人工肝治療方式介紹及選擇

1、人工肝治療方式介紹及選擇,浙一醫(yī)院 感染科盛吉芳,正常解剖學(xué),,人體最大的腺體和消化腺重1200~1500g，占體重1/40~1/50。,兩面 四個(gè)緣 臟面 膈面 肝左葉 右葉,肝的解剖,肝的位置和毗鄰右季肋區(qū)和腹上區(qū)左季肋區(qū),正常肝小葉組織學(xué) (豬肝) (hepatic lobule),肝門(mén)管區(qū),中央V,正常肝小葉組織學(xué)( hepatic lobule) (人 肝),肝細(xì)胞索,,肝血竇,,,中央靜脈,肝

2、臟的功能物質(zhì)代謝：包括糖、脂、蛋白、維生素等。含600多種酶，新陳代謝最活躍的器官，復(fù)雜的生理功能（合成、轉(zhuǎn)化、分解），完成通過(guò)酶介導(dǎo)的各種生理功能。分泌和排泄：膽汁（包括膽鹽和膽紅素）。參與凝血和抗凝血的調(diào)節(jié)免疫：吞噬、防御功能，產(chǎn)生Ig和補(bǔ)體；處理抗原、抗體；生物轉(zhuǎn)化: 藥物、毒物、激素等通過(guò)氧化、分解、結(jié)合方式清除代謝過(guò)程中產(chǎn)生的和外來(lái)的毒素。在胚胎時(shí)期有造血功能。,肝臟的血供：1/3肝動(dòng)脈， 2/3門(mén)靜脈,肝臟再生功

3、能：切除肝組織 2/3恢復(fù)原狀,肝臟功能障礙,物質(zhì)代謝障礙低血糖低蛋白血癥低鈉血癥低鉀血癥膽汁分泌和排泄障礙高膽紅素血癥肝內(nèi)膽汁淤積癥免疫功能障礙凝血障礙：出血。,生物轉(zhuǎn)化功能障礙藥物代謝障礙毒物代謝障礙： 氨、胺、GABA等代謝障礙而引起肝性腦病。激素滅活障礙,肝功能衰竭肝功能不全（hepatic insufficiency) 各種病因→肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害→各種功能?chē)?yán)重障礙肝功能衰竭（hepati

4、c failure) 肝功能不全的晚期階段※常伴有肝性腦病和肝性腎衰,人工肝支持系統(tǒng)是一種具有解毒、代謝等作用，能夠代替肝臟功能，對(duì)肝衰竭患者起輔助支持治療作用的體外裝置，簡(jiǎn)稱(chēng)為人工肝。,人工肝支持系統(tǒng)與臨床應(yīng)用,人工肝支持系統(tǒng),人工肝支持系統(tǒng)分類(lèi)早期人工肝支持系統(tǒng)（I型 、II型 ）： 包括非生物型和中間型人工肝支持系統(tǒng)，以解毒為主，部分兼有補(bǔ)充生物活性物質(zhì)的作用；主要有血液透析、血液透析濾過(guò)、血液/血漿灌流、血漿置換、交

5、換輸血及整體洗滌等作用 生物人工肝支持系統(tǒng)（III型 、IV型 ）： 由生物成分和合成材料組成，包括生物人工肝支持系統(tǒng)和混合生物人工肝支持系統(tǒng),人工肝支持系統(tǒng),近年來(lái)各種人工肝系統(tǒng)均得到較大發(fā)展， 只有以培養(yǎng)肝細(xì)胞為材料的新型生物人工肝的出現(xiàn)與日臻成熟，人工肝支持系統(tǒng)才終于有望成為肝衰竭理想的輔助支持治療手段，為患者等待肝移植或通過(guò)肝再生而自然恢復(fù)爭(zhēng)取時(shí)間、創(chuàng)造條件，因而成為肝衰竭治療研究的熱點(diǎn)。,人工肝支持系統(tǒng),一、非生物

6、型人工肝（一）血液透析 通過(guò)半透膜把血液與透析液隔開(kāi)，中、小分子物質(zhì)借助濃度梯度在膜兩側(cè)彌散，從而達(dá)到清除血液中毒性物質(zhì)的作用。聚丙烯腈膜進(jìn)行血液透析，能透析出分子量在15000D以?xún)?nèi)的物質(zhì)，包括尿素、氨、膽紅素、肌酐及無(wú)機(jī)磷酸鹽等。 傳統(tǒng)透析膜較容易去除膽紅素、氨等親水性物質(zhì)，不易去除脂肪酸、硫醇、酚等脂性物質(zhì)，新設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)出的親脂性高流量聚砜膜透析器，與聚丙烯腈膜透析器使用可迅速除去親脂和親水性肝毒性產(chǎn)物。,（二）血液濾

7、過(guò)及血液透析濾過(guò) 血液濾過(guò)是利用一種孔徑更大的膜，依靠液體靜壓力差作為跨膜壓，使血液中的毒性物質(zhì)經(jīng)膜濾過(guò)而清除，對(duì)中分子物質(zhì)的清除更有效。 血液透析濾過(guò)是在血液透析的同時(shí)，在透析液側(cè)加負(fù)壓，并使用更大孔徑的半透膜，可使大于孔徑的物質(zhì)被抽吸入透析液中，因此兼有透析和濾過(guò)的特點(diǎn)，使清除中、小分子毒性物質(zhì)的效果更為理想。,非生物型人工肝,（三）血液灌流 用樹(shù)脂、活性炭等材料進(jìn)行血液或血漿灌流，可有效地吸附肝衰竭患者血液中的

8、毒性物質(zhì)，樹(shù)脂具有良好的吸附性能，但與血液生物相容性差，易引起血小板及白細(xì)胞減少。 改做血漿灌流，即先使用血漿分離裝置，將血細(xì)胞與血漿分開(kāi)，僅讓血漿通過(guò)吸附裝置，從而大大減少血小板破壞和出血傾向， 血液灌流的最大缺點(diǎn)是吸附材料本身選擇性較差，在去除患者體內(nèi)毒性物質(zhì)的同時(shí)，也吸附了一些機(jī)體有用的物質(zhì)，如白蛋白、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等物質(zhì) 。,非生物型人工肝,（四）血液透析吸附 血液透析吸附是在透析液中加入吸附材料和吸

9、附劑，兼有透析與吸附雙重功能。 其吸附物質(zhì)過(guò)程與血液灌流相似，由于吸附劑提供了極大的表面積，并可同時(shí)通過(guò)透析持續(xù)去除毒性物質(zhì)，因而具有很高的去毒能力。,非生物型人工肝,（五）白蛋白透析 白蛋白是一種豐富的血漿蛋白，肝衰竭患者血液中的許多毒性物質(zhì)大都與白蛋白或其它蛋白結(jié)合，對(duì)于這類(lèi)結(jié)合毒性用傳統(tǒng)透析膜的方法很難使其清除。 白蛋白的透析裝置（albumin dialysis）:由高流量透析器和含有白蛋白的透析液組成，患者血

10、液循環(huán)通過(guò)該裝置，透析膜允許蛋白結(jié)合毒素跨膜轉(zhuǎn)動(dòng)至透析液一側(cè)，并由透析液中的白蛋白重新結(jié)合毒素，從而達(dá)到清除體內(nèi)毒物的作用。,非生物型人工肝,人工肝支持系統(tǒng),二、中間型人工肝（一）血漿置換 血漿置換是系將人體內(nèi)含有毒素或疾病物質(zhì)的血漿分離出來(lái)?xiàng)壍?，補(bǔ)充以正常的血漿，對(duì)有害物質(zhì)的清除遠(yuǎn)比透析為廣，還可以補(bǔ)充肝功能不全患者缺乏的凝血因子、調(diào)理素、白蛋白等多種生物活性物質(zhì)。,,多孔膜材料制成空心纖維管型血漿分離器，配有自動(dòng)控制裝置，并能

11、平穩(wěn)調(diào)節(jié)置換液與棄血液的速度和比例，使患者的血容量和血流動(dòng)力學(xué)保持穩(wěn)定。大劑量血漿置換。相當(dāng)于人體細(xì)胞外液即體重20％的高容量血漿置換。,消耗大量新鮮冷凍血漿，易發(fā)生人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒的經(jīng)血傳播。,（二）整體洗滌 這種方法首先對(duì)患者放血，同時(shí)快速輸注白蛋白和電解質(zhì)溶液，然后再輸注新鮮血液。,中間型人工肝,人工肝支持系統(tǒng),三、生物型人工肝 生物人工肝是將同種或異種供體的全肝、肝組織片、肝細(xì)胞懸液、培養(yǎng)肝細(xì)胞

12、、肝細(xì)胞微粒及特定的肝細(xì)胞酶等與生物合成材料相結(jié)合組裝成某種形式的人工肝裝置。體外生物人工肝支持系統(tǒng)（EBLSS）不僅具有肝特異性的解毒功能，而且具有更高的效能： ① 參與糖、蛋白質(zhì)、脂肪三大物質(zhì)代謝； ② 完成中間代謝，清除毒性物質(zhì)及中間代謝產(chǎn)物； ③ 具有生物合成轉(zhuǎn)化功能； ④ 分泌具有促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)活性的物質(zhì)，如肝細(xì)胞 生長(zhǎng)因子、肝臟刺激物質(zhì)等,EBLSS的基本工作原理是將培養(yǎng)肝細(xì)胞置于

13、體外循環(huán)裝置，即生物反應(yīng)器中，患者血液/血漿流過(guò)生物反應(yīng)器時(shí)，通過(guò)半透膜或直接接觸的方式與培養(yǎng)肝細(xì)胞間進(jìn)行物質(zhì)交換，從而起到理想的人工肝支持作用。經(jīng)過(guò)近十年的努力，肝細(xì)胞的分離、高密度培養(yǎng)以及生物反應(yīng)器等EBLSS的關(guān)鍵技術(shù)已得到初步的解決。,生物型人工肝,（一）生物人工肝的肝細(xì)胞選擇 肝細(xì)胞是EBLSS的核心部分，不僅要求有特異的肝細(xì)胞功能，而且應(yīng)無(wú)毒副作用，其來(lái)源問(wèn)題尚未得到圓滿(mǎn)的解決。國(guó)外大多數(shù)使用來(lái)源廣泛、分離培養(yǎng)較為簡(jiǎn)便

14、的豬肝細(xì)胞。無(wú)論是動(dòng)物還是人肝細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)均存在生長(zhǎng)條件要求嚴(yán)格、存活時(shí)間及產(chǎn)量有限、難以傳代等缺點(diǎn)。一些肝腫瘤細(xì)胞株可彌補(bǔ)上述不足。,生物型人工肝,（二）生物人工肝的肝細(xì)胞培養(yǎng) 新分離的肝細(xì)胞在懸液中由于缺乏立體支架而難以維持其活性及功能，單層培養(yǎng)肝細(xì)胞在細(xì)胞的生物活性、存活時(shí)間及增殖能力方面均明顯優(yōu)于肝細(xì)胞懸液，缺點(diǎn)是單位面積細(xì)胞數(shù)較少，且不便隨意取出。 微載體培養(yǎng)：新分離的肝細(xì)胞懸液加入經(jīng)膠原被覆的葡聚糖微載體間隙振

15、動(dòng)，可使肝細(xì)胞粘附于微載體進(jìn)行培養(yǎng)，通過(guò)為肝細(xì)胞提供立體支撐作用而維持良好的形態(tài)和功能，達(dá)到高密度、高活性、長(zhǎng)期培養(yǎng)的目的。,生物型人工肝,,使用陽(yáng)性電荷培養(yǎng)瓶（皿）、聚羥乙基異丁酸被覆或使用激素定量培養(yǎng)液、旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)等，抑制肝細(xì)胞單層貼壁生長(zhǎng)，促進(jìn)其相互聚集成50～200um的多細(xì)胞球形體，有明顯的分化增殖能力，能長(zhǎng)期維持正常的生物學(xué)功能，尤其具有取代方便的優(yōu)點(diǎn)。,,中空纖維培養(yǎng)細(xì)胞法：數(shù)百根中空纖維的外側(cè)空間播種肝細(xì)胞，中空纖維內(nèi)灌流

16、培養(yǎng)液，通過(guò)多孔質(zhì)的中空纖維補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)及氧分，以維持肝細(xì)胞生存。,（三）生物人工肝的生物反應(yīng)器 生物反應(yīng)器是EBLSS中肝衰竭患者血液/血漿與肝細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換、發(fā)揮人工肝支持作用的關(guān)鍵部位。理想的生物反應(yīng)器應(yīng)為肝細(xì)胞提供較好的生存條件，并達(dá)到較好的物質(zhì)交換。多孔空心纖維細(xì)管，平行排列于密閉箱內(nèi)，形成管內(nèi)腔和管外腔，管壁半透膜（孔徑0.2μm）允許約10萬(wàn)道爾頓分子量以下的物質(zhì)通過(guò)，而細(xì)胞及免疫球蛋白不能通過(guò)，起到免疫隔離作用。,生

17、物型人工肝,人工肝支持系統(tǒng),四、混合型生物人工肝 生物人工肝問(wèn)世不久，很快發(fā)現(xiàn)它雖能較好地替代肝臟的解毒與生物合成功能，但肝衰竭患者體內(nèi)積累的大量代謝產(chǎn)物及毒性物質(zhì)難以在有限的交換中由培養(yǎng)肝細(xì)胞解毒，反過(guò)來(lái)還可能對(duì)培養(yǎng)肝細(xì)胞的存活及生物學(xué)功能產(chǎn)生不利影響。將早期偏重于解毒作用的人工肝支持方法與之相結(jié)合，組成混合型（或雜交型）生物人工肝，可使人工肝的生物合成轉(zhuǎn)化功能及解毒作用更加完善。,,血液灌流和血漿置換兩種安全可靠、簡(jiǎn)便實(shí)用的