特發(fā)性矮身材的診斷與治療

1、特發(fā)性矮身材（ISS）的診斷與治療,朱建芳浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 兒科,ISS定義,身高：低于同性別、同年齡、正常兒童平均身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差 (即 -2SD)GH激發(fā)試驗(yàn)：正常（峰值≥10 ng/ml） -- ? GHD出生時(shí)身高、體重處于同胎齡兒的正常范圍 -- ? SGA排除： ? 系統(tǒng)性疾病 ? 內(nèi)分泌疾病 ? 營養(yǎng)性疾病

2、 ? 染色體異常 ? 心理情感障礙等N Engl J Med 2006;354:2576-82J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93(11):4210–4217,,,ISS是病因未明的導(dǎo)致身材矮小疾病的總稱排除了GHD、小于胎齡兒等其它內(nèi)分泌疾病，以及其它確定的因素導(dǎo)致的矮小還包括體質(zhì)性青春期發(fā)育遲緩、家族性矮身材

3、等ISS的發(fā)病率為2.1%ISS在所有矮小癥中所占比例在70%左右基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議，中華兒科雜志 2013年6月第51卷第6期,,,,小兒內(nèi)分泌學(xué) 第2版 顏純、王慕逖主編,,病因未明的身材矮小,家族性身材矮小有矮身材家族史，生長速率正常，生長曲線與正常兒童平行年齡與骨齡一致。青春發(fā)育按正常年齡出現(xiàn),體質(zhì)性青春期發(fā)育遲緩骨齡、促性腺激素和性激素水平均低于同年齡的正常值,,,ISS發(fā)病機(jī)制,

4、1. Williams textbook of Endocrinology 12th edition2. 基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議，中華兒科雜志 2013年6月第51卷第6期,,ISS是排它性的疾病，病因不明，可能的機(jī)制包括下面2個(gè)方面：,下丘腦,垂體前葉,肝,,,長骨,,,GHR,IGF-1R,,ISS的診斷,排他性診斷病史體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查特殊檢查,病 史---出生及母孕期情況,出生時(shí)的身長、體重；胎

5、齡 ---SGA，比例是否勻稱母孕期情況 宮內(nèi)生長遲緩---SGA 宮內(nèi)感染---影響胎兒生長 臀位產(chǎn)，黃疸時(shí)間延長---垂體功能障礙J.M. Wit et al. Growth Hormone & IGF Reserch 18 （2008）89-110,,病 史---發(fā)育情況,既往生長資料 ---生長曲線有助于正確評價(jià)是否存在生長異常

6、性發(fā)育開始的時(shí)間及進(jìn)程 ---CPP 快進(jìn)展型青春期營養(yǎng)情況 ---營養(yǎng)不良，情感障礙，神經(jīng)性厭食智力落后 ---綜合征、染色體疾病、代謝病,病 史---既往史,既往疾病或手術(shù)史 顱咽管瘤術(shù)后、中樞腫瘤放療史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史 慢性肝腎疾病、先天性心臟病、肺結(jié)核、糖尿病等藥物史 如糖皮質(zhì)激素的長期應(yīng)用,病 史

7、,近親 ---遺傳代謝病父母身高 ---家族性矮身材母親初潮年齡；父親陰毛出現(xiàn)時(shí)間、生長加速的年齡、生長持續(xù)時(shí)間家族史 ---自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、生長異常、骨骼疾病、 內(nèi)分泌疾病,實(shí)驗(yàn)室檢查,常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)、尿常規(guī) ---感染、貧血生化檢測 ---肝腎疾病、鈣磷代謝障礙、吸收障礙血?dú)夥治?--腎小管酸中毒甲狀腺功能,骨齡（BA）,是評估發(fā)育

8、情況的良好指標(biāo)左手腕、掌、指骨正位X線片目前國內(nèi)外使用最多的方法：G-P法（Greulich&Pyle）正常情況下，骨齡與實(shí)際年齡的差別應(yīng)在±1歲之間，落后或超前過多即為異常,特殊檢查,GH-IGF1軸功能測定IGF1、IGFBP3測定其他內(nèi)分泌激素的檢測下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查染色體核型分析,ISS的內(nèi)分泌特征---GH,GH激發(fā)試驗(yàn)：GH峰值>10ng/mlGH自主分泌輕度降低 與正

9、常兒童相比： 基礎(chǔ)GH水平 -0.48 SDS GH峰值 -0.36 SDS 總的GH分泌 -0.76 SDS Europesn Journal of Endocrinology (2007) 157 S33-S37,,ISS的內(nèi)分泌特征---IGF-1,IGF-1 正常低限或降低GHBP相對正常或

10、降低IGF生成試驗(yàn)：IGF-1和IGFBP3降低 Europesn Journal of Endocrinology (2007) 157 S33-S37,,ISS的遺傳特征,GHR： 有GHR基因突變的報(bào)道，<5% 大多數(shù)ISS患者的GHR編碼區(qū)無突變發(fā)生STAT5bALS Europesn Journal of

11、Endocrinology (2007) 157 S33-S37,,ISS治療,,首要目標(biāo): 達(dá)到正常的成年身高,,對特發(fā)性身材矮小JL童診斷和治療的共識聲明 J Clin Endocrinol Metab，2008，93：4210-4217,ISS發(fā)病機(jī)制不同，治療方法和目的也有所不同,生長激素為什么可以促進(jìn)ISS兒童生長？,,http://arbl.cvmbs.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocr

12、ine/hypopit/gh.html,,,,,通過給予超生理劑量的外源性rhGH 促進(jìn)生長,,,rhGH的間接作用：通過促進(jìn)肝臟IGF-1合成而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖,rhGH,rhGH直接促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖,rhGH治療ISS的指征,身高<-2SD出生時(shí)身長、體重正常排除其他導(dǎo)致身材矮小的原因GH藥物激發(fā)試驗(yàn)GH峰值≥10μg/L基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議，中華兒科雜志 2013年6月第51卷第6

13、期,,rhGH治療ISS的方案,,1. 對特發(fā)性身材矮小JL童診斷和治療的共識聲明 J Clin Endocrinol Metab，2008，93：4210-42172. 基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議，中華兒科雜志 2013年6月第51卷第6期,GH治療 劑量依賴效應(yīng),207例ISSGH劑量 (1)0.24mg/kg/w (0.1U/kg/d) (2)0.24mg/kg/w 第一年；此后0.37mg/k

14、g/w (3)0.37mg/kg/w (0.158U/kg/d)平均治療時(shí)間：6.5years終身高SDS分別增加1.52,1.55,1.85終身高-基線預(yù)測身高 7.2cm for 0.37mg/kg/w 5.4cm for 0.24mg/kg/wJ Pediatr 2005:146:45-53,,GH治療 起始年齡與療程,NCGS數(shù)據(jù)庫中，對最長GH治療7年的ISS的有效性和安全性進(jìn)行了評價(jià)分

15、為三組：組1（n=2520）ISS患者，基線年齡大于5歲且青春期前組2（n=283） ISS患者，基線年齡小于5歲組3（n=940） ISS患者，基線進(jìn)入青春期（Tanner 2-5期）J Clin Endocrinol Metab. 2005 ,90(9):5247-53.,,rhGH治療ISS的療效NCGS數(shù)據(jù): rhGH治療使ISS的患兒的生長速率持續(xù)增加,,J Clin Endocrinol Met

16、ab. 2005 ,90(9):5247-53.,GH治療使ISS的患兒的生長速率持續(xù)增加，HtSDS增加顯著。治療時(shí)間最長為7年，或治療直到骨骺閉合,身高SDS,基線,1年,7年,7年,5年,第一年生長速率的增加(cm),生長速率的增加,,影響rhGH治療的因素,rhGH劑量---合適治療時(shí)的年齡---早rhGH療程---長療程治療的依從性GH受體的效能受體后信號途徑IGF-1轉(zhuǎn)錄和翻譯的有效性骨骺的反應(yīng)性Horm

17、 Res 2009:71(suppl 1): 70-74,,評判GH治療第一年 治療有效的指標(biāo),身高SDS增加0.3~0.5以上生長速度 增加>3cm/年 或身高增速SDS>1Horm Res 2009:71(suppl 1): 70-74,,GH治療的安全性,骨齡糖代謝IGF-1腫瘤,GH長期治療ISS未加快骨成熟 ---兩組骨齡變化無差異

18、 J Clin Endocrinol Metab 89:3140-3148,2004,,,GH長期治療ISS血糖無升高 J Clin Endocrinol Metab 89:3140-3148,2004,,,GH治療對非GHD糖代謝的長期影響,一項(xiàng)30例非GHD（其中15例為ISS、

19、8例SGA）長期（GH治療期4-11年）的研究顯示GH治療期間，由短期胰島素釋放試驗(yàn)來評價(jià)的胰島素敏感性較正常對照組顯著降低。但停止治療后，胰島素敏感性和胰島素抵抗顯著改善。1例患兒在治療期間發(fā)展為糖耐量受損，其余患兒血糖水平均保持正常。,結(jié)論：對非GHD患兒，長期GH治療可能引起胰島素抵抗，但通常不造成糖耐量受損。Bareille P et al. Clin Endocrinol 1999:51:347,,GH治療中對糖代

20、謝的監(jiān)測,GH治療中需密切監(jiān)測用藥患兒的糖代謝相關(guān)指標(biāo)治療前篩查空腹血糖、胰島素及HbA1c對篩查異常者進(jìn)行OGTT治療起始階段每3月監(jiān)測糖代謝指標(biāo)對高風(fēng)險(xiǎn)人群（如TS、SGA、肥胖者、糖尿病家族史者）需加強(qiáng)監(jiān)測，治療前行OGTT,GH治療中糖代謝異常的處理,處理原則輕度血糖或胰島素升高，增加隨訪率，密切觀察，暫不停藥血糖明顯升高時(shí)，GH停用觀察，必要時(shí)OGTT對有糖尿病高危因素的患兒應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥來權(quán)衡利弊，在充分知情同意

21、的前提下決定是否進(jìn)行GH治療,GH長期治療后IGF-1的變化,治療組與對照組一樣，大部分受試者的IGF-1處于±2SDSIGF-1>+2SDS的例數(shù)兩組相近 J Clin Endocrinol Metab 90:5188-5196,2005,,,如何規(guī)避腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),治療前詳細(xì)詢問病史、規(guī)范診治、完善輔助檢查有腫瘤既往史兒童，綜合考慮腫瘤惡性程度、進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，慎用GH顱咽管瘤術(shù)后2年，方可考慮GH治療無腫

22、瘤既往史兒童 了解有無腫瘤家族史，尤其是有遺傳傾向的腫瘤家族史如消化道腫瘤 如必要可行實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤相關(guān)指標(biāo)（如CEA、AFP、CA199等）,如何規(guī)避腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),常規(guī)檢查垂體MRI首診后未即刻用藥的患兒，或停藥后再次用藥的患兒，如果間隔一年以上，需復(fù)查垂體MRI治療中嚴(yán)密隨訪采用GH治療的兒童每3~6月應(yīng)接受專業(yè)人員檢查一次 如視野、視力改變，顱內(nèi)壓升高癥狀等,rhGH治療ISS的安全性N

23、CGS：接受rhGH治療的ISS患兒發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)最低,IGHD: 特發(fā)性GHD; OGHD :器質(zhì)性GHD; TS: 特納綜合征; CRI: 慢性腎功能不全; AI:腎上腺皮質(zhì)功能不全; SCFE: 股骨頭骨骺滑脫;,J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(1):0000–0000,,,,,rhGH治療ISS的安全性NCGS數(shù)據(jù): 長期使用rhGH治療ISS患兒是安全的,,J Clin Endocrin

24、ol Metab. 2005 ,90(9):5247-53.,在NCGS 收錄的8018例ISS患者中,這些嚴(yán)重不良事件都與GH的用藥無關(guān),嚴(yán)重不良事件 53例次(0.7%)： 死亡2例 Burkitt淋巴瘤1例 抑郁自殺1例,NCGS數(shù)據(jù)庫8018例ISS患者中，未觀察到特殊的與安全性相關(guān)的新的信息某些嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與相關(guān)普通人群流調(diào)結(jié)果進(jìn)行了比較：,rhGH治療ISS的安全性NCGS數(shù)據(jù): 長期使用rhG

25、H治療ISS患兒是安全的,,,J Clin Endocrinol Metab. 2005 ,90(9):5247-53.,=,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與死亡風(fēng)險(xiǎn),長期使用GH的ISS,普通人群,長期使用GH的ISS患者不良事件譜與GH缺乏癥患者類似,rhGH治療ISS過程中定期監(jiān)測下列指標(biāo),,國內(nèi)外ISS診療指南觀點(diǎn),治療監(jiān)測GH治療期間每3個(gè)月監(jiān)測身高、體重、青春期發(fā)育和不良反應(yīng)治療一年后通過計(jì)算生長速率SDS和身高SDS變化評估

26、治療反應(yīng) J Clin Endocrinol Metab. November 2008,93(11):4210-4217,,國內(nèi)外ISS診療指南觀點(diǎn),停藥指征年生長速率14歲(女） >16歲（男）身高已達(dá)正常范圍（>2SD)患者對治療達(dá)到的身高已非常滿意 J Clin Endocrinol Metab. November 2008,93(11):42