膽堿受體的藥物

1、1,重癥肌無(wú)力,2,擬 膽 堿 藥（cholinomimetic drugs）,,目的要求,【掌握】1.毛果蕓香堿的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng) 2.新斯的明的作用、機(jī)制及臨床應(yīng)用 3.有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制、中毒表現(xiàn)及其治療【熟悉】1.膽堿受體激動(dòng)藥的分類及代表藥物2.乙酰膽堿的藥理作用【了解】1. 乙酰膽堿和煙堿的作用2. 膽堿酯酶的作用，水解乙酰膽堿的過程,3,第一節(jié) 擬膽堿藥,分

2、類：1、受體激動(dòng)藥 1）M、N受體激動(dòng)藥：Ach、氨甲酰膽堿 2）M 受體激動(dòng)藥：毛果蕓香堿 3）N 受體激動(dòng)藥：煙堿 2、AchE抑制藥（抗膽堿酯酶藥） 1）易逆性：新斯的明、毒扁豆堿、吡啶斯的明 2）難逆性：敵百蟲、沙林、梭曼,4,5,【作用機(jī)制】 直接興奮M、N膽堿受體，產(chǎn)生M、N樣作用,無(wú)使用價(jià)值，為藥理學(xué)研究的工具藥,M、N膽堿受體激動(dòng)劑——乙酰膽堿（acety

3、lcholine, Ach),【藥理作用】1、M樣作用——iv.，小劑量心臟：心率↓，心肌收縮力↓，傳導(dǎo)↓血管：血管舒張，BP ↓ 支氣管和胃腸道平滑?。号d奮收縮泌尿道：興奮收縮瞳孔括約?。菏湛s（瞳孔↓） 和睫狀?。菏湛s（調(diào)節(jié)痙攣，近視）腺體：分泌↑,6,7,2、N樣作用——iv.,大劑量N1（腎上腺髓質(zhì)）：促使腎上腺髓質(zhì)釋放AdrN1 （神經(jīng)節(jié)）； 胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮收縮 腺體分

4、泌增加 心肌收縮力增強(qiáng)，小血管收縮，BP↑；N2：骨骼肌興奮收縮；,卡巴膽堿(carbachol，氨甲酰膽堿),激動(dòng)M、N受體作用與Ach相似不被酶水解而作用時(shí)間長(zhǎng)應(yīng)用滴眼治療青光眼手術(shù)后腹氣脹和尿潴留,8,9,M受體激動(dòng)劑毛果蕓香堿（皮羅卡品，pilocarpine）,,【作用原理】興奮M受體【藥理作用】——對(duì)眼和腺體選擇性高 1. 對(duì)眼的作用：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣 2. 促進(jìn)腺體分泌

5、 3. 興奮平滑肌,是生物堿，也可人工合成,,1．對(duì)眼部的作用,(1)縮小瞳孔：激動(dòng)瞳孔括約肌上的M受體→瞳孔括約肌收縮→瞳孔↓,瞳孔括約肌,M受體,瞳孔開大肌,α受體,——受Adr能N支配興奮時(shí)輻射肌收縮→瞳孔擴(kuò)大,——受膽堿能N支配興奮時(shí)環(huán)狀肌收縮→瞳孔縮小,10,11,,睫狀肌上皮細(xì)胞分泌虹膜血管內(nèi)液體滲出,房水,瞳孔,前房,后房,鞏膜靜脈竇,血循環(huán),前房角間隙,,,,,,,2．降低眼內(nèi)壓,1）房水的生成和循環(huán)途

6、徑,,,【降低眼壓的原理】,毛果蕓香堿激動(dòng)M受體瞳孔括約肌收縮→虹膜向中心拉緊→根部變薄→前房角間隙擴(kuò)大→房水經(jīng)濾簾流入鞏膜靜脈竇→降低眼壓,懸韌帶,,晶狀體,睫狀肌,虹膜,12,① 視力的調(diào)節(jié)：晶狀體的屈光度屈光度高→近視屈光度低→遠(yuǎn)視晶狀體的屈光度則由睫狀肌與懸韌帶來(lái)的調(diào)節(jié),3、調(diào)節(jié)痙攣：視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊。,13,14,,②調(diào)節(jié)痙攣的原理： 興奮M受體→睫狀肌(環(huán)狀肌）興奮，懸韌帶松弛，晶狀體向前

7、凸出→屈光度↑→視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊不清。,環(huán)狀肌和輻射?。阂原h(huán)狀肌為主,受膽堿能M支配,興奮時(shí)環(huán)狀肌收縮---懸韌帶松弛,2.對(duì)腺體作用,以增加汗腺、唾液腺的分泌最為明顯對(duì)淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體及呼吸道腺體分泌也有增加作用,15,1．青光眼——閉角型，開角型早期定義：一組威脅和損害視神經(jīng)視覺功能，主要與病理性眼壓升高有關(guān)的臨床征群或眼病。癥狀：視神經(jīng)乳頭的凹陷性萎縮和視野的特征性缺損縮小。視野可全部喪失，終至失明。

8、特點(diǎn)：迅速(無(wú)季胺基團(tuán),易透過角膜進(jìn)入眼房)、溫和、短暫 2．虹膜睫狀體炎 與擴(kuò)瞳藥阿托品交替應(yīng)用 3. 其他口腔干燥癥及阿托品中毒的解救,【用途】,16,【不良反應(yīng)】,眼科局部用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)，但滴眼濃度過高，使睫狀肌痙攣引起眼痛等癥狀 劑量過大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀,滴眼時(shí)壓迫眼內(nèi)眥,可用阿托品對(duì)抗,17,18,,膽堿酯類和天然生物堿的藥理活性比較,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,【作用原理】 抑制膽堿脂酶

9、的活性→Ach破壞↓ →血Ach↑,抗膽堿酯酶藥,,①易逆性抗膽堿酯酶藥 (如新斯的明),②難逆性抗膽堿酯酶藥 (如有機(jī)磷酸酯類),19,20,抗AchE藥與Ach一樣，也能與AchE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AchE活性抑制。,可逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明(neostigmine),【藥動(dòng)學(xué)】 季銨類化合物，極性大口服生物利用度低，一般口服量比注射量大10倍以上不易透過血腦屏障及角膜，故對(duì)中樞及眼作用弱

10、。,21,22,【作用】 1.興奮骨骼肌----最強(qiáng) 原理：①抑制膽堿脂酶 ②促Ach釋放 ③直接興奮N2 2．興奮胃腸、膀胱平滑肌強(qiáng) 3．抑制心臟,【臨床用途】,1.治療重癥肌無(wú)力定義：運(yùn)動(dòng)N/肌肉傳遞功能障礙性疾病 （突觸部位存在抗膽堿R的抗體，使與Ach結(jié)合R數(shù)目下降），為自身免疫性疾病癥狀：骨骼肌進(jìn)行性肌無(wú)力，眼瞼下垂，咀嚼和吞咽困難，肢體無(wú)力，嚴(yán)重時(shí)呼吸困難。,

11、23,2.手術(shù)后腹氣脹和尿潴留增加胃腸道平滑肌和膀胱逼尿肌收縮，促進(jìn)排氣、排尿3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 通過擬膽堿作用使HR↓4.肌松藥過量中毒解救 非除極化型肌松藥—筒箭毒堿過量中毒解救5.阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease）,24,25,【不良反應(yīng)】治療量：不良反應(yīng)較少過量：惡心、嘔吐、心動(dòng)過緩和肌肉顫動(dòng)，甚至出現(xiàn)“膽堿能危象”解救方法：阿托品和膽堿酯酶復(fù)活藥,禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻、

12、尿路阻塞和支氣管哮喘,其他常用易逆性膽堿酯酶抑制藥比較,難逆性抗膽堿酯酶藥--有機(jī)磷酸酯類中毒,有機(jī)磷農(nóng)藥：有機(jī)磷與AchE結(jié)合牢固,酶失活,毒性強(qiáng).主要用作殺蟲劑.分三類： 1.劇毒類:如內(nèi)吸磷(1059)和對(duì)硫磷(1605)； 2.強(qiáng)毒類:如敵敵畏； 3.低毒類:如敵百蟲、馬拉硫磷和樂果等。 神經(jīng)毒氣：沙林(sarin),塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大,用作化學(xué)武器,27,【藥動(dòng)學(xué)】,有機(jī)磷酸酯類脂容性

13、高，易揮發(fā)，可經(jīng)呼吸道、消化道粘膜及完整的皮膚吸收分布全身，以肝臟含量最高,28,29,【中毒原理】不可逆性抑制AchE→Ach破壞↓→Ach↑→ M、N受體興奮,【急性中毒癥狀】輕度中毒：M樣癥狀 中度中毒：M + N樣癥狀重度中毒：M + N + 中樞癥狀 死因: 呼吸肌麻痹【慢性中毒癥狀】多發(fā)生于長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員表現(xiàn)為血中AChE活性持續(xù)明顯下降臨床體征為神經(jīng)衰弱綜合征、腹脹、多汗

14、、偶見肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小藥物一般無(wú)效,30,31,,有機(jī)磷急性中毒癥狀,32,【中毒解救原則】 1.減少毒物繼續(xù)吸收 2.拮抗M樣癥狀：及早、足量、反復(fù)注射阿托品 3.膽堿酯酶復(fù)活藥合用治療中/重度中毒 如：碘解磷定、氯解磷定 原則：聯(lián)合用藥、盡早、足量、重復(fù) 4.輔助措施：補(bǔ)液、給氧等,洗胃，2%-5%碳酸氫鈉溶液、洗肥皂水或清水,33,膽堿脂酶復(fù)活藥,【常用藥物】解磷定、氯磷定 【藥理作用】　　1．恢復(fù)膽

15、堿酯酶活性 氯解磷定與磷?；憠A酯酶中的磷?；Y(jié)合，形成氯解磷定-磷酰化膽堿酯酶復(fù)合物，再經(jīng)裂解，形成無(wú)毒的磷?；冉饬锥?，同時(shí)游離出有水解ACh活性的膽堿酯酶　　2．直接解毒 氯解磷定直接與體內(nèi)游離的有機(jī)磷結(jié)合，形成的磷酰化氯解磷定經(jīng)腎排泄迅速消除肌束顫動(dòng)對(duì)Ach無(wú)對(duì)抗作用，故應(yīng)合用阿托品對(duì)昏迷也有療效,34,【用途】 肌注、靜注用于中度和重度急性中毒治療。強(qiáng)調(diào)早期、足量及反復(fù)給藥的用藥原則。對(duì)

16、內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷效好；敵敵畏效差,樂果無(wú)效。對(duì)慢性中毒病例無(wú)效。,35,【不良反應(yīng)】　　1．肌內(nèi)注射時(shí)局部有輕微疼痛?！　?．靜脈注射過快（＞500 mg／min）可出現(xiàn)頭痛、乏力、眩暈、視力模糊、復(fù)視、惡心及心動(dòng)過速等癥狀。　　3．用藥量過大（＞8 g／24h）反而抑制膽堿酯酶，嚴(yán)重者呈癲癇樣發(fā)作、抽搐和呼吸抑制。,36,37,抗膽堿藥 （cholinocepter blocking drugs),能與擬膽堿藥競(jìng)爭(zhēng)膽

17、堿受體，從而阻止擬膽堿藥發(fā)揮擬膽堿作用的藥物。,38,教學(xué)基本要求,掌握： 阿托品的作用、機(jī)制、應(yīng)用及不良反應(yīng)熟悉： 1.東茛菪堿、山茛菪堿的作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用 2.阿托品的合成代用品了解： 溴丙胺太林、貝那替秦、哌侖西平的作用特點(diǎn),38,【分類】 1、M受體阻斷藥---阿托品 2、N1受體阻斷藥---美加明 3、N2受體阻斷藥---琥珀膽堿,39,40,,顛 茄,曼 陀 羅,41,（一）阿托

18、品類生物堿,包括：阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿來(lái)源:阿托品：顛茄、曼陀羅、莨菪東莨菪堿：洋金花、莨菪、東莨菪山莨菪堿：唐古特莨菪,42,構(gòu)效關(guān)系 由托品環(huán)與托品酸縮合而成 1、與中樞作用有關(guān)的基團(tuán)，托品環(huán)上有否氧橋,43,2、與中樞作用強(qiáng)度有關(guān)的基團(tuán)，托品環(huán)或托品酸上有否羥基（HO-） 有羥基---中樞作用減弱 中樞興奮作用：阿托品 > 山莨菪堿 中樞抑制作用：東莨菪堿 > 樟柳堿,44,

19、,,,,,,,,Ⅰ 樟柳堿Ⅲ 阿托品 Ⅱ 東莨菪堿Ⅳ 山莨菪堿阿托品類生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu),【藥動(dòng)學(xué)】,吸收：口服易吸收, 黏膜易吸收,分布：全身各組織,可通過BBB和胎盤屏障,排泄：t1/2 2.5 h, 作用持續(xù)約4 h。 80%經(jīng)腎排泄。少量經(jīng)消化道和乳汁排出,阿托品（Atropine）,45,46,【作用機(jī)制】阻斷M受體【藥理作用與用途】抑制腺體分泌特點(diǎn) 唾液、汗 > 呼吸道/

20、淚 > 胃液 >>> 胃酸0.5 mg ：唾液腺和汗腺敏感-口干、皮膚干燥；1.0 mg ：淚腺、呼吸道腺體分泌減少；較大劑量：抑制胃液分泌，但對(duì)胃酸影響小。【應(yīng)用】①麻醉前給藥②嚴(yán)重盜汗及流涎癥,——防止分泌物阻塞呼吸道,,2. 對(duì)眼產(chǎn)生的作用,47,,2. 對(duì)眼產(chǎn)生的作用,1) 擴(kuò)大瞳孔2) 升高眼壓3) 調(diào)節(jié)麻痹：視近物模糊，只固定于遠(yuǎn)視,48,49,,,,,,擴(kuò)大瞳孔,50,,51,,,【

21、應(yīng)用】1) 檢查眼底2) 驗(yàn)光配鏡：使睫狀肌充分麻痹，以正確檢驗(yàn)出屈光度，目前只在兒童驗(yàn)光時(shí)使用 3) 虹膜睫狀體炎,后馬托品,與縮瞳藥毛果蕓香堿交替應(yīng)用→防止虹膜與晶狀體粘連,擴(kuò)瞳,但調(diào)節(jié)麻痹維持2-3天完全恢復(fù)需7-12天,52,53,3. 解除平滑肌痙攣特點(diǎn)：胃腸平滑肌——強(qiáng)對(duì)尿道平滑肌及膀胱逼尿肌——較強(qiáng)對(duì)膽道、支氣管的平滑肌——較弱。子宮平滑肌——影響小對(duì)處于痙攣狀態(tài)的平滑肌——強(qiáng)【應(yīng)用】胃腸

22、絞痛、膀胱刺激癥（如尿頻、尿急）—較好腎或膽絞痛—較差，常與度冷丁合用遺尿癥– 可松弛膀胱逼尿肌,54,4. 對(duì)心臟的興奮作用 心率：1-2mg – 加快（阻斷竇房結(jié)的M2-R ） 房室傳導(dǎo)：加快（解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用）【應(yīng)用】 1)竇性心動(dòng)過緩 2)房室傳導(dǎo)阻滯和竇房阻滯及竇房結(jié)功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)律,5.擴(kuò)血管---大劑量解除血管痙攣，改善循環(huán)，對(duì)皮膚血管擴(kuò)張明顯； 【機(jī)制】與抗M無(wú)關(guān)

23、，可能為直接擴(kuò)血管【應(yīng)用】大劑量治療感染性休克（早期），但要補(bǔ)充血容量。對(duì)高熱者慎用。,55,山莨菪堿代替,6.興奮中樞神經(jīng)1-2 mg：輕度興奮延腦、大腦；5 mg：明顯興奮延腦、大腦； 表現(xiàn)：煩躁不安、多言、幻覺等。 10 mg：明顯中樞中毒癥狀， 表現(xiàn)：定向障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)，驚厥等。也可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹。7.解救有機(jī)磷酸酯類中毒，可解除M樣作用,56,57,【不良

24、反應(yīng)】 1.副作用口干、皮膚干燥、潮紅、心悸、視力模糊、便秘等(阿托品化：面紅、興奮、脈速、瞳孔輕度擴(kuò)大),2、中毒---中樞興奮→抑制輕度- 上述癥狀加重、呼吸加深加快、高熱、 譫妄、驚厥等中樞興奮癥狀；嚴(yán)重- 中樞由興奮轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸抑制等。最小致死量：成人80-130 mg；兒童10 mg解救：對(duì)癥治療，洗胃、導(dǎo)瀉 外周作用：毛果蕓香堿、毒扁豆堿 中樞興奮：中樞鎮(zhèn)靜

25、藥如地西泮 高熱：冰袋、酒精擦浴,58,禁忌癥,禁用：青光眼( closure glaucoma ) 前列腺增生 休克伴有體溫升高 心率快者慎用：眼壓高 心梗,59,其它常用阿托品類生物堿,阿托品的常用合成代用品,第二節(jié) N受體阻斷藥,,N1膽堿受體阻斷藥 (神經(jīng)節(jié)

26、阻滯藥),N2膽堿受體阻斷藥 (骨骼肌松弛藥),N膽堿受體阻斷藥,62,63,一、N1受體阻斷藥,又稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥，能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的N1受體，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在植物神經(jīng)節(jié)中的傳遞。本類藥物對(duì)交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻斷作用，選擇性低，過去曾用于高血壓急癥的治療，但由于不良反應(yīng)多而嚴(yán)重，現(xiàn)已被其他降壓藥取代。目前只有樟磺咪吩在外科手術(shù)中用于控制降壓