抗生素概論和合理應(yīng)用修改

1、抗菌藥物概論及合理應(yīng)用,華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 劉輝國,主要內(nèi)容,不同類型感染的病原體分布細(xì)菌耐藥性的現(xiàn)狀結(jié)合PK/PD，合理使用抗生素,不同類型感染的病原體分布,社區(qū)獲得性感染醫(yī)院獲得性感染,社區(qū)獲得性呼吸道感染,社區(qū)獲得性呼吸道感染包括上呼吸道感染，支氣管炎，社區(qū)獲得性肺炎 (CAP)與非住院病人的慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD) 等，其中CAP與AECOPD是急診入院的最常見原因。,,社區(qū)獲得性肺炎(CAP

2、),指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實質(zhì)（含肺泡壁即廣義的肺間質(zhì)）炎癥具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎,新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現(xiàn)膿性痰；伴或不伴胸痛發(fā)熱肺實變體征和（或）濕性啰音WBC＞10x109／L或＜4x109／L,伴或不伴核左移胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液,以上1~4項中任何一款加第5項并除外肺結(jié)核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)性疾病

3、、肺水腫、肺不張、肺栓塞、 肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤癥、肺血管炎等,社區(qū)呼吸道感染病原體,Bartlett JG. Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117,,,,,,,,,,,,,流感嗜血桿菌,10%,肺炎鏈球菌,46%,金黃色葡萄球菌,5%,肺炎衣原體,14%,肺炎支原體,25%,社區(qū)獲得性肺炎,,,,特殊病原感染的危險因素青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）,65歲以上

4、3個月內(nèi)應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素酗酒免疫抑制性疾病多種并發(fā)疾病,肺炎鏈球菌首選青霉素治療,但有極少數(shù)可出現(xiàn)耐藥,特殊病原感染的危險因素腸桿菌（革蘭氏陰性菌）,養(yǎng)老院的老年人患有心臟病多種并發(fā)疾病最近應(yīng)用抗菌藥,厭氧菌老年CAP的特殊危險因素,老年CAP多合并吸入因素 60%以上存在誤吸，特別是因CNS疾患導(dǎo)致吞咽功能障礙的患者通常不伴有任何癥狀一旦口咽部寄殖的細(xì)菌（主要是厭氧菌）進(jìn)入下呼吸道是引起老年CAP及HAP的

5、重要危險因素,NAKAGAWA, T ,etal. Journal of Internal Medicine. 2000 February ;247(2):255-259,醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia, HAP),定義：入院時不存在、也不處于感染潛伏期，而于入院48h后在醫(yī)院（包括老年護(hù)理院、康復(fù)院）內(nèi)發(fā)生的肺炎,新出現(xiàn)咳嗽、咳痰、或原呼吸道疾病加重，并有膿痰，伴或不伴胸痛；發(fā)熱；肺實質(zhì)體

6、征或濕啰音；WBC >10×109/L或<4×109/L, ±核左移；X 線：片狀、斑片狀陰影或間質(zhì)改變，±胸液,HAP的病原體分布特點,主要革蘭陰性桿菌,腸桿菌科非發(fā)酵菌群,大腸埃希氏菌肺炎克雷伯菌腸桿菌屬,銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌,院內(nèi)感染主要革蘭氏陰性桿菌,葡萄球菌屬金黃葡萄球菌（MRSA，MSSA）凝固酶陰性葡萄球菌鏈球菌屬肺炎鏈球

7、菌腸球菌屬糞腸球菌屎腸球菌,院內(nèi)感染主要革蘭氏陽性菌,HAP分類: 早發(fā)性與遲發(fā)性HAP,HAP患者的起病時間與肺炎的病原譜和耐藥性有密切關(guān)系：Early-onset HAP定義為患者患者入院后≥48小時并<5天內(nèi)發(fā)生的HAP通常預(yù)后較好，感染多由非耐藥菌所引起Late-onset HAP定義為患者入院后≥ 5天發(fā)生的HAP 則多由MDR病原體引起，通常具有較高的病死率和 致殘率,US-HAP Gui

8、delines 2005,病原學(xué)特點,不同國家，不同地區(qū)，不同醫(yī)院HAP病原譜經(jīng)常存在差異，一般認(rèn)為：早發(fā)性HAP致病菌主要為社區(qū)獲得性病原體 如肺鏈、流感嗜血桿菌、MSSA和非耐藥的革蘭陰性腸桿菌（大腸 桿菌、腸桿菌屬、肺克、沙雷氏菌和變形桿菌等）。遲發(fā)性HAP的致病菌主要考慮耐藥致病菌 革蘭染色陰性桿菌(55-85%)，如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、 耐藥腸桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌，

9、 革蘭染色陽性球菌(20-30%)，部分為MRSA。,細(xì)菌的耐藥性,社區(qū)感染3種病原菌對青霉素耐藥率變化,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 1997, 27: 21-28,92％,84％,< 5 %,β-內(nèi)酰胺類對肺鏈易發(fā)生交叉耐藥,,,中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測-CHINET監(jiān)測（2008年）,參加單位上海華山醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院衛(wèi)生部北京醫(yī)院浙醫(yī)一附院

10、上海兒科醫(yī)院,廣州醫(yī)學(xué)院一附院湖北同濟醫(yī)院上海市兒童醫(yī)院重慶醫(yī)大一附院甘肅省人民醫(yī)院新疆醫(yī)大一附院,,2008年CHINET監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院的菌株數(shù),門診分離株：12.4％（4378/35215）住院分離株：87.6％（30837/35215）,CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)革蘭陰性菌菌種分布,2008年CHINET監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院產(chǎn)ESBL菌株檢出率,2008年12家醫(yī)院克雷伯菌屬的耐藥率（%）,產(chǎn)ESBL不僅對二三代頭孢耐藥，對非頭孢

11、類耐藥也明顯產(chǎn)ESBL者對碳青霉烯類耐藥率低其次是舒普深再是哌拉西林/他唑巴坦對β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類耐藥率均很高,2008年12家醫(yī)院大腸埃希菌的耐藥率（%）,產(chǎn)ESBL不僅對二三代頭孢耐藥，對碳青霉烯類耐藥率低其次是舒普深和再是哌拉西林/他唑巴坦慶大和環(huán)丙不論是否ESBL耐藥率均很高,2008年12家醫(yī)院1416株腸桿菌屬細(xì)菌耐藥率（%）,?對碳青霉烯類耐藥率<2％?對頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、頭孢吡

12、肟和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率次之（＜20%）,雖然腸桿菌屬過去認(rèn)為產(chǎn)AmpC酶為主，但現(xiàn)發(fā)現(xiàn)對四代頭孢耐藥率高于舒普深提示也產(chǎn)ESBL,2008年12家醫(yī)院260株檸檬酸桿菌屬細(xì)菌耐藥率（%）,?對碳青霉烯類耐藥率＜5%?余同腸桿菌屬,2008年12家醫(yī)院13259株腸桿菌科細(xì)菌耐藥率（%）,2008年12家醫(yī)院4034株銅綠假單胞菌耐藥率（%）,對多數(shù)測試藥的耐藥率在15％～32％，近年來較穩(wěn)定。碳青霉烯類耐藥率增高顯著，美羅

13、培南、亞胺培南耐藥率分別為25％、30％，較2007年略低。,碳青霉烯耐藥率高于舒普深但總的耐藥情況優(yōu)于2007年,2008年12家醫(yī)院3508株不動桿菌屬(鮑曼不動86.2%)細(xì)菌的耐藥率（%）,舒普深耐藥率最低碳青霉烯耐藥率高達(dá)40%，均明顯差于2007年,2008年12家醫(yī)院嗜麥芽窄食單胞菌和伯克霍爾德菌屬的耐藥率（%）,2008年12家醫(yī)院10017株非發(fā)酵菌耐藥率（%）,中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測-CHINET監(jiān)測2008,20

14、24/3/14,G-桿菌藥敏現(xiàn)狀之原因,耐藥性的發(fā)生機制,滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生靶位的改變細(xì)菌的泵出機制抗生素的滲透障礙,不同G-菌耐藥特征,腸桿菌科----產(chǎn)ESBL酶，尤其是大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌非發(fā)酵菌----產(chǎn)酶（不僅ESBL，還有碳青霉烯酶）、外排泵出及通透性下降，可導(dǎo)致多藥耐藥銅綠假單孢菌及多重耐藥不動桿菌,,,,超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）,,,,BushⅠ 頭孢菌素酶 染色體 AmpC

15、 腸桿菌屬 拘櫞酸桿菌屬 肺克 質(zhì)粒 大腸 銅綠 志賀菌 沙雷氏菌BushⅡa 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 G+球菌（金葡菌） 極少見于大腸 Ⅱb 廣譜酶

16、 質(zhì)粒 TEM-1、2 大腸 克雷白 嗜血桿菌（ROB-1） SHV-1 奈瑟菌 沙門菌 志賀菌 假單胞菌 Ⅱbe 超廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-3~29 大腸桿菌 克雷白菌

17、 （ESBLS） SHV-2~6 銅綠假單胞菌（PER-1） 染色體 KI、PER-1 產(chǎn)酸克雷白菌 銅綠假單胞菌 Ⅱbr 耐酶抑制劑 染色體 TEM-30~41 大腸桿菌

18、 TEM- 44、45 BushⅢ 金屬酶 染色體 L1 嗜麥芽窄食單胞菌 銅綠假單胞菌 IMP-1 嗜水氣單胞菌 芳香黃桿菌

19、 CcrA 脆弱擬桿菌 BushⅣ 青霉素酶 染色體 分子分型不明 洋蔥假單胞菌,,分類 名 稱 來 源 代 表 酶 主 要 產(chǎn) 酶 菌,,,Ⅱbe 超廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-3~29

20、 大腸桿菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-2~6 銅綠假單胞菌（PER-1）,,中國ESBL的發(fā)生率變遷,%,,* Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208, NPRS data## CMS data, 10 hospitals in China.,ye

21、ar,*,*,##,##,2007年CHINET監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院產(chǎn)ESBL菌株檢出率,2008年CHINET監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院產(chǎn)ESBL菌株檢出率,有關(guān)ESBL現(xiàn)狀與思索,ESBL陽性率逐年上升兒童患者上升率最快不同科室均有不同程度存在，手術(shù)科室也很常見,增加的ESBL有何危害？產(chǎn)ESBL的細(xì)菌如何選擇適當(dāng)藥物？.,2008年12家醫(yī)院克雷伯菌屬的耐藥率（%）,2008年12家醫(yī)院大腸埃希菌的耐藥率（%）,結(jié)論一：ESBL產(chǎn)生可以導(dǎo)致多種藥

22、物耐藥結(jié)論二：ESBL產(chǎn)生后不僅頭孢類耐藥，而且非 頭孢類敏感性也下降,碳青霉烯類抗生素,優(yōu)勢：最強的體外抗菌活性最高的敏感率存在的問題：如果患者免疫力尚可，感染控制；如何患者免疫力下降呢？如高齡、器質(zhì)性肺病、糖尿病等，則可能增加多重耐藥的非發(fā)酵菌的感染機會或其它二重感染,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療－－,β-內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑復(fù)合物,應(yīng)用時間較短者抗菌活性較好，應(yīng)用較久的藥物則存在著不同程度的耐藥酶抑

23、制劑耐藥的原因可能與ESBLs產(chǎn)量大而酶抑制劑劑量相對不足有關(guān),產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療－－,非β-內(nèi)酰胺類抗生素,產(chǎn)ESBLs菌往往對氨基糖甙類和喹諾酮類呈交叉耐藥（如慶大、環(huán)丙耐藥非常高）選擇此類藥物時應(yīng)參照體外藥敏試驗結(jié)果，敏感者可用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療－－,銅綠假單孢菌 Pseudomonas aeruginosa,銅綠假單孢菌耐藥隨時間變化情況（1993 – 2002）,Obrits

24、ch MD, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4606-4610,2008年12家醫(yī)院4034株銅綠假單胞菌耐藥率（%）,對多數(shù)測試藥的耐藥率在15％～32％，近年來較穩(wěn)定。碳青霉烯類耐藥率增高顯著，美羅培南、亞胺培南耐藥率分別為25％、30％，較2007年略低。,銅綠假單胞菌感染的抗生素選擇,β-內(nèi)酰胺類抗生素 青霉素類哌拉西林及其酶抑制劑復(fù)合物替卡西林及其酶抑制劑復(fù)合物

25、第三代頭孢菌素頭孢哌酮/舒巴坦頭孢他啶第四代頭孢菌素碳青霉烯類,非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星左旋氧氟沙星新喹諾酮類藥物對革蘭氏陽性菌、厭氧菌、分枝桿菌及非典型致病原的作用有所增強，對包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性桿菌的活性并沒有增強氨基苷類抗生素,銅綠假單胞菌感染的抗生素選擇,銅綠假單孢菌耐藥變化情況,中國國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中心資料,發(fā)生MDR-P院內(nèi)感染危險因素,Cao B, et al. J Hosp

26、 Infect. 2004:57:112-118,p < 0.05,碳青霉烯使用與銅綠假單胞菌耐藥相關(guān)性研究,Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.,,在頭孢他啶，哌拉西林/他唑巴坦與亞胺培南三種藥物中，唯有亞胺培南的使用與綠膿桿菌的耐藥呈顯著相關(guān)。亞胺培南的使用不僅與綠膿桿菌對亞胺培南耐藥顯著相關(guān)，同時與綠膿桿菌對頭孢他啶和哌拉西林/他

27、唑巴坦耐藥呈顯著相關(guān)。,結(jié)論：,銅綠假單孢菌多藥耐藥機制,固有耐藥性:外膜通性低. 獲得性耐藥:降低抗生素結(jié)合位點親和力 (quinolones), 產(chǎn)生抗生素修飾酶, 激活主動外排系統(tǒng) (MexAB-OprM system), 通道蛋白丟失 (OprD)主動外排系統(tǒng):如MexAB-OprM系統(tǒng) 可導(dǎo)致多種藥物耐藥,包括喹諾酮類,內(nèi)酰胺類,大環(huán)內(nèi)酯類和磺胺.通道蛋白丟失 (OprD):導(dǎo)致內(nèi)酰胺類耐藥.,Livermore DM.

28、 Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,銅綠假單孢菌生物被膜形成,少量，浮游生長體外藥敏常敏感,大量，生物被膜形成,QS (quorum sensors 群落感受器）,LasRRhIR,蛋白酶外毒素 A溶血素綠膿菌素超氧化物岐化酶過氧化氫酶,,,逃逸宿主免疫侵襲肺組織,,低氧，細(xì)菌生長緩慢，氨基糖苷和b-內(nèi)酰胺不敏感,,體外藥敏與臨床治療不一致,,Prince AS. N Engl J Med

29、. 2002,14:1110－1111,常用的藥物沒有一種敏感性特別高，因此治療往往需綜合治療首先判斷定植與感染：部分痰培養(yǎng)銅綠假單孢菌不一定要治療選擇敏感的或未用過的抗生素注意消除誘因：如排痰、機械通氣早日脫機增加機體免疫力：營養(yǎng)支持聯(lián)合用藥：雙藥聯(lián)用；全身與局部聯(lián)用（如局部吸入多粘菌素）盡量避免易誘導(dǎo)銅綠假單孢菌多藥耐藥的抗生素,泛耐藥銅綠假單胞菌抗生素選擇對策,聯(lián)合用藥治療銅綠假單胞菌感染,聯(lián)合用藥在理論上的益處延

30、緩繼發(fā)耐藥的出現(xiàn)具有協(xié)同抗菌作用常用的聯(lián)合治療方案β-內(nèi)酰胺類+氨基甙類哌拉西林/他唑巴坦+氨基苷類舒普深+氨基甙類頭孢吡肟+氨基甙類β-內(nèi)酰胺類+喹諾酮類哌拉西林/他唑巴坦+CIP或LVF舒普深+ CIP或LVF頭孢吡肟+ CIP或LVF,不動桿菌,鮑曼不動桿菌純培養(yǎng)的鏡下形態(tài)（革蘭染色）,鮑曼不動桿菌在麥康凱瓊脂平板上的粉紅色菌落,鮑曼不動桿菌在血瓊脂平板上的菌落特征,我國鮑曼不動桿菌的耐藥性變化趨勢2002年

31、前,中國10家教學(xué)醫(yī)院鮑曼不動桿菌的敏感性變遷,S%,2008年12家醫(yī)院3508株不動桿菌屬(鮑曼不動86.2%)細(xì)菌的耐藥率（%）,不動桿菌甚至可以出現(xiàn)對所有抗生素均耐藥, 稱為泛耐藥不動桿菌(PDRA)也有人稱之為G-菌的MRSA,真正MRSA與革蘭氏陰性菌MRSA區(qū)別,真正的MRSA——甲氧西林耐藥葡萄球菌1、對苯唑西林耐藥，預(yù)示著對所有β-內(nèi)酰胺類耐藥，MRSA還對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹喏酮類、磺胺類

32、、利福平均產(chǎn)生不同程度的耐藥2、但對萬古霉素敏感，達(dá)到100%。革蘭氏陰性菌MRSA——不動桿菌1、對碳青霉烯類耐藥，預(yù)示著對幾乎所有抗生素耐藥（泛耐藥菌）2、沒有100%敏感的藥物,碳青酶烯類和不動桿菌的相關(guān)性研究,Reprinted from Corbella X, et al. J Clin Microbiol. 2000;38:4086-4095.,DDD = Defined daily doses of.,頭孢哌酮/舒

33、巴坦對耐碳青霉烯的不動桿菌的作用機制,可能與舒巴坦的作用有關(guān)有研究發(fā)現(xiàn)舒巴坦本身對其有效，最早見于1997年西班牙的報道要注意的是藥敏抑菌圈多臨界，可能要提高劑量(尤其是舒巴坦劑量)才有較好效果,抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)Pharmacokinetics (PK) /Pharmacodyamics (PD),PK : 抗菌藥物濃度在體內(nèi)隨時間的變化PD : 藥物的濃度變化與抗菌作用的關(guān)系,合理運用PK/PD，延緩抗生素耐藥，提高

34、抗生素效果,抗菌藥物藥代動力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖,68,影響抗生素療效的PK/PD參數(shù),時間依賴性抗生素血藥濃度高于MIC的時間越長，效果越好濃度依賴性抗生素血藥濃度高于MIC的倍數(shù)越大，效果越好,濃度依賴性抗生素PK/PD參數(shù),AUC/MIC(AUIC)：藥時曲線下面積與MIC90之比值Cmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值,70,Response rate (%),Maximum peak/MIC ratio,R

35、elationship between the Cmax/MIC and the rate of clinical response in 236 pts with G- infection treated with aminoglycoside,Cmax/MIC是濃度依賴性抗生素療效的關(guān)鍵性PD參數(shù)常評價氨基糖甙類抗生素的療效氨基糖甙類抗生素Cmax/MIC 8~12，臨床有效率90%臨界值：Cmax/MIC 10~1

36、2,藥效動力學(xué)參數(shù)－Cmax/MIC,Moore RD. J Infect Dis, 1987, 155: 93-99,AUIC是濃度依賴性抗生素療效的關(guān)鍵性PD參數(shù)常用于喹喏酮類抗生素的療效評價喹喏酮類抗生素AUIC 125，細(xì)菌清除率80%臨界值A(chǔ)UIC >125,藥效動力學(xué)參數(shù)－AUIC,Cipro-AUIC與肺炎臨床療效,,Fass RJ. Antimicrob Agents Chemother, 1996,

37、40: 1412-1418,時間依賴性抗生素PK/PD參數(shù),Time>MIC(T>MIC)（1）time above MIC(h)：超過MIC90的濃度維持時間，用小時表示（2）time>MIC(%)：超過MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）,時間依賴性抗菌藥物,β-內(nèi)酰胺類抗生素：青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素糖肽類抗生素如萬古霉素林可霉素類,T>MIC的臨界值

38、,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,不同的?-內(nèi)酰胺類，最優(yōu)化的藥物暴露時間不同,結(jié)合PK/PD，改進(jìn)用藥方法,濃度依賴性抗生素——建議每日一次給藥時間依賴性抗菌藥物——建議每日分次給藥重癥感染或耐藥菌治療，用內(nèi)酰胺類藥物可以：增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長點滴時間 或持續(xù)給藥選用較低MIC藥物,抗生素應(yīng)用中的注意事項,根據(jù)實驗室或臨床做出的病原推斷選用抗生素

39、最好有藥敏結(jié)果的指導(dǎo)應(yīng)了解所在地區(qū)病原的耐藥情況應(yīng)了解所選藥物的劑量、特點、副作用選用藥物、療程、給藥方式應(yīng)考慮到病情的嚴(yán)重性及PK/PD特點應(yīng)注意患者的年齡特點、基礎(chǔ)病及用藥歷史,THANK YOU FOR YOUR ATTENTION & PATIENCE,華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院呼吸內(nèi)科教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、副主任中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會中青年委員中華醫(yī)學(xué)