．無臨床實用價值D．激動M、N膽堿受體E．不易進入血腦屏障,ABCDE,82,思考題,毛果蕓香堿對眼睛

34、的作用：A．瞳孔縮小B．降低眼內(nèi)壓C．睫狀肌松弛D．調(diào)節(jié)痙攣E．視近物清楚,ABDE,83,名詞解釋： 調(diào)節(jié)痙攣毛果蕓香堿激動睫狀肌M受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時只適合于視近物，而難以看清遠物。這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。,思考題,84,興奮M受體所產(chǎn)生的效應(yīng)，表現(xiàn)為：心臟抑制、血管擴張、腺體分泌、胃腸和支氣管平滑肌收縮、瞳孔縮小。興奮N受體所產(chǎn)生的效應(yīng)，表現(xiàn)為：

35、骨骼肌收縮、神經(jīng)節(jié)興奮腎上腺髓質(zhì)分泌增加。,思考題,名詞解釋： M樣作用和N樣作用,85,簡述膽堿受體激動藥的分類及其代表藥？,膽堿受體激動藥又稱擬膽堿藥，是一類作用與Ach相似的藥物。按藥物對膽堿受體亞型的選擇性作用 可分為： M、N膽堿受體激動藥：如氨甲酰膽堿 ； M膽堿受體激動藥：如毛果蕓香堿 N

36、膽堿受體激動藥：如煙堿 。,86,M受體主要分布于那些器官組織？興奮后主要產(chǎn)生哪些效應(yīng)？,M受體主要分布于副交感神經(jīng)所支配的效應(yīng)器上：如心臟、血管、腺體、眼、胃腸道、支氣管等。興奮后可引起心臟抑制、血管擴張、腺體分泌、胃腸道和支氣管平滑肌收縮、瞳孔縮小、睫狀肌收縮。,87,,毛果蕓香堿通過縮瞳作用使瞳孔括約肌收縮，虹膜向中心拉緊，虹膜根部變薄，前房角擴大，房水易于通過鞏膜靜脈竇進入血循環(huán)，使眼內(nèi)壓降低。,毛果蕓香堿降低眼內(nèi)壓的作用機制有