2017年pku診治及隨訪課件

1、苯丙酮尿癥的診治和隨訪,沙雅縣人民醫(yī)院 王曉霞2017年,概論,苯丙酮尿癥:于1934年首次發(fā)現(xiàn)，是研究得最透徹和治療效果最好的一種氨基酸代謝缺陷。由于患兒體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶缺陷,導(dǎo)致苯丙氨酸代謝異常,從而影響腦組織發(fā)育,導(dǎo)致智力低下。是為數(shù)不多的可以早期診斷和治療從而改變預(yù)后的代謝性疾病之一。及時(shí)的飲食治療可以明顯的改善患兒的預(yù)后。,流行病學(xué),發(fā)病率各國(guó)和地區(qū)不

2、同，據(jù)國(guó)際篩查學(xué)會(huì)的統(tǒng)計(jì)，白種人發(fā)病率較高，北愛爾蘭為1/4,404，德國(guó)1/6,971，美國(guó)1/10,059，日本發(fā)病率較低為1/73,000。我國(guó)1985-2011年對(duì)3500萬新生兒篩查資料顯示，患病率為1：10397隨著新篩工作的逐漸展開，各地的發(fā)病率為1/61,366-1/5,521不等，北方發(fā)病率明顯高于南方，但南方及沿海地區(qū)四氫生物喋呤缺乏癥（BH4缺乏）較多。,常染色體隱性遺傳的方式,常染色體隱性遺傳?。褐虏』蛟?/p>

3、常染色體上,基 因性狀是隱性的,只攜帶1個(gè)致病基因的個(gè)體不發(fā)病，即只有攜帶2個(gè)相同的致病基因(純合子)時(shí)才致病。此種遺傳病父母雙方均為致病基因攜帶者。我國(guó)一般人群中雜合子的比例約為1/60-1/30,常染色體隱性遺傳的特點(diǎn),1、父母都是致病基因攜帶者2、患兒是純合子3、患兒母親每次生育有1/4可能為患兒4、近親結(jié)婚的子女發(fā)病率較一般人群為高5、男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等,苯丙酮尿癥（PKU）,①是一種常染色體隱性遺傳病。②是一種先

4、天性代謝性疾病。③是由于苯丙氨酸羥化酶基因突變?cè)斐傻臋C(jī)體損害。,PKU的特點(diǎn),1、危害嚴(yán)重性，但可治可防2、終生性3、遺傳性，影響家庭與社會(huì)4、治療的長(zhǎng)期性,高苯丙氨酸(HPA)的定義,血苯丙氨酸的濃度持續(xù)＞ 120μｍｏｌ/Ｌ者血苯丙氨酸與酪氨酸比值（Phe/Yyr）＞2.0病因：苯丙氨酸羥化酶缺乏， 四氫生物蝶呤（BH4）缺乏,苯丙氨酸羥化酶缺乏癥分類,經(jīng)典型PKU：血Phe ≥1200μｍｏｌ/Ｌ

5、 (20mg/dL)者中度PKU：血Phe 360-1200μｍｏｌ/Ｌ(6-20mg/dL)者輕度PAH：血Phe 120-360μｍｏｌ/Ｌ(2-6mg/dL)者，根據(jù)病情決定治療或隨訪觀察。根據(jù)對(duì)BH4的治療反應(yīng)分為: BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥 BH4無反應(yīng)性PAH缺乏癥,為什么會(huì)出現(xiàn)智力低下?,①神經(jīng)介質(zhì)的減少。如多巴胺、兒茶酚胺等 ②蓄積于體內(nèi)的次要代謝途徑產(chǎn)物對(duì)腦發(fā)育和生理功能的直接毒性作用

6、 ③血和腦脊液中的異常代謝產(chǎn)物可以抑制其他酶的活性，引起繼發(fā)性代謝紊亂。 ④苯丙氨酸的堆積和旁路代謝產(chǎn)物可影響5-羥色胺的生成，后者的減少影響了腦功能。,為什么頭發(fā)會(huì)變黃?,由于苯丙氨酸羥化酶基因突變或者其他原因引 起的苯丙氨酸羥化酶活性降低，都會(huì)導(dǎo)致苯丙氨 酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸途徑障礙，使得其后的黑色素生 成降低，造成患者頭發(fā)變黃。,為什么尿中會(huì)有特殊的鼠尿味?,苯丙氨酸正常代謝途徑被阻斷后，可從旁路代謝途徑生成苯丙酮酸，苯丙酮酸可

7、進(jìn)一步分解成苯乙酸、苯乳酸和羥苯乙酸，這三類物質(zhì)使尿液出現(xiàn)特殊的氣味。,臨床表現(xiàn),PKU患兒新生兒期無臨床癥狀，在生后3-4個(gè)月左右頭發(fā)開始由黑變黃，皮膚顏色變淺小便及汗液有難聞臭味，（鼠尿味）不能抬頭；生后4-9個(gè)月開始有明顯的智力發(fā)育遲緩，近半數(shù)合并癲癇發(fā)作，其中約1/3為嬰兒痙攣癥，可出現(xiàn)行為，性格，認(rèn)知等異常，多動(dòng)，自殘，攻擊，自卑，自閉，憂郁等。易誤診為腦癱，癲癇?；純阂缀喜裾?。,臨床表現(xiàn),約80%有腦電圖異常，可表

8、現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等如不進(jìn)行及時(shí)合理的治療最終將造成中度至極重度的智力低下。,篩查方法,篩查對(duì)象在出生后72ｈ采血，滴于專用采血濾紙上,陽性召回，重復(fù)測(cè)一次，如仍為陽性，則測(cè)定血苯丙氨酸濃度，血苯丙氨酸≥120μｍｏｌ/Ｌ者(2mg/dL) 診斷為經(jīng)典型ＰＫＵ。,篩查時(shí)注意事項(xiàng),早產(chǎn)兒因肝酶不成熟可導(dǎo)致暫時(shí)性HPA。發(fā)熱、感染、腸道外營(yíng)養(yǎng)或輸血等也可導(dǎo)致血中苯丙氨酸濃度增高蛋白攝入不足可導(dǎo)致假陰性,治療原則,①越早越好。

9、②予以苯丙氨酸需要量。③盡量母乳喂養(yǎng)。④選擇無苯丙氨酸飲食。⑤ 提倡終生治療⑥使苯丙氨酸的攝入量能保證生長(zhǎng)和代謝的最低需求量⑦個(gè)體化治療,新生兒期及嬰兒期飲食治療,主要依靠母乳+低（無）苯丙氨酸奶粉，母乳苯丙氨酸含量低，其含量為36mg/100ml,僅為牛乳的1/3。治療一周，血苯丙氨酸接近正常，逐步添加普通嬰兒奶粉或低苯丙氨酸輔食輕度PKU根據(jù)血Phe濃度按3:1或2:1特奶和普奶的比例喂養(yǎng),幼兒及兒童期飲食治療,特奶

10、需求量減少，飲食治療面臨挑戰(zhàn)，因?yàn)樘烊伙嬍车恼T惑，治療的依從性下降。根據(jù)個(gè)體苯丙氨酸的耐受量，選擇不同苯丙氨酸含量的天然食物。為滿足蛋白質(zhì)的需要，每天加蛋白粉或/和特奶。,青少年和成人期飲食治療,約75%青少年及成人PKU治療依從性較差，中斷治療或血苯丙氨酸控制不理想者，仍會(huì)導(dǎo)致一系列精神，行為等異常，需要堅(jiān)持治療。女性患者孕期血Phe濃度增高，可導(dǎo)致胎兒腦發(fā)育障礙及各種畸形，即“母源性PKU綜合征”。PKU女性患者需進(jìn)行產(chǎn)前遺

11、傳咨詢，在孕前6個(gè)月至整個(gè)孕期需要飲食治療，控制血Phe120-360μｍｏｌ/Ｌ (2-6mg/dL),如何治療,低苯丙氨酸飲食療法是目前治療經(jīng)典型pku的惟一方法，治療的目的是預(yù)防腦損傷。1）低苯丙氨酸代乳品和特殊飲食：使血中苯丙氨酸濃度保持在0.18－0.61mmoL/L（3-10mg/dl）。（2）母乳喂養(yǎng)：母乳中苯丙氨酸含量遠(yuǎn)較牛奶低，母乳為41mg/dL；牛奶為150mg/dL，患兒在嬰兒期保證母乳喂養(yǎng)作為飲食治療的一部

12、分。,如何治療,（3）固體食物的添加：同時(shí)添加苯丙胺酸含量低的食品，如食用人乳、淀粉、糖、蔬菜、白薯、馬鈴薯、藕粉、代藕粉等低苯丙氨酸的食物禁止攝入蛋類、肉、魚、蝦、乳類等含豐富苯丙氨酸的食物及豆角、豆制品定期根據(jù)血濃度調(diào)整飲食。早期治療療效好,如何治療,（4）服用各種維生素，鈣、蔬菜、水果、植物油及適量動(dòng)物脂肪。（5）飲食控制的期限有爭(zhēng)論，一般6歲以后可稍放松，但應(yīng)接受長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)。,如何治療,（6）非典型PKU治療：除飲食治

13、療外，還應(yīng)補(bǔ)充多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多巴、5-羥色胺、葉酸等。（7）其他合并癥的治療：例如癲癇給于正規(guī)的抗癲癇藥物治療。濕疹患兒在血phe濃度控制滿意后，可自愈，如濕疹嚴(yán)重，可給予外用藥對(duì)癥治療。,如何治療,（8）智力康復(fù)訓(xùn)練：腦損傷引起的智力落后是不可逆的，但如果經(jīng)過智力康復(fù)，也會(huì)有不同程度的提高，有的甚至可能有顯著進(jìn)步。對(duì)于智力重度落后的患兒，訓(xùn)練目的是培養(yǎng)基本生活自理能力，而對(duì)于輕中度落后的患兒在培養(yǎng)其生活能力的基礎(chǔ)上，

14、還應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的生存技能的訓(xùn)練。,如何治療,（9）展望治療：1、根本治療為基因治療，可作基因重組，為未來可能實(shí)現(xiàn)的治療。2、口服苯丙氨酸羥化酶替代物，用于經(jīng)典性和良性PKU的治療，對(duì)惡性PKU無作用。,飲食治療注意點(diǎn),1、早期治療2、?？漆t(yī)師及營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)3、個(gè)體化原則4、治療年限5、女性PKU患者懷孕前半年嚴(yán)格控制苯丙氨酸在2-6mg/dl之間，直至分娩6、定期檢查原則,飲食治療注意點(diǎn),7、在整個(gè)治療過程中需要家長(zhǎng)密切配合，

15、不中斷飲食治療是治療成功的關(guān)鍵。8、口味問題：蛋白粉和奶粉中可加入果汁 9、食物多樣化：饅頭，米飯，包子，抓飯…… 10、阿巴斯甜:凡含阿巴斯甜(甜味素)等含苯丙氨酸的人造甜味劑的飲料,糖果,糕點(diǎn),藥物都不能使用。,血中 Phe值推薦范圍,年齡 Phe濃度(mg/ dl) 0～3 歲 2～4 3～8 歲

16、 3～6 8～13 歲 3～8 13～18 歲 3～10 18 歲以上 3～15,,,定期調(diào)整食譜,第一個(gè)月應(yīng)每周復(fù)查1～2次，以后每月一次。一般一歲以下患兒每個(gè)月調(diào)整一次食譜，一歲以上的可兩個(gè)月調(diào)整一次，學(xué)齡兒童可以3

17、～4個(gè)月調(diào)整一次。制定食譜時(shí)，先根據(jù)患兒情況計(jì)算出每日蛋白質(zhì)、苯丙氨酸和熱量的需要量，再安排具體飲食。,蛋白質(zhì)的攝入量,年齡 （歲） 蛋白質(zhì)攝入量（ g/kg.d） 0-1 2.5—2.0 1-3 2.0-1.8 3-6 1.8-1.5 ＞6

18、 1.5-1.0,,不同年齡PKU 患兒所需熱量,年齡（歲） 熱卡攝入量（kcal/kg.d ＜1 120-100 1-4 100-90 4-7 90-80 7-13

19、 80-70 ＞13 60-50,,苯丙氨酸攝入量,年齡 mg/kg.d 1-3月 70-50 3-6月

20、 60-40 6-12月 53-30 1-2歲 40-20 2-3歲 35-20

21、 ＞3歲 35-15,飲食治療食譜舉例（衛(wèi)生部指南）,2月齡：體重5kg，蛋白質(zhì)13-15g，苯丙氨酸耐受量250-300mg，熱卡500-600kcal（特奶含蛋白質(zhì)15-16%）食物名稱 數(shù)量 蛋白質(zhì) 苯丙氨酸 熱卡 (g ml) (g) (m

22、g) (kcal)特殊奶粉 60 9.6 48 270母乳 600 6.5 180 335或配方奶 ） （ 50 ) （ 5.9 ) （ 246 ) ( 236)白砂糖

23、 5 0 0 20總計(jì) 16.1 228 626,親情提示,1、按此食譜吃5-10天查血苯丙氨酸濃度，正常后至少15天查血一次，根據(jù)結(jié)果調(diào)整食譜2、補(bǔ)充鈣劑及魚肝油，多曬太陽3、隨診,飲食治療食

24、譜舉例（2歲）,體重13kg，蛋白質(zhì)23-36g，苯丙氨酸耐受量260-325mg，熱卡1170-1230kcal食物名稱 數(shù)量 蛋白質(zhì) 苯丙氨酸 熱卡 (g ml) (g) (mg) (kcal)蛋白粉 20 20

25、 0 80蛋黃1個(gè) 24 3.6 142 78白砂糖 20 80淀粉米 150

26、 600土豆 100 2.0 70 76植物油 20 180其他菜果 200 1.6

27、 70 100總計(jì) 27.2 282 1194,飲食治療種類,1、碳水化合物：特殊米和面，白砂糖，水果糖2、脂肪：植物油供給，3、蛋白質(zhì)：特殊蛋白粉（含17種氨基酸）特奶4、苯丙氨酸：適量蛋黃，肉末，酸奶，冰淇淋 火腿腸等含苯丙氨酸低的食物，適量動(dòng)物脂肪。5、維生素，微量元素

28、，礦物質(zhì)：充分的蔬菜和瓜果,推薦紅薯、土豆、南瓜、茄子、胡蘿卜、山藥、紅棗等為主食，輔以大白菜、洋蔥、粉絲、粉皮、油菜等，(禁食豆角、豆制品，少吃韭菜),飲食治療種類,患者攝入高蛋白的魚、肉、禽、蛋后，這些動(dòng)物蛋白質(zhì)的大量苯丙氨酸就會(huì)在患者體內(nèi)累積。會(huì)造成一系列全身癥狀，智力發(fā)育也會(huì)受阻。所以苯丙酮尿癥患者不能食用任何蛋白質(zhì)食物，只可吃一些去除了苯丙氨酸的特別蛋白質(zhì)食品。,各種食物苯丙氨酸含量,食物 蛋白（g）

29、 PHE（mg） 熱卡K（Kcal）牛奶 3.5 150 2 88 (69)秈米 5.4 343 1464 (350)小麥粉 7.2 487

30、 1472 （352）白薯 1.8 49 171 （41）土豆 2.3 81 322 （77）藕淀粉 0.8 4

31、 1497（358）低Phe蛋白 100 300 1673（400）山藥 2 0 83 （20）,,,,,各種食物苯丙氨酸含量,食物 蛋白（g） PHE（mg） 熱卡（Kcal）粉條

32、0.5 25 337粉絲 0.8 40 335芹菜 0.4 30 11韭菜 2.4 120 18大白菜 1

33、.2 45 15小白菜 1.4 55 10胡蘿卜 1 29 25南瓜 1.4 34 31,各種食物苯丙氨酸含

34、量,食物 蛋白（g） PHE（mg） 熱卡（Kcal）牛肉 19.9 817 125羊肉 19 739 203 豬肉 13.2 464 395草魚

35、 17.7 640 96河蝦 16.4 683 87雞 19.3 728 167鴨 15.3 623 240人奶

36、 1.3 36 65牛奶 2.9 113 54,各種食物苯丙氨酸含量,調(diào)味品類；食物 蛋白（g） PHE（mg） 熱卡（Kcal）醬油

37、 5.6 331 63芝麻醬 19.4 962 618蛋白糖（阿斯巴甜） 100 57000 400干酵母 —

38、 1500 未定,飲食治療時(shí)限,過去認(rèn)為治療到大腦發(fā)育成熟以后（即8歲）即可停止。實(shí)踐證明，過早地停止治療患兒會(huì)出現(xiàn)智力倒退，成人患者可出現(xiàn)精神行為異常，女性患者如妊娠期血苯丙氨酸過高，會(huì)造成胎兒腦損害。因此目前國(guó)際上主張至少應(yīng)治療到患兒青春期發(fā)育成熟，最好是終生治療，成年后可以適當(dāng)放寬飲食限制。,預(yù)防,避免近親結(jié)婚，雜合子之間不應(yīng)婚配，開展新生兒篩查以早期發(fā)現(xiàn)pku患兒

39、，早期開始治療，以防止發(fā)生智力低下。對(duì)于已有pku患兒的家庭再次生育時(shí)可進(jìn)行產(chǎn)前診斷，即在懷孕早期或中期抽取胎兒絨毛或羊水，通過基因診斷，診斷胎兒是正常兒、攜帶者還是患兒，據(jù)此做出繼續(xù)妊娠或終止妊娠的決定。,新疆PKU54例入托及入學(xué)情況調(diào)查隨訪,對(duì)54例經(jīng)過飲食治療及康復(fù)治療后的PKU患兒入托及入學(xué)情況進(jìn)行調(diào)查及隨訪。方法 ：通過隨訪及電話調(diào)查患兒一般情況，出生日期、初治年齡、父母學(xué)歷、篩查確診情況，入學(xué)入托情況，學(xué)習(xí)成績(jī)，致殘程

40、度，治療現(xiàn)狀，生活能力等內(nèi)容。,新疆PKU54例入托及入學(xué)情況調(diào)查隨訪,結(jié)果 經(jīng)新篩確診的8例除年齡較小在家教育外均能入托及入學(xué)，學(xué)習(xí)成績(jī)與正常兒童相同。漏篩患兒堅(jiān)持治療者入托及入學(xué)率達(dá)62.1％（18／29)說明僅管確診年齡較晚，但只要家長(zhǎng)樹立信心，積極與醫(yī)生溝通，堅(jiān)持飲食治療和康復(fù)治療，可改善患兒的預(yù)后，可以融入社會(huì)。 未堅(jiān)持治療13例,其中1例死亡，入托1人，入托率3.4％（1／29），1例上弱智學(xué)校，其余11例均因生活不能

41、自理或部分自理全部在家。,新疆PKU54例入托及入學(xué)情況調(diào)查隨訪,患兒入托入學(xué)率較低的原因分析：⑴家庭困難，經(jīng)濟(jì)狀況差，發(fā)現(xiàn)年齡較晚，家長(zhǎng)無力承擔(dān)昂貴的飲食治療費(fèi)用，間斷治療或先治療后放棄，因此患兒都有程度不同的腦損傷，生活部分自理或不能自理無法入托及上學(xué)。重度智殘者不能學(xué)習(xí)或不會(huì)說話。 ⑵未能入托在家進(jìn)行教育者較多，因?yàn)樯嫌變簣@無法堅(jiān)持特殊的飲食治療，老師在飲食方面無法單獨(dú)照顧患兒，也有家長(zhǎng)擔(dān)心孩子的病情造成誤解和被歧視，不

42、愿意讓孩子入托堅(jiān)持在家教育。因而在學(xué)齡前本組患兒大部分未入托。,新疆PKU54例入托及入學(xué)情況調(diào)查隨訪,家長(zhǎng)的文化程度：與PKU患兒的治療效果有一定的關(guān)系，高中文化程度以上的家長(zhǎng)積極配合治療，能及時(shí)與醫(yī)院溝通，對(duì)本病的認(rèn)識(shí)程度較高，能堅(jiān)持飲食治療，定期復(fù)查血phe濃度，血濃度控制較好，致殘程度較輕入托入學(xué)率較高。文化程度較低的家長(zhǎng)依從性差，對(duì)患兒的管理不到位，患兒經(jīng)常偷吃正常飲食，因此導(dǎo)致血phe濃度波動(dòng)較大，家長(zhǎng)不愿意做智力測(cè)定和其

43、他相關(guān)檢查，入托入學(xué)比前者少。經(jīng)濟(jì)情況較好的家長(zhǎng)雖然文化程度較低也能堅(jiān)持治療。,新疆PKU54例入托及入學(xué)情況調(diào)查隨訪,結(jié)論 經(jīng)新篩患兒早發(fā)現(xiàn)、早治療入托及入學(xué)率高。漏篩的患兒僅管確診年齡較晚但積極的堅(jiān)持飲食治療及康復(fù)治療，大部分能入學(xué)，可以融入社會(huì)。不要放棄任何一個(gè)可以治療的患兒。,營(yíng)養(yǎng)，體格發(fā)育，智能發(fā)育評(píng)估,治療后，每3-6個(gè)月測(cè)量身高，體重營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)等預(yù)防發(fā)育遲緩及營(yíng)養(yǎng)不良1歲,2歲,3歲,6歲進(jìn)行智能發(fā)育評(píng)估學(xué)齡兒童參