兒童眼科局部用藥研究進展

1、兒童眼科局部用藥研究進展,一、眼科兒童用藥的生理特點(一)兒童眼的生理特點 新生兒、嬰兒 代謝及排泄功能尚未發(fā)育完善致藥物半衰期較長兒童的血容量較成人少 滴眼后血藥濃度遠高于成人，特別是新生兒、嬰兒新生兒的血容量只有成人的5%，全身不良反應 風險要遠高于成人,Passo MS et al. Ophthalmol 1984, 91:1361,(一)兒童眼的生理特點兒童的眼球容積

2、 3 歲與成人接近，新生兒約為成人的1/2，新生兒50%藥量可達到成年人相同眼部藥物濃度兒童的眼部組織稚嫩 盡可能選擇不含防腐劑及刺激性小的眼藥水,(二) 兒童眼科局部用藥的劑量選擇 采用成人滴眼液的濃度和容積，目前尚缺乏專為兒童設計的眼液和藥瓶，故同類滴眼劑中選擇濃度最低、用藥次數最少的眼劑。,二、兒童眼科外用藥研究進展 (一)國外 1997年美國國會通過了《食品藥品監(jiān)督管理局現代化法》給予進

3、行兒科藥品測試的新藥 6個月的專利權延長期2002年通過的《最佳兒童醫(yī)藥品法案》允許FDA要求藥品制造商進行由 美國國立衛(wèi)生研究院贊助的兒科藥品測試2003年《兒科研究平安法》允許FDA批準由 藥品制造商贊助的兒科藥品臨床實驗,上世紀：少數眼局部用藥準許用于兒童，大部分藥物 “表示外使用” (off-label use)截至2014.12，美國、英國和意大利共有199個眼局部用藥物上市，其中有76

4、個至少在其中一個國家獲得批準，在三國均獲準用于兒童者有13個，然而各個國家準許的年齡差異懸殊。,British National Formulary for Children 2009 Fortingurra et al. BMC Pediatrics 2012, 12:8 PDR.net,三國批準滴眼劑兒童應用的現狀 藥 物 批 準

5、 狀 態(tài) 意大利 英 國 美 國 抗過敏藥物 抗 組 胺 藥 *氮?斯汀 ≥4y ≥4y ≥3y *依美斯汀 ≥3y ≥3y ≥3y *依匹斯汀 ≥12y

6、 ≥12y ≥2y 左卡巴斯汀 所有 未授權 未授權 貝他斯汀 未授權 未授權 ≥2y *酮 替 芬 ≥3y ≥3y ≥3y *奧洛他定 ≥3y ≥3y ≥

7、3y 阿卡他定 未授權 未授權 ≥2y,,,,意大利 英 國 美 國過敏介質阻釋藥 *洛度沙胺 所有 ≥4y ≥2y 色甘酸鈉 未授權 所有 未授權 吡嘧司特 未授權 未授權 ≥3y

8、 *奈多羅米 ≥6y ≥6y ≥3y 減輕充血藥 萘甲唑林 ≥10y 未授權 未授權 羥甲唑林 ≥3y 未授權 ≥6y 四氫唑林 ≥3y 未授權 ≥6y,,意大利

9、 英 國 美 國抗組胺藥 + 減輕充血藥 撲爾敏+四氫唑林 ≥3y 未授權 未授權 非尼拉敏 +四氫唑林 ≥3y 未授權 未授權 過敏介質阻釋藥 + 減輕充血藥 色甘酸鈉+四氫唑林 ≥3y 未授權

10、 未授權 收斂藥 + 減輕充血藥 硫酸鋅+四氫唑林 未授權 未授權 ≥6y 減輕充血藥 + 潤濕劑 四氫唑林+PV-I 未授權 未授權 ≥6y +右旋糖酐70 +聚乙二醇400,,意大利 英 國 美 國抗炎藥物 地塞米松 > 1m

11、 所有 未授權 *氟 米 龍 ≥2y ≥2y ≥2y 潑尼松龍 未授權 所有 未授權 氫化可的松 > 1m 所有 未授權 雙氯芬酸鈉 ≥3y 未授權 未授權 酮

12、 洛 酸 未授權 未授權 ≥2y 吲哚美辛 ≥3y 未授權 未授權 奈帕芬胺 未授權 未授權 ≥10y,,意大利 英國 美國抗感染藥物 氯 霉 素 ≥3y 所有 未授

13、權 新 霉 素 未授權 ≥2y 未授權*慶大霉素 ≥3y 所有 ≥1y 妥布霉素 ≥1y 未授權 未授權 阿奇霉素 未授權 未授權 ≥1y,,

14、意大利 英國 美 國 碘 苷 ≥2y 未授權 未授權 阿昔洛韋 所有 所有 未授權 三氟胸苷 所有 未授權 ≥1y 更昔洛韋 未授權 未授權

15、 ≥2y 聚維酮碘 > 1 m 未授權 未授權,,意大利 英 國 美 國抗感染藥物 諾氟沙星 未授權 未授權 ≥1y 洛美沙星 ≥1y 未授權 未授權 *環(huán)丙沙星 所有

16、 ≥1y ≥1y 氧氟沙星 未授權 > 1m > 1m *左氧氟沙星 ≥1y ≥1y ≥1y 加替沙星 未授權 未授權 ≥1y 莫昔沙星 >1 m 未授權

17、 ≥1y 倍西沙星 未授權 未授權 ≥1y,,意大利 英國 美國復方抗菌藥物新霉素+多黏菌素B+桿菌肽 未授權 ≥2y 未授權 新霉素+多黏菌素B+地塞米松 未授權 所有 ≥2y 妥布霉素+地塞米松 未授權 未授權 ≥2y 妥布霉素+氟米龍

18、 未授權 未授權 ≥2y 醋?；前?潑尼松龍 未授權 未授權 ≥6y,,意大利 英 國 美 國抗青光眼藥物 噻嗎洛爾 > 1 m 未授權 未授權 多 唑 胺 所有 未授權

19、 所有 阿可樂定 ≥12y ≥12y 未授權 溴莫尼定 ≥12y 未授權 ≥2y 毛果蕓香堿 ≥3y 未授權 ≥2y 噻嗎洛爾+多唑胺 ≥2y

20、 未授權 ≥2y 噻嗎洛爾+溴莫尼定 未授權 未授權 ≥2y 溴莫尼定+布林唑胺 未授權 未授權 ≥2y 貝馬前列素 未授權 未授權 ≥16y 曲伏前列素 歐盟—2月--18歲 ≥16y,,意大利 英 國

21、 美 國擴瞳/睫狀肌麻痹劑阿 托 品 未授權 >3m(葡萄膜炎除外) 未授權 *環(huán)噴托酯 ≥3y > 3 m 所有后馬托品 未授權 > 3 m 未授權托吡卡胺

22、 > 3 m 所有 未授權新 福 林 ≥12y 所有(10%未批) 未授權環(huán)噴托酯+新福林 未授權 未授權 所有 局部麻醉藥物利多卡因 未授權 所有

23、 未授權奧布卡因 未授權 所有 未授權丙美卡因 未授權 所有 所有丁 卡 因 未授權 所有 未授權,,意大利 英 國 美

24、 國人工淚液 聚乙烯醇 未授權 所有 未授權 羧甲基纖維素鈉 未授權 所有 未授權 羥丙甲基纖維素 未授權 所有 未授權 透明質酸鈉 未授權 所有 未授權 羥丙甲基纖維素+

25、 未授權 未授權 所有 甘油 羥丙甲基纖維素+ 未授權 所有 未授權 右旋糖苷 70 羥丙甲基纖維素+ 未授權 未授權 ≥6y 甘 油+聚乙二醇 400,,(二)國內眼科外用藥研究進展 *國內藥品監(jiān)管部門對兒童眼科局部用藥至今尚無明確統(tǒng)一批示，只能“超說明書” 用藥。而且就兒童用藥，同一種藥物不同廠家

26、的說明書存在不同的規(guī)定。 如：左氧氟沙星滴眼液 ≥1y： 山東博士倫福瑞達等 不明確： 其它一些制藥企業(yè),《中國國家處方集》(化學藥品與生物制品?兒童版，簡稱“兒童處方集”)衛(wèi)生部2007年委托中國醫(yī)院協(xié)會組織國內200多名專家進行編寫工作。根據WHO的指導性文件，借鑒英國等西方發(fā)達國家及WHO編寫的處方集的經驗。首部專為兒童編著的臨

27、床用藥指導文獻,《中國國家處方集》(化學藥品與生物制品?兒童版，簡稱“兒童處方集”),按照【適應癥】【注意事項】【禁忌癥】【不良反應】【用法和用量】【制劑與規(guī)格】進行編寫，內容詳盡，包括眼部感染、過敏性結膜炎和青光眼的藥物治療方案，對臨床有指導意義，是一本符合行業(yè)規(guī)范和共識的處方集。規(guī)范了行業(yè)用藥， 維護兒童看病權益同時維護醫(yī)師的權益。,眼科疾病用藥的內容,眼科疾病用藥的概論：給藥方式和途徑，污染的控制 眼部感染及其用藥：抗細菌藥，

28、抗真菌藥，抗病毒藥 眼用抗炎藥：糖皮質激素，其他抗炎藥 散瞳藥和睫狀肌麻痹藥 青光眼及其用藥:?腎上腺素受體拮抗藥，前列腺素類藥， 腎上腺素受體激動藥，碳酸酐酶抑制藥，抗M膽堿藥，高滲藥眼用局部麻醉藥眼科其它用藥：人工淚液、眼用潤滑劑及收斂藥，眼科診斷、圍手術期用制劑，眼用抑制新生血管藥物,中華人民共和國衛(wèi)生部令（第53號，2007年2月14日）,給藥方式及途徑,結膜囊內給藥結膜囊沖洗結膜下注射眼內注射全身給藥,《中

29、國國家處方集》,兒童結膜囊給藥注意事項牽開下眼瞼，滴入下穹窿，滴藥后盡量閉眼，新生兒和嬰幼兒待其睜眼滴入內眥部。一滴足夠。嬰幼兒的結膜囊容量很小，點眼后溢出眼外的眼液要及時擦除，避免眼瞼周圍皮膚吸收造成全身副作用。兩種眼液間隔5分鐘。滴眼后壓迫鼻淚管 5-10 min，減少全身副作用。,眼藥污染的控制,患者自用的多劑量包裝的眼藥，首次開封后不超過4周醫(yī)院病房內的眼藥開封后1周棄用出院的患者，出院當天提供新的未開封的眼液門診

30、使用的眼液以單劑量為好，多劑量包裝當日棄用感染高風險的地方盡量選用單劑量包裝眼液診斷用染料，如熒光素鈉，以單劑量包裝為好手術前使用的滴眼液在手術時棄用，提供新的滴眼液手術時使用的眼液以單劑量為好，如為多劑量應在手術結束時棄用。內眼手術所使用的制劑必須是等滲且不含防腐劑和抗氧藥,收錄各類藥物 共44 個 抗炎藥 10個 抗感染藥

31、 16個 抗青光眼藥 7個 擴瞳及睫狀肌麻痹藥 4個 局麻藥 3個 人工淚及潤滑劑 3個 眼部診斷劑 1個,《中國國家處方集》,眼部感染及其用藥,抗細菌藥氯霉

32、素 新生兒、早產兒禁用 (新生兒、>2歲)環(huán)丙沙星 不推薦1歲以下兒童使用 (一致) 夫西地酸 新生兒 慎用慶大霉素 新生兒 慎用 左氧氟沙星 不推薦1歲以下兒童使用 (一致)氧氟沙星 不推薦1歲以下兒童使用 (一致)妥布霉素 紅霉素新霉素/地塞米松滴眼液四環(huán)素/可的松眼膏妥布霉素/地塞米松 2歲以下兒童慎用慶大霉素/氟米龍滴眼液 抗真菌藥那他霉素 必要時用兩性霉素B

33、 玻璃體腔注射0.001-0.005mg/0.1ml抗病毒藥更昔洛韋阿昔洛韋 用于嬰幼兒和兒童 利巴韋林 >3歲兒童（口服）,眼用抗炎藥糖皮質激素 潑尼松龍 用于嬰幼兒和兒童 (--) 氟米龍 2歲以下嬰幼兒慎用 (一致) 可的松 -- 地塞米松 2歲以下嬰幼兒慎用 (--) 氯替潑諾 2歲以下嬰幼兒慎用其他抗炎藥 依美

34、斯汀 用于3歲以上兒童 (一致) 奧洛他定 用于4-18歲兒童 (一致) 色甘酸鈉 -- (--) 洛度沙胺 --(用于4-18歲兒童) 吡嘧司特 --,散瞳藥和睫狀肌麻痹藥 后馬托品 用于12歲以上兒童（用于3月齡-18歲） 環(huán)噴托酯 用于3月齡-18歲 (一致) 托吡卡胺 用于嬰幼兒和兒童 (一致) 托吡卡胺+新福林 --,青光眼及其用藥

35、,β腎上腺素受體拮抗劑#卡替洛爾 （未批準用于兒童）#左布諾洛爾#噻嗎洛爾#倍他洛爾 （未批準用于兒童）前列腺素類藥物拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、比馬前列腺素比β腎上腺素受體拮抗劑強，次數少，眼科醫(yī)師開具，幼兒不宜腎上腺素受體激動劑 #溴莫尼定碳酸酐酶抑制藥#乙酰唑胺 (必要時用于1月齡-18歲，靜注或口服)縮瞳藥毛果蕓香堿 用于1月齡-18歲 (一致),局部麻醉藥 丁卡因

36、 -- 奧布卡因 -- 丙美卡因 -- 人工淚、潤滑劑和術中用藥 羥丙基甲基纖維素 -- （--） 卡波姆 -- （--） 玻璃酸鈉 -- （--）眼診斷劑 熒光素鈉 -- （--）,三、氟喹諾酮類滴眼液在兒童的應用 （一）上世紀90年代中期國外研究 口

37、服喹諾酮類藥物能引起幼年動物 的關節(jié)病變。眼局部應用本類藥物并不引起幼年動物關節(jié)病變。 定論：1歲以下嬰幼兒的安全性和有效性尚未確定（二）國內學術界--口服不宜用，眼局部也不宜用《中國國家處方集》(2010版) 編寫中存在爭議《中國國家處方集》(兒童版) (2013版) --不推薦1歲以下嬰幼兒使用 --,（三）氟喹諾酮--兒童應用安全性評價,1.萘啶酸1972年，1例22歲女患者--關節(jié)疼痛、腫脹、行走困難

38、2.喹諾酮藥物對動物關節(jié)軟骨的毒性研究1)不同種類動物損害程度不同2)明顯劑量毒性反應關系3)不同藥物毒性強度不同 1、2代毒性偏大，第3代毒性較小,Schluter G. Am J med, 1987, 82 (Suppl.4A):91-93,結 語 兒童用藥的有效性和安全性，越來越受到全社會的關注，從政府到醫(yī)院，到醫(yī)藥學專家，到制藥企業(yè)，這個過程需要凝聚全社會的智慧和力量。小到制備兒童專屬的眼用滴劑，大到國