用好pk改善pd2017 ppt課件

1、河南省人民醫(yī)院呼吸與危重癥科趙麗敏,用好藥代動力學(xué)（PK） 改善臨床藥效學(xué)（PD）,病例分享,患者：趙某，男，66歲主訴：以“冠脈搭橋術(shù)后20天，發(fā)熱伴膿痰12天”為主訴入院,病例摘要,現(xiàn)病史：20天前患者因“冠心病、不穩(wěn)定性心絞痛”于某醫(yī)院行“冠狀動脈旁路移植術(shù)”，術(shù)后第8天患者即出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.5℃左右，并咳出大量黃白色膿痰即轉(zhuǎn)至ICU。因術(shù)后持續(xù)大量膿痰，于6天前行氣管切開術(shù)，并呼吸機(jī)輔助呼吸，先后給予“萬

2、古霉素”、“頭孢哌酮/舒巴坦”等應(yīng)用，效果欠佳。遂急診來我院就醫(yī)后即收入院。,既往史：高血壓10余年查體： T 38.4℃，P 120 次/分，R 32次 /分，BP 165/85 mmHg 神志清，精神差，口腔可見粘膜白斑。頸部正中可見氣管套管。雙肺呼吸音粗，可聞及較多濕啰音。 心率120 次/分，律齊，無病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢輕度指凹性水腫。,入院診斷,1、肺部感染2、冠心病、心力衰竭、冠脈

3、搭橋術(shù)后3、氣管切開術(shù)后4、高血壓病3級 極高危組5、心包積液,治療經(jīng)過,保持呼吸道通暢，呼吸機(jī)輔助呼吸抗感染治療: 比阿培南 300mg ，q6h，ivgtt + 氟康唑 400mg ，qd，ivgtt對癥及支持治療積極完善相關(guān)輔助檢查,血常規(guī)：WBC 14.5×109/L N 85.5％ L 11.9％ Hb 103g/L

4、 PLT 123×109/L血?dú)夥治觯篜aO2 80mmHg、PaCO2 65 mmHg、 SaO2 95%、 PH 7.41 （FiO2：35%）心電圖： 竇性心動過速，心率126 次/分 ST-T段輕度改變血沉：65mm/hCRP：86mg/LPCT：16ng/mL痰培養(yǎng)（3次）：陰性G實(shí)驗(yàn)：陰性,實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查,入院時 胸部CT片,,,

5、體溫(℃),,比阿培南治療期間(5月12日-5月22日),2天，體溫逐漸下降咳嗽，咳痰減輕。雙肺濕啰音減少,療效觀察,給予比阿培南300mg ，q6h，ivgtt+氟康唑 400mg ，qd，ivgtt,5.12 5.14 5.16 5.18 5.20 5.22,5天，無發(fā)熱，輕微咳嗽，咳痰。雙肺可聞及少量濕啰音,7天，無發(fā)熱，無咳嗽，

6、咳痰。兩肺未聞及濕啰音，撤機(jī)拔管,連續(xù)使用11天， 復(fù)查血像等正常，患者痊愈出院,5月19日,,輔助檢查,5月12日,5月19日,5月12日,輔助檢查,5月19日,5月12日,輔助檢查,5月19日,,5月12日,輔助檢查,5月19日,5月12日,輔助檢查,5月19日,輔助檢查,5月12日,,,,血培養(yǎng)結(jié)果,,,冠脈搭橋術(shù)后并血流感染、肺部感染患者，血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBL大腸埃希氏菌感染治療時機(jī)：把握時機(jī)，早期經(jīng)驗(yàn)使用比阿培南(300mg

7、 ，q6h) 抗感染治療，臨床療效好在老年患者中，安全性好營養(yǎng)支持、呼吸支持技術(shù)等綜合治療同樣重要,,診治小結(jié),在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者死亡的重要原因,,耐青霉素金黃色葡萄球菌趨勢,PK/PD理念的提出：耐藥問題日益嚴(yán)重，新藥開發(fā)日益困難WHO明確提出“今日不行動，明日無藥可用”,,如何看待抗菌藥物的超說明書用法,細(xì)菌耐藥性的快速發(fā)展是全世界面臨的嚴(yán)重問題，已引起了多個國家政府部門的重視，有可能成為201

8、6年在中國召開的G20國家領(lǐng)導(dǎo)人會議的議題之一。研發(fā)新的有效藥物是解決這一問題必要選擇之一，但因抗感染新藥的研發(fā)難度越來越大，成本越來越昂貴，致使許多廠家望而卻步，導(dǎo)致新藥誕生速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于耐藥的發(fā)展。如何發(fā)揮好現(xiàn)有抗感染藥物的作用與潛力，同樣是解決上述問題不可缺少的有效手段。根據(jù)藥物的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)(PK/PD)特性，科學(xué)地改變常規(guī)給藥方法和必要的超說明書應(yīng)用是目前可行方法之一。,內(nèi) 容,PK/PD的概述以PK/PD為導(dǎo)向

9、的個體化治療臨床實(shí)踐--比阿培南的合理應(yīng)用,,25,藥代動力學(xué)(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期 )V(分布容積)CL(清除率),,藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度),PK/PDCmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %T>MIC90,,,抗菌藥物的選擇傳

10、統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、PAE等為指導(dǎo)然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)參數(shù)合二為一,藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)(PK/PD),,抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù),AUC：藥時曲線下面積；Cmax ：峰值血藥濃度,,評估抗菌藥PK/PD

11、的重要參數(shù),汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版:73-75,MPC(mutant preventionconcentration),通常是MIC的4-8倍在清除病原菌的同時防止耐藥的發(fā)生,MPC,MIC,防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌濃度,內(nèi) 容,PK/PD的概述以PK/PD為導(dǎo)向的個體化治療臨床實(shí)踐--比阿培南的合理應(yīng)用,,正確的劑量：以PK/PD為導(dǎo)向的個體化治療,病原體的敏感性可達(dá)

12、到最佳殺菌效果的PK/PD相關(guān)指標(biāo)（T＞MIC、Cmax/MIC，AUC/MIC）負(fù)荷劑量藥物的表觀分布容積（Vd）維持劑量和給藥間隔藥物的清除率（CL）,Roberts et al.Lancet Infect Dis.2014 Jun;14(6):498-509,膿毒癥時藥物Vd,Roberts JA, Abdul-Aziz MH, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14

13、(6):498-509.,親水性抗生素Vd大幅增加：負(fù)荷劑量需要上調(diào),,,嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克抗生素的最佳維持劑量,必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整和指導(dǎo)；時間依賴型抗生素：減劑量，不減次數(shù)；濃度依賴型抗生素：減次數(shù)，不減劑量。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 – 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesi

14、ol 2011;28:318-324,根據(jù)PK/PD優(yōu)化給藥方案,碳青霉烯治療HAP及VAP給藥方案碳青霉烯治療血流感染給藥方案碳青霉烯治療腹膜炎給藥方案,,碳青霉烯治療重癥院內(nèi)肺炎的PK/PD評估,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310,根據(jù)藥代學(xué)和藥效學(xué)原理碳青霉烯連續(xù)與間斷靜脈滴注在重癥感染的一項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn),研究簡介

15、,研究目的：通過Monte Carlo模擬法評估碳青霉烯間斷給藥與持續(xù)給藥在重癥肺炎患者體內(nèi)的PK/PD特點(diǎn)研究方法：患者給藥方案：20例患者隨機(jī)接受碳青霉烯間斷給藥(1g q8h，給藥40min)或連續(xù)給藥(首劑1g ，給藥40min，4h后2g/24h連續(xù)給藥)，均給藥3天血液標(biāo)本采集：給藥前及給藥后4、10、16、22、46、70h采集血液標(biāo)本，檢測藥物在患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)藥效學(xué)分析：采用Monte Carlo模擬

16、法評估特定MIC值的目標(biāo)達(dá)成率,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310,碳青霉烯連續(xù)給藥可獲得更高的平均血藥濃度,碳青霉烯濃度(mg/L),給藥后時間(h),連續(xù)給藥組(n=10)間斷給藥組(n=10),給藥后10-70h，連續(xù)給藥組的平均血藥濃度達(dá)8.65±3.54mg/L，所有患者的平均血藥濃度均>2mg/

17、L,,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310,導(dǎo)致感染的病原體：連續(xù)給藥組：魯菲不動桿菌(n=1)、腸桿菌科細(xì)菌(n=6)、銅綠假單胞菌(n=3)；間斷給藥組：腸桿菌科細(xì)菌(n=8)、銅綠假單胞菌(n=1)、鮑曼不動桿菌(n=1),,碳青霉烯間斷給藥(1g q8h)或連續(xù)給藥(首劑1g ，之后2g/24h)對導(dǎo)致院內(nèi)感染的大多數(shù)

18、病原體均可獲得較好的抗菌活性當(dāng)病原體的MIC值較高時，碳青霉烯連續(xù)給藥可能獲得更好的抗菌活性,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310,,研究結(jié)論,碳青霉烯治療VAP的PK/PD評估,Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63

19、:560–563.,碳青霉烯在呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者2h或0.5 h持續(xù)輸液的藥效學(xué)對比,,研究方法,研究目的：對比碳青霉烯2h或0.5h輸注在VAP患者體內(nèi)的T>MIC時間研究方法：入選年齡>18歲的VAP患者，患者均接受三種不同碳青霉烯給藥方案：0.5g 0.5h輸注 q6h 給藥24h； 0.5g 2h輸注 q6h 給藥24h； 1g 2h輸注 q6h 給藥24h評估參數(shù)：評估參數(shù)包括：最大血漿濃度(Cmax)、

20、最小血漿濃度(Cmin)、清除半衰期(T1/2)、清除速率常數(shù)(kel)、濃度-時間曲線下面積(AUC)、總清除率(CLToT)、分布容積(V)、 血藥濃度>4倍MIC的時間(T>4×MIC),Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.,延長碳青霉烯輸注時間可獲得較高的平均血藥濃度,給藥1h后

21、，碳青霉烯1g 2h輸注具有較高的平均血藥濃度,平均血漿濃度(mg/L),時間(h),,碳青霉烯0.5g 0.5h輸注,,碳青霉烯1g 2h輸注,,碳青霉烯0.5g 2h輸注,Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.,延長碳青霉烯輸注時間顯著延長%T>MIC時間,隨著MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下

22、降趨勢，當(dāng)MIC=4mg/L時，碳青霉烯1g 2h輸注T>4ⅹMIC的時間仍高于給藥間期的40%,%T>4ⅹMIC,* #,* #,* #,*,*P<0.05 vs 0.5g 0.5h輸注 # P<0.05 vs 0.5g 2h輸注,Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.,,Jarura

23、tanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560–563.,與0.5h輸注相比，碳青霉烯2h輸注T>MIC的時間更長當(dāng)MIC=4mg/L時，碳青霉烯1g 2h輸注T>4 × MIC的時間仍高于給藥間期的60%研究表明，對于MIC=4mg/L的病原體感染，可采用碳青霉烯1g q6h 給藥2h的給藥方案,,研究結(jié)論,碳青霉

24、烯治療血流感染的PK/PD評估,Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042,抗生素藥效學(xué)模擬經(jīng)驗(yàn)性治療院內(nèi)血液感染：來自O(shè)PTAMA的數(shù)據(jù),,研究簡介,研究目的：通過Monte Carlo模擬法評估抗菌藥物不同給藥方案治療院內(nèi)血流感染的抗菌活性藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)：藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自已發(fā)表的在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的研究藥物對病原體的初始MIC值來自2003年的MYSTIC監(jiān)測項(xiàng)目，隨后根據(jù)

25、2002年SENTRY監(jiān)測項(xiàng)目報(bào)告的院內(nèi)血流感染致病菌的流行病學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算加權(quán)MIC值病原體包括：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、β組或草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌及粘質(zhì)沙雷菌藥效學(xué)評估：評估時間依賴性抗菌藥物頭孢他啶1g或2g q8h，頭孢吡肟1g或2g q12h，哌拉西林/他唑巴坦3.375g q6h或4.5g q8h，美羅培南1g q8h及亞胺培南500mg q6h或1g q8h

26、不同%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率；及濃度依賴性抗菌藥物環(huán)丙沙星400mg q8h或q12h不同AUC/MIC值的目標(biāo)達(dá)成率設(shè)定頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦T>MIC時間達(dá)50%，美羅培南、亞胺培南T>MIC時間達(dá)40% ，環(huán)丙沙星AUC/MIC比值達(dá)125時具有殺菌效應(yīng),Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042,,碳青霉烯不同給藥方案獲得40%T>MIC

27、目標(biāo)達(dá)成率均>90%,Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042,結(jié)果分析時，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS),,碳青霉烯500mg q6h或1g q8h治療院內(nèi)血流感染均可獲得較好的抗菌活性，可作為血流感染的起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案,Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042,,研究結(jié)論,Kotapa

28、ti S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304,碳青霉烯治療腹膜炎的PK/PD評估,以β-內(nèi)酰胺抗生素藥效學(xué)模型經(jīng)驗(yàn)性治療繼發(fā)性腹膜炎 來自O(shè)PTAMA的數(shù)據(jù),,研究簡介,研究目的：通過Monte Carlo模擬法評估抗菌藥物不同給藥方案治療繼發(fā)性腹膜炎的抗菌活性藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)：藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自已發(fā)表的在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的研究藥物對病原體的MIC值來自2003年的MYS

29、TIC監(jiān)測項(xiàng)目，病原體包括：大腸埃希菌(33%)、鏈球菌屬(32%)、克雷伯菌屬(9.8%)、腸桿菌屬(8.5%)、葡萄球菌屬(7.8%)、變形桿菌屬(4.8%)、銅綠假單胞菌(3.7%)藥效學(xué)評估：評估哌拉西林/他唑巴坦3.375g q6h或4.5g q8h，美羅培南500mg q6h 或1g q8h及亞胺培南500mg q6h或1g q8h不同%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率設(shè)定哌拉西林/他唑巴坦T>MIC時間達(dá)50%，

30、美羅培南、亞胺培南T>MIC時間達(dá)40% 時具有殺菌效應(yīng),Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304,,碳青霉烯不同給藥方案獲得40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率均>90%,Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304,,碳青霉烯500mg q6h或1g q8h治療繼發(fā)性腹膜炎均可獲得較好的抗

31、菌活性，可作為繼發(fā)性腹膜炎的起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案,Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304,,研究結(jié)論,內(nèi) 容,PK/PD的概述以PK/PD為導(dǎo)向的個體化治療臨床實(shí)踐--比阿培南的合理應(yīng)用,,,,1β位甲基,C2位：三唑陽離子,在亞胺培南的基礎(chǔ)上，比阿培南增加了1β位甲基，C2位上改成三唑陽離子，左側(cè)鏈為三水化合物。,,三水化合物,,比阿培南的結(jié)構(gòu)式與PK/PD,

32、,獨(dú)特的結(jié)構(gòu)帶來的特點(diǎn),1β位甲基[1] ：增加了對腎脫氫肽酶-1（DHP-1)穩(wěn)定性，因而只需單方使用C2位三唑陽離子[1] ：（1）增加對細(xì)菌的膜穿透性（2）對革蘭陰性菌（特別是銅綠假單胞菌）抗菌力增強(qiáng)（3）降低腎毒性（4）由于更難與γ氨基丁酸受體（GABA）結(jié)合，中樞安全性 更高三水化合物：對β內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定,【1】Application document(Wyeth) 日本比阿培南說明書（20

33、08年5月修訂，第10版）,,PK— 比阿培南靶組織穿透能力高,Ref:Respiratory Medicine (2006) 100, 324–331,試驗(yàn)性胸膜炎：與其他碳青霉烯類相比,比阿培南的血漿和胸膜液的AUC更高,,PK—胰腺炎（動物）血漿和胰腺中的藥物Cmax，AUC高于亞胺培南,Pancreas 2008;36:125~132,,PK—良好的腦脊液移行性,日本化學(xué)療法雜志，1994，47-7，869~872,葡萄球菌性

34、腦膜炎家兔模型中靜脈注射給予100mg/kg藥物后幾種β-內(nèi)酰胺類藥物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明顯高于美羅培南,,中樞安全性高,PTZ（戊四氮）誘導(dǎo)的小鼠驚厥閾值模型研究,Ivana P. , Toxicol.Lett,76(1995)239~243,比阿培南>美羅培南>亞胺培南,來自2008-2009協(xié)和醫(yī)院等5所教學(xué)醫(yī)院分離出細(xì)菌體外活性比較,PD--耐藥性比較,徐英春，中國感染與化療雜志

35、，2010:　468-471,耐藥率,%,PD—促使中性粒細(xì)胞吞噬銅綠作用更強(qiáng),Ref：新鮮分離緑膿菌の薬剤感受性および生體防御因子との相互作用 日本化學(xué)療法學(xué)會雑誌2004；VOL.52 NO.1,發(fā)光指數(shù),亞胺、帕尼、美羅、比阿培南對人體中性粒細(xì)胞對銅綠假單胞菌MSC–399的吞噬作用影響比較，比阿培南顯示更強(qiáng)的促進(jìn)作用，與帕尼、美羅培南比較有顯著差異。,,The Japanese Journal of Antib

36、iotics,June,2008,115~121 Application document(Wyeth) 日本比阿培南說明書（2008年5月修訂，第10版),,比阿培南臨床研究,根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用量,每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。每次30~60分鐘；對肝功能不全，腎功能正常或肌酐清除率≥ 50 mL/分的老年患者無需調(diào)整劑量 ； 根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用量：中

37、度感染：300mg，bid 重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴發(fā)熱等： 300mg，q8h/q6h; 600mg，bid 高度懷疑有銅綠假單胞菌感染： 300mg q6h,Chemotherapy 2008;54:386–394,J Infect Chemother (2007) 13:332–340,,總 結(jié),抗生素的使用是門藝術(shù)：原則+靈活（個體化）PK/PD指導(dǎo)下的個體