淺談化學藥品研發(fā)工作中存在的幾個誤區(qū)

1、誤區(qū)一: 知識產(chǎn)權(quán)問題上陷入被動性,,藥品注冊管理辦法,第十一條 申請人應(yīng)當對所申請注冊的藥物或者使用的處方﹑工藝等,提供在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)說明,并提交對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書,承諾對可能的侵權(quán)后果負責.第十二條 藥品注冊申請批準后發(fā)生專利權(quán)糾紛的,當事人應(yīng)當自行協(xié)商解決,或者依照有關(guān)法律﹑法規(guī)的規(guī)定,通過司法機關(guān)或者專利行政機關(guān)解決.,實例：羅格列酮（浙江海正藥業(yè)集團）,葛蘭素史克制藥公司的專利發(fā)明（ZL9880

2、5686）于2003年7月2日獲中國知識產(chǎn)權(quán)局的授權(quán)，其保護范圍覆蓋所有含羅格列酮及其所有藥學上可接受形式的化合物的藥物制劑。 12月9日葛蘭素史克（中國）公司在“中國醫(yī)藥報”發(fā)表專利聲明：任何單位或個人未經(jīng)專利權(quán)人許可，不得為生產(chǎn)經(jīng)營目的制造、使用、銷售其專利產(chǎn)品，或使用其專利方法以及使用、銷售依照該專利方法直接獲得的產(chǎn)品。對于違反上述專利法的侵權(quán)行為，專利權(quán)人將采取一切必要手段維護其合法利益。,實例：奧美拉唑瑞典阿斯特拉

3、（Astra）公司,抗?jié)兯幬?質(zhì)子泵抑制劑)銷售高峰：60億美元原批專利于2001年過期配方專利于2005年過期,配方：,奧美拉唑?qū)λ崦舾信c胃中的酸性環(huán)境相隔離分為三層：----核心藥物-----輔料中有甘露醇-----一層堿性物質(zhì)-----外包腸溶衣,爭議：,原批專利于2001年期滿4家制藥企業(yè)于2001年起開始生產(chǎn)阿斯特拉公司 起訴這幾家公司侵犯其配方專利2002年美法庭判決這4家公司中的3家停止銷售奧美拉

4、唑片，但其中1家公司不受限制，因其所采用的配方不同,配方差異：,此家公司擁有這種新配方的專利權(quán)藥物中間的一層不是堿性物質(zhì)也不含甘露醇其新配方的合理性、穩(wěn)定性均得到驗證,實例：妥泰（Topamax）,楊森公司研發(fā)，治療癲癇癥，銷售額達7億美元后發(fā)現(xiàn)具有治療肥胖的潛力另一公司采用新的適應(yīng)癥和新的晶型獲得了專利權(quán),知識產(chǎn)權(quán)的新舊回顧,1980s化學物質(zhì)合成工藝2000s藥物作用機制臨床適應(yīng)癥劑型配方不同的鹽類不同

5、的晶型包裝使用方法,（1）在新藥開發(fā)立項時，要注意檢索藥品專利等文獻，避免無價值的重復研究；（2）在進行新藥研發(fā)過程中對有市場前景的成果要申請專利保護；（3）對于即將批準上市的藥品，要申請注冊商標；（4）中藥可申請中藥品種保護；（5）商標保護或中藥品種保護期滿后，還可申請續(xù)展注冊或延長保護期；,藥品知識產(chǎn)權(quán)保護的策略,誤區(qū)二: 復方制劑的組方上缺乏合理性,,1.處方中的組分存在著配伍禁忌,例: 喹諾酮類藥物＋非甾體抗炎

6、藥 喹諾酮類藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性是由于它與GABA-A受體結(jié)合,阻斷該受體的天然配基GABA的作用,從而導致中樞興奮.而當非甾體抗炎藥存在時,喹諾酮類藥物抑制GABA結(jié)合作用的程度可大大加強.,2. 未充分關(guān)注各活性組分之間作用的相關(guān)性,例: 頭孢類抗生素＋β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,國外β內(nèi)酰胺類復方抗生素上市情況,舒巴坦 阿莫西林鈉舒巴坦鈉（2:1） 頭孢哌酮舒巴坦鈉（2:1、1：1）他唑巴坦

7、 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（8:1）克拉維酸 阿莫西林克拉維酸鈉片（2:1、4:1、7:1）阿莫西林克拉維酸鈉咀嚼片（4:1、7:1）阿莫西林克拉維酸鈉顆粒劑（4:1、7:1）阿莫西林克拉維酸鈉ES-600（14:1）替卡西林克拉維酸（30: 1）,國內(nèi)β內(nèi)酰胺類復方抗生素上市情況,舒巴坦 阿莫西林鈉舒巴坦鈉 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 氨芐青霉素舒巴坦鈉 哌拉西林鈉舒巴坦鈉 美洛西林鈉舒巴坦鈉他唑巴坦

8、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉克拉維酸 阿莫西林克拉維酸鉀,目前申報β內(nèi)酰胺類復方抗生素的情況,他唑巴坦鈉 注射用頭孢曲松鈉/他唑巴坦鈉（3：1、5：1） 注射用頭孢噻肟鈉/他唑巴坦鈉（2：1、3：1、4：1、 5：1） 注射用頭孢他啶/他唑巴坦鈉 （2：1、3：1、4：1、 5：1） 注射用頭孢哌酮/他唑巴坦鈉（4：1、8：1）舒巴坦鈉 注射用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉（4：1）

9、 注射用頭孢他啶/舒巴坦鈉（1：1） 注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉（4：1、8：1）,,(1）開發(fā)的前提：解決單藥不穩(wěn)定及耐藥的問題。而頭孢類抗生素仍為重要的一線抗菌藥物，所以不應(yīng)鼓勵開發(fā)復方制劑。過早使用酶抑制劑將助長抗生素濫用，促進耐藥菌株的產(chǎn)生。 （2）抗生素與酶抑制劑藥代動力學性質(zhì)應(yīng)具有同步性。 （3）臨床適應(yīng)癥的定位：對β內(nèi)酰胺類抗生素單藥耐藥而對抗生素復方敏感的產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的致病菌引起的感染。,3.正確處理“個體

10、化給藥”與聯(lián)合用藥的關(guān)系,例: 復方抗高血壓藥物,藥審中心自1992年至1999年間共收審抗高血壓復方制劑23個，分為四大類：,（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）+利尿藥（2）β受體阻滯劑+利尿藥（3）β受體阻滯劑+鈣拮抗劑（4）血管緊張素II受體阻滯劑+利尿劑,關(guān)于對治療高血壓的復方藥物的組方原則,(1)組方必須具有先進性和合理性，必須適合中國高血壓患者的用藥特點。(2)任何單一組分應(yīng)為一線藥物，且其安全性

11、和有效性已得到臨床研究的確證。(3)每種組分的作用機制應(yīng)互補，以產(chǎn)生治療高血壓的協(xié)同效應(yīng)或可降低副作用；或提高病人的依從性。(4)該固定配比系經(jīng)臨床試驗篩選而得。但由于種族差異，并不是所有的組方均適合中國人，故需根據(jù)臨床應(yīng)用情況選擇適合國人的配比，建議選用低劑量配比。,對現(xiàn)有高血壓的復方藥物的基本評價,（1）組方：配伍基本合理。但應(yīng)慎重開發(fā)含噻嗪類利尿藥；（2）劑量配比：選用低劑量配比； 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI

12、）+利尿藥:依那普利≦10 mg，氫氯噻嗪≦12.5 mg β受體阻滯劑+利尿藥: β受體阻滯劑≦25 mg β受體阻滯劑+鈣拮抗劑:硝苯地平：10 mg，阿替洛爾：25 mg 血管緊張素II受體阻滯劑+利尿劑 ：復方纈沙坦的組方、配比基本符合要求,誤區(qū)三: 劑型的選擇上缺乏擇優(yōu)性,,,例: 抗生素→緩控釋制劑; 抗生素可分為:濃度依賴性與時間依賴性. 對于濃度依賴性的抗生素藥效學參

13、數(shù)為:AUC 0-24h/MIC和Cmax/MIC，一般要求前者大于或等于125，后者大于或等于10，如該類抗生素被開發(fā)成為緩釋制劑，藥效學參數(shù)即發(fā)生變化，特別是Cmax/MIC值會降低，結(jié)果可導致療效降低而選擇性壓力增大，所以該類抗生素不適宜開發(fā)成為緩釋制劑。,,抗生素→局部用藥制劑 (1)選擇局部用藥的抗生素應(yīng)有針對性，不主張選擇新開發(fā)的、尚在一線使用的全身用抗生素,可選擇已不是臨床上主要使用的全身用抗生素，或粘膜不易

14、吸收，局部應(yīng)用療效確切、毒性低的抗生素； (2)要根據(jù)藥物的藥代動力學、藥效學參數(shù)，吸收、分布特性選擇合適的用藥濃度和用藥劑量。 (3)要針對病原菌選擇有效的抗生素,不能預防性局部使用抗生素。,誤區(qū)四: 小水針、粉針改為大輸液的研發(fā)陷入盲目性,,《藥品注冊管理辦法》附件2 對小水針、粉針劑、大輸液之間互相轉(zhuǎn)變的藥品注冊的要求,“ 同一活性成份制成的小水針、粉針劑、大輸液之間互相改變的藥品注冊申請，給藥途徑和方法、劑量等與原劑型藥

15、物一致的，一般可以免臨床研究”。,存在的問題:,(1)原劑型為肌肉注射，現(xiàn)改為靜脈滴注或靜脈推注。(2)原劑型為靜脈給藥，現(xiàn)改為肌肉注射。(3)原劑型為靜脈推注，現(xiàn)改為靜脈滴注。(4)原劑型為靜脈滴注，現(xiàn)改為靜脈推注。(5)改劑型后每日或每次用量超出原使用劑量范圍。,,(6)改劑型后改變用藥次數(shù)。(7)改劑型后無法按原用法用量分割劑量，如：原劑型使用方法為每次300mg靜脈滴注，每日兩次，現(xiàn)申請劑型的規(guī)格為500mg的大輸液。

16、(8)改劑型后改變用藥人群，如：增加兒童人群用藥。(9)改劑型后，改變靜脈滴注的濃度，如：原小水針為溶入200ml液體中靜脈滴注，現(xiàn)改為100ml或500ml輸液。(10)改劑型后改變適應(yīng)癥。,1. 立題依據(jù),(1) 主藥的穩(wěn)定性;(2)主藥的藥理學特征(藥效、藥代動力學特點);(3)主藥與氯化鈉或葡萄糖輸液配伍問題;(4)開發(fā)成甘露醇、山梨醇等輸液的問題;,2. 質(zhì)量研究,輸液中應(yīng)嚴格控制: 重金屬 、無菌、 細菌內(nèi)毒

17、素、 不溶性微粒; 有關(guān)物質(zhì);,3. 穩(wěn)定性研究,考察微生物學穩(wěn)定性; 熱循環(huán)(凍融)試驗;,誤區(qū)五: 已有國家標準藥品的研發(fā)缺乏科學性、嚴謹性,,1、“仿產(chǎn)品”，而不是“仿標準”,申報該類藥品絕不是對已有國家標準的簡單重復,而是根據(jù)實際情況,進行研究工作, 必要時還應(yīng)對國家標準進行修訂和提高,制訂適宜的注冊標準.,2、根據(jù)產(chǎn)品特點，選擇檢查項目,(1)有關(guān)物質(zhì)檢查(2)殘留溶劑檢測(3)口服固體制劑的溶出度檢查