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文檔簡介
1、病毒血清學檢測指標,直接指標:外膜蛋白(表面抗原)、降解或代謝產(chǎn)物蛋白、病毒核酸DNA或RNA間接指標:各種抗體IgG、IgM等,目前乙肝實驗血清學檢測的需要,狀況:指標不少,但是缺少以下關鍵指標1,什么是e-CHB肝炎(e抗原陰性肝炎)血清學指標?2、抗病毒治療沒有實驗室終點指標,臨床肝炎治療合理用藥指導,避免過度用藥.特別是DNA陰性后應該持續(xù)多長時間用藥?,目前臨床乙肝病毒檢測的缺陷,1、HBeAg陰性肝炎(小三陽肝炎)
2、的血清學診斷指標缺乏 過去認為大三陽轉(zhuǎn)小三陽即HBeAg的陰轉(zhuǎn)意味著乙肝病毒復制降低,傳染性減弱,但是近年國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)部分小三陽在血清轉(zhuǎn)化(或變異)后病毒仍然復制,而且預后更嚴重。 但是目前沒有血清免疫學指標可以檢測小三陽病毒攜帶者是否病毒復制?。病⑺幬镏委熜Чu價血清學指標缺乏 由于HBsAg非常難轉(zhuǎn)陰,而HBV DNA轉(zhuǎn)陰停藥容易反彈,抗病毒治療缺乏終點指標!,抗病毒治療效果監(jiān)測,臨床上
3、缺乏評估抗病毒治療效果的指標。以HBV DNA陰轉(zhuǎn)作為治療的終點不恰當,此時停藥病情易反復。,小三陽兩種預后,,,病毒休眠\不復制\預后好,病毒保持復制水平\肝硬化\肝癌,,,什么指標能夠分辨開?,抗病毒治療過程中病毒顆粒消退順序,,,,,,,,,,,最先消失,其次消失,最后消失,,,DNA 陽性大蛋白陽性,,DNA陰性大蛋白陽性,DNA陰性大蛋白陰性,抗病毒治療效果監(jiān)測,臨床上缺乏評估抗病毒治療效果的指標。以HBV DN
4、A陰轉(zhuǎn)作為治療的終點不恰當,此時停藥病情易反復。,沒有指標預示治療終點,期望HBsAg轉(zhuǎn)陰,帶來過高期待,導致過度用藥,增加患者負擔以及浪費資源;據(jù)估計每年20-40%左右的治療是“多余”的。DNA陰轉(zhuǎn)就停藥,導致過早停藥,引起病情反彈,尋找比外周血DNA檢測更合適的指標,大部分人熟悉的“乙肝兩對半”檢測,其實并非乙肝病毒的傳染物質(zhì)和致病物,乙肝兩對半”只能反映一個人是否感染過乙肝,卻不能直接深入地揭示乙肝病毒在人體內(nèi)的復制和致病情況
5、,也就不能更好地指導臨床用藥和制訂治療方案。有效的辦法──乙肝病毒DNA定量試驗,但是外周血中DNA陰轉(zhuǎn)已經(jīng)不能作為治療終點還有比DNA更好的標志物嗎,HBeAg陰性活動期肝炎,HBeAg 陰性活動期肝炎臨床診斷現(xiàn)狀:(1) 傳統(tǒng)“兩對半”指標不能反映此類患者HBV復制程度;(2) 缺乏指導合理治療的指標;(3) HBV DNA檢測不易于各級醫(yī)療機構(gòu)廣泛開展;(4) 臨床上急需能夠反映HBV復制程度及指導治療的血清學指標
6、。,解決方案,通過研制針對復雜構(gòu)象結(jié)構(gòu)的大蛋白的單抗直接檢測大蛋白反式激活域大蛋白是外周血中唯一可以檢測的病毒反式激活因子大蛋白與肝內(nèi)病毒復制密切相關,和病情反彈密切相關,是抗病毒治療的輔助終點指標,大蛋白檢測可以彌補目前項目的不足 -----檢測Dane顆粒、管狀病毒顆粒,大蛋白與肝內(nèi)病毒復制(不是外周血)密切相關用于e抗原檢測的補充大蛋白晚于血液內(nèi)DNA消退,早于HBsAg消退大蛋白直接導致肝細胞損
7、傷,直接毒性作用大蛋白具有反式激活增強病毒復制作用,HBV-LHBs臨床使用的意義 -----e抗原的補充,1、 病毒攜帶者體內(nèi)病毒復制的確切血清學指標,特別是e抗原變異或轉(zhuǎn)化后可作為e抗原的補充。 2、 大蛋白具有反式激活病毒復制的能力,大蛋白存在與否可預測病情反彈,大蛋白轉(zhuǎn)陰是病毒清除的最早跡象,可以作為抗病毒治療終點輔助指標。,HBV的表面抗原的組成,,不存在單獨前S1蛋白,前S1是大蛋白一部分,乙肝病毒包膜蛋白研究進展,
8、1995-2004年 發(fā)現(xiàn)大蛋白前S區(qū)有復雜構(gòu)象結(jié)構(gòu),是被發(fā)現(xiàn)具有拓撲結(jié)構(gòu)的第一個病毒外膜蛋白1996-98年 發(fā)現(xiàn)大蛋白具有反式激活病毒復制的作用2002年 發(fā)現(xiàn)導致肝細胞病變及凋亡的主要原因是大蛋白(致病性蛋白)2003年Nature發(fā)表文章總結(jié)其反式激活機理2004年 國際上進行大蛋白特殊拓撲結(jié)構(gòu)研究2004年 成功構(gòu)建針對構(gòu)象型表位的單克隆抗體,反式激活蛋白,在同一條核酸鏈上起調(diào)控基因表達作用的核酸序列稱為
9、順式作用元件;反式激活(transactivation),既某一基因的編碼蛋白轉(zhuǎn)而激活同一基因的遠離部位,或另一基因的轉(zhuǎn)錄和表達。研究發(fā)現(xiàn)乙肝病毒的一些組成蛋白具有反式激活作用。,,,,蛋白質(zhì),DNA,反式激活作用,大蛋白試劑臨床研究,1、HBV DNA陽性標本中HBV-LP的陽性符合率,注:1 阿德福韋抗病毒治療患者43例,共檢出HBV DNA陽性152次; 2 拉米夫定抗病毒治療患者51例,共檢出HBV DNA
10、陽性133次。,,2、不同HBV DNA拷貝數(shù)中HBV-LP陽性率以及OD值比較,大蛋白試劑臨床研究,,注:解放軍傳染病研究所,HBV DNA拷貝數(shù)對數(shù)值與HBV-LP OD值的相關系數(shù),r=0.945,大蛋白試劑臨床研究,注:北京地壇醫(yī)院與沈陽傳染病醫(yī)院匯總,其中北京地壇醫(yī)院為阿德福韋抗病毒治療患者標本。HBV DNA拷貝數(shù)對數(shù)值與HBV-LP含量(ng)的相關系數(shù),3、不同HBV DNA拷貝數(shù)中HBV-LP陽性率以及含量比較,,r=
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