中藥對激素治療風濕病的干預作用

1、增效減毒——中藥對激素治療風濕病的干預作用,山東省中醫(yī)院 風濕病科 劉英,內容,GS在風濕免疫疾病中的合理應用,,糖皮質激素應用的“弊”,,,,中藥對激素應用的干預作用—增效減毒,糖皮質激素的臨床應用,感染性疾病自身免疫性疾病過敏性疾病病態(tài)發(fā)應性疾病和慢阻肺抗過敏血液病器官移植排斥反應急性脊髓損傷心臟手術體外循環(huán)的預處理和其他大型手術腫瘤腎上腺皮質功能不全各科都用,糖皮質激素的藥理作用,抗炎作用免疫抑制作

2、用抗毒作用抗休克作用,糖皮質激素在風濕性疾病中的臨床應用,糖皮質激素是最基本的用藥之一:SLE、系統(tǒng)性血管炎、PM、DM、RA以及其他風濕性疾病針對不同疾病不同病情采用不同劑量病情平穩(wěn)后應用維持量維持因人而異尋找最低維持量，以免醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進或不全激素量大，不易撤減應及早聯(lián)合用藥（免疫抑制劑）低鈉、高鉀，補蛋白質，補鈣，補維生素D防止感染,2002年歐洲風濕病學會（EULAR）組織專家討論激素治療在風濕病領域的

3、規(guī)范，推薦激素劑量分類,小 劑 量：中等劑量：高 劑 量：極高劑量：沖擊療法：  Buttgereit F, da Silva JABoers M, et al.Ann Rheum Dis, 2002, 61(8):718-722.,≤7.5mg/d潑尼松或等效劑量；7.5mg-30mg/d潑尼松或等效劑量；30mg-100mg/d潑尼松或

4、等效劑量；>100mg/d潑尼松或等效劑量；≥250mg/d潑尼松或等效劑量，通常靜脈給藥，連續(xù)一天或數(shù)天（≤5天）。,EULAR 《全身性糖皮質激素治療風濕性疾病專家建議(2007)》,1. 患者正確認識不良反應，建立“治療記錄卡” Ⅳ級 2. 掌握為起始劑量、減量、維持量個體化及療程 Ⅰ～Ⅲ級3. 激素治療

5、前應對合并癥以及危險因素進行評價和治療 Ⅳ級 4. 最小量維持，定期對激素應用的指征進行評價 Ⅳ級 5. 體重、血壓、血脂等進行監(jiān)測 Ⅳ級6. 服用強的松劑量≥7.5mg/天、>3個月者，應補充鈣和維生素D。 低骨密度（BMD）者給

6、予雙磷酸鹽 I級7. 與非甾體抗炎藥合用者給予胃粘膜保護劑 I級8. 激素治療超過1月者，術前和術后給予足量的激素替代治療， 以防發(fā)生腎上腺皮質 功能不全 Ⅳ級 9.

7、 孕期小劑量時可能對母嬰無影響 孕婦Ⅳ級，嬰兒Ⅰ～Ⅲ級10.兒童定期檢查生長情況，發(fā)展遲緩可予生長激素替代治療 Ⅰ級,－Ann Rheum Dis.2007,66,1560,,,,,,上述建議主要遵循的證據(jù)多集中于低劑量糖皮質激素(7.5 mg/d潑尼松或等價其他糖皮質激素),而在多種風濕性疾病中均需中大劑量糖皮質激素(7.5～100 mg/d潑尼松或等價其他糖皮質激素)治療。

8、因此,針對中大劑量糖皮質激素治療風濕性疾病的收益及風險進行評價,以指導臨床應用勢在必行.2013年，歐洲抗風濕病聯(lián)盟組成糖皮質激素治療協(xié)作組，在PubMed、EMBASE及Cochrane數(shù)據(jù)庫中對全身應用中大劑量糖皮質激素的文獻進行全面檢索和整理，通過Delphi法，最終從126條建議中篩選出“患者教育與預防”、“劑量及風險．收益比”及“監(jiān)測”3類共10條。,,糖皮質激素發(fā)揮抗炎作用的同時，會導致多種副作用。如何減輕激素副作,,20

9、13年，歐洲抗風濕病聯(lián)盟組成糖皮質激素治療協(xié)作組，在PubMed、EMBASE及Cochrane數(shù)據(jù)庫中對全身應用中大劑量糖皮質激素的文獻進行全面檢索和整理，通過Delphi法，最終從126條建議中篩選出“患者教育與預防”、“劑量及風險．收益比”及“監(jiān)測”3類共10條。,2013年歐洲抗風濕病聯(lián)盟推出中大劑量激素治療風濕性疾病新建議,,中華風濕病學雜志2013 年11月17卷11期,,,,內容,GS在風濕免疫疾病中的合理應用,,糖皮質激

10、素應用的“弊”,,,,中藥對激素應用的干預作用—增效減毒,長期應用糖皮質激素后的不良反應,,,欣快 (有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀),還有：負氮平衡,骨質疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍,糖皮質激素應用的“弊”,醫(yī)源性庫欣綜合征誘發(fā)和加重細菌和病毒和真菌等各種感染類固醇性糖尿病下丘腦-垂體-腎上腺誘發(fā)和加重消化道潰瘍出血高血壓、血栓形成皮膚病變、傷口愈合緩慢激素性白內障和青光眼精神癥狀如焦慮、

11、興奮嚴重時可誘發(fā)精神失常骨質疏松、自發(fā)性骨折或股骨頭壞死兒童長期應用影響生長發(fā)育,內容,GS在風濕免疫疾病中的合理應用,,糖皮質激素應用的“弊”,,,,中藥對激素應用的干預作用—增效減毒,激素副反應的主要機理,是外源性藥物負反饋抑制了垂體、腎上腺皮質功能，以致HPA軸系統(tǒng)紊亂導致,中醫(yī)對糖皮質激素副作用的認識,“腎” 有藏精、生髓、主骨、主生長發(fā)育、生殖、主納氣、主水液代謝等功能,內容不僅是指實質臟器腎臟的功能,實際廣泛涉及了現(xiàn)代醫(yī)

12、學中內分泌、生殖、神經、運動、呼吸、水液代謝及消化造血等各個系統(tǒng)的某些生理現(xiàn)象及有關的病理現(xiàn)象。 腎為五臟之為水火之臟，陰陽平衡是維持正常生理活動的基礎，“陰平陽秘，精神乃治” 糖皮質激素為陽剛之品，大量長期應用激素易導致腎陰虧虛。撤減激素易導致腎陽虛衰。,,腎的現(xiàn)代研究認為下丘腦—垂體—腎上腺皮質和下丘腦—垂體—性腺系統(tǒng)軸與中醫(yī)的“腎”有密切的關系，包括甲狀腺、植物神經系統(tǒng)等為依據(jù)的客觀物質基礎。早期滋陰補腎，晚期溫

13、陽補腎拮抗糖皮質激素對腎上腺皮質功能的抑制作用，對HPA軸有保護作用。滋陰藥物對藥酶所催化的化學反應有干擾作用，影響了肝細胞對類固醇激素的攝取和延緩了皮質醇的分解代謝。,中醫(yī)對糖皮質激素副作用的認識,,,,,在激素撤減維持階段,因激素用量減少,腎陽失去助養(yǎng),臨床上出現(xiàn)由陰虛向陽虛逐漸轉化,表現(xiàn)為陽虛為主的陰陽兩虛或純陽虛證。,在撤減激素劑量階段,病人陰虛已甚,病變發(fā)展導致陰損及陽,陽氣生化不足且無所依附,繼而形成以陰虛為主的陰陽兩虛病理

14、狀態(tài)。,陽熱易耗散元氣(壯火食氣),從而可導致氣陰兩虛。,生理劑量下的糖皮質激素具有“少火生氣”之意,在外源性激素超生理量長期使用的情況下,此“純陽”之藥易“陽勝耗陰”,影響陰精內斂、不能發(fā)揮其滋養(yǎng)作用而造成腎陰虛,結果大劑量激素沖擊階段易出現(xiàn)陰虛火旺證。,▲在長期大劑量激素應用早期患者臨床上所表現(xiàn)的證候大多屬陰虛火旺證，類似于過量服用中藥溫熱之品所致臨床表現(xiàn)，糖皮質激素可以看成為“純陽”之性。,病機的轉化過程,腎陰虛—陰陽兩虛—腎陽虛

15、、脾腎陽虛腎陰虛：知柏地黃湯、六味地黃湯加減、左歸丸。腎陽虛：真武湯、金匱腎氣丸、右歸丸,1.鞏固激素療效，防止病情反復,在臨床中，對于激素依賴型的患者，在減量的過程中，根據(jù)患者情況可加用一些溫補腎陽的中藥，或者補益氣血之劑，有利于激素的減量，防止病情的反復。,配合中藥的增效作用,2.增加糖皮質激素的作用,中藥中有許多促進腎上腺皮質激素分泌及類似糖皮質激素作用的藥物，如熟地、生甘草、阿膠、巴戟天、仙靈脾、制首烏等。,,細辛、秦艽、

16、五加皮、雷公藤、附子、杜仲、補骨脂、知母、延胡索、三七、人參、黨參,中藥狼瘡Ⅱ號膠囊結合激素治療對活動期系統(tǒng)性紅斑狼瘡中醫(yī)證候積分及激素積分影響的研究。 實驗中，將合格受試者隨機分為治療組和對照組，均予以激素治療；同時治療組給予中藥制劑狼瘡2號膠囊（主要由山萸肉、生地、茯苓、澤瀉、牡丹皮、青蒿、甘草等組成），口服治療，對照組予以安慰劑治療。 初始激素劑量相同，病情穩(wěn)定1-2周后，根據(jù)病情及激素減量法減量。,在實

17、驗中每兩周記錄一次數(shù)據(jù)，得到的結果如下：,兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較,時間效應：F=81.845 P=0.000 時間分組效應：F=5.725 P=0.003；分組效應：F=1.549 P=0.217,中藥狼瘡Ⅱ號膠囊結合激素治療與單純激素治療兩種治療方法均可改善SLE患者中醫(yī)證候積分與激素積分；從第6周開始，與對照組相比，治療組的中醫(yī)證候積分下降明顯，推斷患者病情穩(wěn)定后，在中藥的干預下，其中醫(yī)證候積分改善明顯。,兩組治療前后激素積分

18、比較,時間效應：F=128.343 P=0.000 時間分組效應：F=2.473 P=0.070 分組效應：F=1.240 P=0.269,在改善激素積分方面，兩種治療方法均可改善激素積分，但是從第8周開始，治療組激素用量較對照組明顯減少，推斷患者的病情穩(wěn)定后，在中藥的干預下，治療組的激素用量較對照組減少，且在減量的過程中，病情穩(wěn)定，病情的反復較少。 以上的實驗結果說明了中藥對風濕病激素應用的增效作用。,病機的轉化過程,腎陰虛—

19、腎陽虛—陰陽兩虛—脾腎陽虛腎陰虛：知柏地黃湯、六味地黃湯加減腎陽虛：金匱腎氣丸腎陰陽兩虛：,專方應用,滋陰清熱法：知柏地黃湯，梔子麥味地黃湯：益腎湯：二至丸（旱蓮草、女貞子）加大補陰丸（知母、熟地、龜板、黃柏） 激素副作用以陰陽轉化為特點，符合基本病機的基本方,中藥單體成分,知母：知母皂苷甘草：甘草酸雷公藤：,中藥對激素應用的配合作用——減毒分期辨證論治,◆初始階段：激素大劑量應用階段易傷陰耗液，陽熱之氣偏旺而生內

20、熱，在治療原發(fā)病基礎上，配合滋陰清熱之品，可防止減輕醫(yī)源性皮質激素亢進綜合征，臨床多用知母、黃柏、生地、元參等。◆減量階段:陰虛已甚，病變發(fā)展至陰損及陽，陽氣生化無源，無所依附而耗散，繼而形成以陰虛為主的陰陽兩虛病理狀態(tài)，應法以溫補腎陽，陰中求陽，多選肉桂、肉蓯蓉、熟地、黃芪等溫補滋陰之品?！艟S持階段：機體正氣漸復，病情趨于穩(wěn)定，但臨床表現(xiàn)以肢疲神倦、畏寒肢冷為主的脾腎陽虛之證，法以健脾補腎益氣，藥用黨參、菟絲子、枸杞子等。,中藥對

21、激素應用的配合作用——減毒,1.中藥對骨質疏松的防治 長期使用腎上腺糖皮質激素最突出的副作用是骨質疏松和骨折，其機理是多方面的，對破骨細胞功能有刺激促進作用，或使成骨細胞減少、活力降低，并通過對抗維生素D的作用，使腸道吸收鈣減少和尿鈣排出量增加，而且還增加蛋白質的分解代謝，減少黏多糖元合成，增加鈣和磷酸鹽的排泄，導致骨質減少而形成骨質疏松，嚴重者可導致骨折，在治療風濕病時，若長期使用激素，暗耗腎精，精髓空虛，骨骼失養(yǎng)而致骨質疏松

22、，故中醫(yī)在治療上可采用滋補腎陰、清熱降火之知柏地黃丸，加用川斷、杜仲等補肝腎、強筋骨藥。由于腎陰不足，累及陽氣出現(xiàn)腎陽虛時，可采用溫補腎陽之右歸丸，加用巴戟天等補腎陽、強筋骨藥。,2.中藥對肌無力的防治 糖皮質激素對大多數(shù)多發(fā)性肌炎患者有效。然而，糖皮質激素對分解代謝的作用可破壞肌肉內氨基酸代謝的平衡，導致血清氨基酸水平的升高，尤其是支鏈氨基酸，從而導致類固醇性肌病、加重肌無力和殘疾，因吞咽功能障礙導致攝入不足。給予營養(yǎng)干預，特別

23、是支鏈氨基酸補充，可以改善肌無力癥狀。中醫(yī)在治療上可以補中益氣為原則，臨證補虛藥使用最多，例如黃芪、人參、甘草、白術等藥物。,3.中藥對精神疾病的防治 糖皮質激素比較廣泛的應用于風濕的多種不同類型疾病中，比如SLE、干燥綜合征、RA等，糖皮質激素為脂溶性小分子物質，易透過血腦屏障，長期接受激素治療的患者中，存在精神系統(tǒng)方面的不良反應，比如失眠、煩躁等。中醫(yī)學對情志病的認識已有兩千多年的歷史，通過辨證論治，可以選用理氣解郁之藥，如