嚴(yán)重膿毒癥患者抗菌藥物PK-PD研究.pdf

1、目的:
　　基于藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamics，PK/PD)理論考察嚴(yán)重膿毒癥患者抗菌藥物的血清藥物濃度是否達(dá)標(biāo)，為患者的個(gè)體化用藥提供參考。
　　方法:
　　1、對(duì)給予替加環(huán)素靜脈滴注的39例嚴(yán)重膿毒癥患者進(jìn)行分析，根據(jù)給藥劑量分為兩組:低劑量組(50 mg q12h)、高劑量組(100mg q12h)。替加環(huán)素臨床樣本采集時(shí)間分別為第7劑給藥后立即采集、給藥后6

2、h采集以及下次給藥前采集。采用高效液相色譜法（highperformance liquid chromatography，HPLC）測(cè)定其血清藥物濃度，根據(jù)最低抑菌濃度(minimal inhibitory comentration，MIC)計(jì)算患者AUC0-24/MIC(抑菌曲線下面積，AUIC)的達(dá)標(biāo)率，觀察AUC與患者年齡、性別、急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(acutephysiology and chronic health

3、 evaluation，APACHEⅡ)得分、膽紅素、血肌酐、給藥劑量、白蛋白水平之間是否具有關(guān)聯(lián)性，及AUIC對(duì)細(xì)菌清除率及患者預(yù)后的影響。
　　2、對(duì)給予美羅培南靜脈滴注的20例接受持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacementtherapy，CRRT）的嚴(yán)重膿毒癥伴急性腎損傷患者進(jìn)行分析，以患者APACHEⅡ評(píng)分的高低進(jìn)行分組，APACHEⅡ≤25為輕度組，APACHEⅡ＞25為重度組。美羅培南臨

4、床樣本收集時(shí)間為第4劑給藥前，采用HPLC法測(cè)定其血藥濃度，計(jì)算不同MIC值時(shí)100％T＞MIC與100％T＞4×MIC的達(dá)標(biāo)率。對(duì)APACHEⅡ評(píng)分、白蛋白、肌酐清除率、臨床結(jié)果與美羅培南血清谷濃度之間的相關(guān)性進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析。
　　結(jié)果:1
　　1、本研究中39例患者共收集50例次替加環(huán)素AUIC，21例(53.85％)達(dá)到目標(biāo)范圍（腹腔感染AUIC≥6.96，肺部感染AUIC≥12.8，皮膚軟組織感染AUIC≥17.9）

5、。替加環(huán)素低劑量組、高劑量組總體達(dá)標(biāo)率分別為47.62％和61.11％，低劑量組肺部、腹腔感染達(dá)標(biāo)率分別為36.36％、60％;高劑量組肺部、腹腔、皮膚及皮膚軟組織感染達(dá)標(biāo)率分別為71.43％、66.67％、50％。臨床實(shí)測(cè)MIC值為0.5、1.0、2.0、3.0、8.0μg/ml，低劑量組的達(dá)標(biāo)率分別為100％、80％、50％、0％、0％，高劑量組的達(dá)標(biāo)率分別為100％、80％、100％、25％、0％，總體達(dá)標(biāo)率分別為75％、80％、

6、72.73％、11.11％、0％。根據(jù)多重線性回歸分析替加環(huán)素的AUC與患者的給藥劑量密切相關(guān)(P＜0.01)，而年齡、性別、APACHEⅡ評(píng)分、血清白蛋白、血肌酐等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中臨床有效患者17例，有效率為43.59％。低劑量組肺部、腹腔臨床有效率分別為27.27％、50％;高劑量組肺部、腹腔、皮膚及皮膚軟組織臨床有效率分別為57.14％、66.67％、37.5％。細(xì)菌清除的患者21例，細(xì)菌總清除率為53.85％，低劑量組肺

7、部、腹腔細(xì)菌清除率分別為36.36％、70％;高劑量組肺部、腹腔、皮膚及皮膚軟組織細(xì)菌清除率分別為71.42％、66.67％、37.5％。替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌的清除率分別為44.83％、46.67％、80％。呼吸道、腹腔、皮膚及皮膚軟組織病原菌清除率分別為48％、56.25％、37.5％。替加環(huán)素AUIC未達(dá)標(biāo)組28d病死率高于達(dá)標(biāo)組(44.44％ vs 14.29％)，兩組間具有顯著差異;AUIC達(dá)標(biāo)組細(xì)菌

8、清除率高于未達(dá)標(biāo)組(90.48％ vs 11.11％)，兩組間具有顯著差異。APACHEⅡ＜20的患者臨床有效率與細(xì)菌清除率高于APACHEⅡ≥20的患者(56.52％ vs 25％、60.87％ vs 43.75％)，兩組間無顯著差異。7例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.08％，主要為消化道癥狀如惡心、嘔吐4例，肝功能損害3例，凝血功能異常2例。
　　2、美羅培南MIC值分別為0.5、1、2、4、8μg/ml，以100％

9、T＞MIC為PK/PD靶目標(biāo)時(shí)輕度組的達(dá)標(biāo)率分別為100％、100％、100％、100％、81.8％，重度組的達(dá)標(biāo)率分別為100％、100％、100％、100％、66.7％。以100％T＞4×MIC為PK/PD靶目標(biāo)時(shí)輕度組的達(dá)標(biāo)率分別為100％、100％、81.8％、18.2％、0％，重度組的達(dá)標(biāo)率分別為100％、100％、66.7％、22.2％、0％; APACHEⅡ評(píng)分、臨床結(jié)果與美羅培南血清谷濃度存在明顯相關(guān)性(P＜0.05)。

10、輕、重度組臨床有效率分別為40％、25％，1例患者出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀。
　　結(jié)論:
　　1、嚴(yán)重膿毒癥患者特殊的生理病理狀態(tài)，導(dǎo)致替加環(huán)素的PK/PD發(fā)生改變，因此劑量可能需要調(diào)整?；颊咛婕迎h(huán)素AUIC臨床達(dá)標(biāo)率低（尤其是MIC＞2.0μg/ml），因此臨床有監(jiān)測(cè)的必要;替加環(huán)素對(duì)多重耐藥菌敏感性良好，對(duì)于腹腔感染患者常規(guī)劑量即具有較好的臨床療效及細(xì)菌清除;對(duì)于肺部感染患者高劑量替加環(huán)素(100mg q12h)更有利于臨床療效

11、及細(xì)菌清除;皮膚及皮膚軟組織感染臨床有效率及細(xì)菌清除率較低。替加環(huán)素AUIC未達(dá)標(biāo)組28d病死率高于達(dá)標(biāo)組(44.44％ vs 14.29％); AUIC達(dá)標(biāo)組細(xì)菌清除率高于未達(dá)標(biāo)組(90.48％ vs 11.11％); APACHEⅡ評(píng)分與臨床有效性及細(xì)菌清除率成反比關(guān)系。給藥劑量對(duì)替加環(huán)素AUC影響較大，感染部位及細(xì)菌MIC值對(duì)AUIC影響較大，制定給藥方案時(shí)應(yīng)充分考慮這些因素。
　　2、當(dāng)MIC＞2.0μg/ml時(shí)，CRRT