mds診斷思路及特殊病例分析

1、MDS診斷思路,檢驗(yàn)科張?jiān)?骨髓增生異常綜合征定義,骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，特征是一系或多系血細(xì)胞減少、一系或多系髓細(xì)胞發(fā)育異常、無(wú)效造血和發(fā)生急性髓系白血病的危險(xiǎn)增高。,,MDS是一種信息不完全確定的“灰區(qū)病，即信息部分確定，部分不確定。臨床主要是以發(fā)育異常的血細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、部分病例原始細(xì)胞增多或減少的存在為主要特征。,MDS的病因（仍未完全明了）,與MDS發(fā)生的因素有1、遺傳因素（30-

2、70%）：MDS的細(xì)胞遺傳學(xué) 研究證明，多數(shù)患者伴有染色體異常，主 要有t（15；17），t（8；21），inv（16） 為常見(jiàn)。2、電離因素：電離輻射已被證實(shí)為發(fā)病因 素，電離輻射能直接使DNA鏈斷裂，進(jìn)而 引起染色體異位和缺失。如惡性腫瘤 的放 療、職業(yè)暴露等。,,3、藥物因素：如化療藥物、某些抗生素等， 引起三系細(xì)胞病態(tài)造血，并引起第5號(hào)和7 號(hào)染色體缺失或異位。4、化

3、學(xué)因素：笨、農(nóng)藥、染發(fā)劑等，主要是 基因突變5、食品因素：有少數(shù)報(bào)道飲食與MDS相關(guān)，主要 是高蛋白飲食，能產(chǎn)生酚，引起惡性腫瘤。 總之，可引起染色體的異常或基因重排，或只引起基 因表達(dá)的改變均可導(dǎo)致MDS。,MDS的發(fā)病機(jī)理,MDS是造血調(diào)整紊亂和造血干細(xì)胞異常，是本組疾病的特異性生物學(xué)特征。MDS發(fā)病具有階段特性，可能與不同原癌基因和抑癌基因的變化有關(guān) 。原癌基因活化包括基因過(guò)量表達(dá)、擴(kuò)張、重排、易位

4、、點(diǎn)突變等，抑癌基因變化包括等位基因丟失、缺失、重排、突變、表達(dá)下降等。 包括造血微環(huán)境異常、造血干細(xì)胞異常,2008年MDS的WHO分型（2009又做部分修改）,,關(guān)于2008WHO造血與淋巴組織腫瘤分類,2008WHO造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，主要是解決了MDS的分型問(wèn)題，但沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。,2008WHO關(guān)于MDS分型原則,新分型修訂原則1、髓細(xì)胞系：包括粒細(xì)胞系（中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì) 胞、嗜堿性粒細(xì)胞

5、）紅細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系、肥大細(xì) 胞系、單核-巨噬細(xì)胞系在內(nèi)的所有血細(xì)胞。2、外周血片、骨髓涂片，原始細(xì)胞≥20%時(shí)，應(yīng)考慮AML3、用瑞氏-吉姆薩染色標(biāo)本，血涂片分類計(jì)數(shù)200個(gè)白細(xì) 胞，骨髓分類計(jì)數(shù)500個(gè)有核細(xì)胞,髓細(xì)胞系腫瘤修正WHO分類使用準(zhǔn)則,1、標(biāo)本制作要求 （1）PB和BM標(biāo)本應(yīng)于治療前采集 （2）標(biāo)本染色應(yīng)用國(guó)際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(ISCH) 對(duì) 血細(xì)胞的染色方法規(guī)定的羅氏(

6、Romanowsky）染色 (由噻嗪類染料和伊紅組成)為標(biāo)準(zhǔn)染色法，目前 已用的商品有Wright、Giemsa及Jenner氏染粉 等各種派生法（瑞氏吉姆薩染色為最好） （3）做細(xì)胞遺傳學(xué)分析的標(biāo)本，如有指征應(yīng)做流式細(xì) 胞分析,,2、原始細(xì)胞的判定 （1）PB和BM涂片的原始細(xì)胞百分率，應(yīng)在光鏡下 認(rèn)定計(jì)數(shù)。外周血200個(gè)，骨髓50

7、0個(gè)細(xì)胞 （2）原始細(xì)胞指原粒、原單、幼單，原巨不包括 （3）除純紅白血?。∕6)外，原始紅細(xì)胞不做原始 細(xì)胞計(jì)數(shù) （4）流式細(xì)胞儀分析不能替代光鏡細(xì)胞計(jì)數(shù),,3、原始細(xì)胞系列的判定 （1）流式細(xì)胞學(xué)可以決定細(xì)胞系列，并決 定腫瘤細(xì)胞群的變異抗原 （2）細(xì)胞化學(xué)染色有助于檢測(cè)非特殊類型

8、 AML分型,,4、遺傳學(xué)特點(diǎn)的判定（1）初診時(shí)盡量做細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)（2）通過(guò)臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，有選擇性 的做FISH、PCR和突變的檢測(cè),2008 WHO分型修訂有以下重要改變：,1 、提出無(wú)顯著形態(tài)學(xué)病態(tài)造血的難治性血細(xì)胞 減少癥者，伴有MDS特異相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)異常 時(shí)，擬診為MDS2、 提出了單系病態(tài)造血的難治性血細(xì)胞減少癥 （RCUD），包括難治性貧血（單一紅系病態(tài)

9、造血）、 難治性中性粒細(xì)胞減少(單一粒系病態(tài)造血)、難治性 血小板減少（單一巨核系病態(tài)造血），原始細(xì)胞 PB<1%，BM<5%。,,3 、難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血（RCMD）中環(huán) 狀鐵粒幼細(xì)胞是否≥15%不用于RCMD分型，原來(lái)的 RCMD-RS不再單獨(dú)列出，歸入RCMD中。4 、PB中原始細(xì)胞亦存在一定預(yù)后作用，在BM原始細(xì) 胞<5%，而PB中原始細(xì)胞達(dá)2%-4

10、%，分型為RAEB-1.5、 兒童患者存在2系或2系以上病態(tài)造血，原始細(xì)胞 PB<2%和BM<5%，診斷為兒童難治性血細(xì)胞減少 （RCC）。原始細(xì)胞PB 2-19%和/或BM 5-19%的兒童 MDS患者分型同成人標(biāo)準(zhǔn)。,MDS診斷標(biāo)準(zhǔn),由于MDS極大的異質(zhì)性，MDS的診斷沒(méi)有“金標(biāo)準(zhǔn)”。國(guó)際上先后出現(xiàn)FAB標(biāo)準(zhǔn)、WHO標(biāo)準(zhǔn)、英國(guó)血液學(xué)會(huì)指南和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （NCCN）指南等。2006年底

11、，NCCN（美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) ）、MDS國(guó)際工作組IWG）、歐洲白血病網(wǎng)（ELN）等代表專家在維也納提出了MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議，即維也納標(biāo)準(zhǔn)。FAB標(biāo)準(zhǔn)、WHO標(biāo)準(zhǔn)更側(cè)重于MDS的分型，它們并沒(méi)有完全解決MDS的診斷問(wèn)題。維也納標(biāo)準(zhǔn)著重于MDS的診斷，其中關(guān)于MDS分型采用的是WHO標(biāo)準(zhǔn)。,維也納診斷標(biāo)準(zhǔn),,根據(jù)WHO分型判斷預(yù)后,MDS亞型 中位生存時(shí)間 AML轉(zhuǎn)化率RA 

12、 66個(gè)月 6% RARS  72個(gè)月 1-2% RCMD  33個(gè)月 11%  RAEB-1 18個(gè)月

13、 25% RAEB-2  10個(gè)月 33% MDS-U  未知 未知 單純5q-MDS 良好  少見(jiàn),MDS診斷思路,MDS的診斷是一個(gè)困難而復(fù)雜的診斷

14、，主要是確定骨髓病態(tài)造血是由一種克隆性疾病所致，還是某些其他因素的結(jié)果。病態(tài)造血本身并不是克隆性疾病肯定的證據(jù)。在某些情況下，不能僅僅依靠細(xì)胞學(xué)來(lái)做診斷，一定要結(jié)合臨床（癥狀、體征、病史等）、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)以及組織病理學(xué)等，必要時(shí)可做試驗(yàn)性治療。如MDS-RA、MegA,,當(dāng)前，MDS的形態(tài)學(xué)診斷是根據(jù)一系或多系血細(xì)胞減少，再結(jié)合一系或多系病態(tài)造血而做出診斷，與骨髓相似，外周血也能檢出病態(tài)造血，有時(shí)被忽視。外周血在診斷中非常重要。

15、一般認(rèn)為，MDS的外周血中，單核細(xì)胞增多，但當(dāng)單核細(xì)胞>1×109/L時(shí)，且結(jié)合WBC及骨髓象，要注意CMML。,MDS診斷時(shí)必須思考的幾個(gè)問(wèn)題,1、貧血為主，可有出血或發(fā)熱2、外周血一系或多系血細(xì)胞減少 （多數(shù)為2系或多系）3、骨髓增生活躍，少數(shù)減低4、1系或多系病態(tài)造血5、多發(fā)生在中老年人，兒童要注意6、MDS診斷為排除性，應(yīng)排除其他引起病態(tài)造 血的疾病，如M6、MegA、藥物引起等7、必

16、要時(shí)作治療性診斷,,外周血細(xì)胞減少是指（WHO）：Hb ＜100g/L中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 ＜1.8×109/L血小板＜100×109/L但如果有明確定的MDS形態(tài)學(xué)證據(jù)或遺傳學(xué)證據(jù)，即使數(shù)據(jù)值大于上述數(shù)據(jù)，也應(yīng)考慮MDS,關(guān)于病態(tài)造血（即細(xì)胞發(fā)育異常）,1、單純一系病態(tài)造血的MDS （1）難治性貧血（MDS-RA） 主要是單純紅系受累，外周血原始細(xì)胞 ≤1%，骨髓原始細(xì)胞≤5%，

17、環(huán)鐵<15% ①紅系增生活躍或明顯活躍（少數(shù)減低） ②病態(tài)的幼紅細(xì)胞≥10%,,紅系病態(tài)造血主要是①主要是核的改變，包括核出芽、核間橋連、核碎 裂、多核和巨幼樣變 ②胞質(zhì)的改變包括環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞、空泡、PAS彌 漫或顆粒狀陽(yáng)性另外，還有學(xué)者認(rèn)為，幼紅細(xì)胞大小不一，可見(jiàn)圓形、橢圓形大紅細(xì)胞，大紅細(xì)胞中央淺染消失,,關(guān)于幼紅細(xì)胞比值：（1）幼紅細(xì)胞≥50%時(shí)（2）幼

18、紅細(xì)胞＜50%時(shí) MDS、AML-M6、AML-M2a,,關(guān)于巨幼細(xì)胞 巨幼樣紅細(xì)胞 疾病、病因、形態(tài),,（2）難治性中性粒細(xì)胞減少（MDS-RN） 患者中性粒細(xì)胞減少，形態(tài)學(xué)上單一粒系病態(tài)造血①胞體大小不等②核分葉少（假pelger樣核畸形） ③不規(guī)則和分葉過(guò)多④顆粒減少或無(wú)⑤假Chediak顆粒⑥Auer小體另外，還有學(xué)者認(rèn)為：雙核、多核、環(huán)形桿狀核等也應(yīng)考慮。并病態(tài)

19、造血細(xì)胞≥10%,,（3）難治性血小板減少（MDS-RT） 患者血小板減少，形態(tài)學(xué)上病態(tài)造血僅限于巨核系病 態(tài)，有≥10% 的發(fā)育異常的巨核細(xì)胞 ①微小巨核細(xì)胞，（一般為6-10μ，最大不超過(guò)15μ ） ②大小巨核細(xì)胞不分葉（單圓核巨細(xì)胞、多圓核巨核細(xì)胞） ③多核巨核細(xì)胞還有學(xué)者認(rèn)為巨核細(xì)胞顆粒減少或缺如，畸形血小板，大血小板，血小板顆粒減少應(yīng)考慮如果病態(tài)造血僅限某一系，但外周血2系

20、或多系血細(xì)少，應(yīng)劃歸于分類不明的MDS中,,2、多系病態(tài)造血（如RCMD） ≥2系發(fā)育異常 ≥10%病態(tài)細(xì)胞 主要是紅系、粒系、巨核系病態(tài)造血 形態(tài)學(xué)同前述,,,,,,,環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞,關(guān)于環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞,環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞中國(guó)：鐵顆粒> 5顆粒，環(huán)核>1/3(教科書(shū)5版)WHO： 鐵顆?！?5顆粒，環(huán)核>1/3以前：鐵顆?！?6顆粒，環(huán)核>1/2,巨幼樣變?cè)缬准t細(xì)胞,大紅

21、細(xì)胞,,,,,,,,小巨核細(xì)胞,,,,,,,,,,,,3、難治性貧血伴原始細(xì)胞過(guò)多（RAEB）（1）RAEB-1：?jiǎn)蜗祷蚨嘞蛋l(fā)育異常，外周血 細(xì)胞減少，原始細(xì)胞＜5%，無(wú)Auer小體。 骨髓原始細(xì)胞5-9% 如外周血原始細(xì)胞2-4%，骨髓＜5%也應(yīng)劃 入此型,,（2）RAEB-2：外周血細(xì)胞減少，原始細(xì)胞5- 19%， Auer小體有或無(wú)，骨髓單系或多系 發(fā)

22、育異常，原始細(xì)胞10-19%，有或無(wú)Auer 小體 如外周血原始細(xì)胞＜5%， Auer小體有骨 髓原始細(xì)胞＜10%，有Auer小體，應(yīng)劃入此 型 Auer小體沒(méi)有真正的定義，但目前認(rèn)為出 現(xiàn)Auer小體應(yīng)歸類于AML或MDS。,MDS-RAEB1,,,MDS-RAEB2,,,關(guān)于MDS-U 外周血：血細(xì)胞減少，原始細(xì)胞<1% 骨髓：1系或多系發(fā)育異常，但不足10

23、%； 原始細(xì)胞<5%,HypoMDS與AA、HypoAML、MegA關(guān)系,1、MDS是骨髓異常克隆增值的疾病，但還有 分化能力，還可以分化各系各期的細(xì)胞；2、AML克隆由于成熟受阻，原始細(xì)胞增多， 分化能力下降。3、AA實(shí)際工作中，確實(shí)發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例，多年 的AA，骨髓增生逐漸活躍，并出現(xiàn)病態(tài)細(xì) 胞。4、MegA：系葉酸、維生素B12缺乏引起。,,MDS與AA ：有

24、兩種說(shuō)法:（1）AA與MDS既可以相互重疊（都是造血干 細(xì)胞疾?。?，各自又有自身特征，MDS 無(wú)標(biāo)志性遺傳學(xué)異常。（2） AA與MDS是兩種不同的疾病。 WHO認(rèn)為第一種說(shuō)法。,HypoMDS 與AA鑒別診斷,MDS AA病因 損傷造血干細(xì)胞分化 損傷造血干細(xì)胞增生無(wú)效造血 有

25、 無(wú)全血細(xì)胞 多數(shù)減少 幾乎全部紅細(xì)胞形態(tài) 大紅細(xì)胞 較大紅細(xì)胞幼紅細(xì)胞 可有 偶見(jiàn)病態(tài)紅細(xì)胞 多見(jiàn) 少見(jiàn)病態(tài)粒細(xì)胞 易見(jiàn) 無(wú)原始細(xì)胞 可有 無(wú)非造血細(xì)胞團(tuán) 無(wú)

26、 有染色體 可異常 正常,,MDS與MegAMegA是DNA合成障礙所致，外周血全血細(xì)胞減少，但骨髓中出現(xiàn)早、中、晚巨幼紅細(xì)胞，核漿發(fā)育不平衡，也可以出現(xiàn)大單圓核、多圓核巨核細(xì)胞，但MDS可出現(xiàn)小巨核細(xì)胞的病態(tài)巨核細(xì)胞。必要時(shí)可做治療性診斷，即先給與葉酸、B12治療。,,案例 1邱某，男，59歲，山東省費(fèi)縣。發(fā)熱10天，38度，肝脾未及，淋巴結(jié)不大，無(wú)

27、其他陽(yáng)性體征。費(fèi)縣人民醫(yī)院：2014.6.8血常規(guī)WBC1.23×109/L，Hb104g/L，血小板53×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 0.23×109/L,,2014年6月10日山東省立醫(yī)院WBC 0.55×109/L，Hb 98g/L，血小板 69×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 0.36×109/L肝功、血脂、血糖等正常2014年6月11日入院入院

28、診斷：粒細(xì)胞缺乏癥，肺部感染,,,,,,邱遠(yuǎn)平，47,XY,+8,,分析1、中老年人2、全血細(xì)胞減少3、臨床無(wú)引起全血細(xì)胞減少的病因4、北京協(xié)和醫(yī)院：骨髓：粒細(xì)胞減少癥 骨髓活檢：骨髓增生減低，未見(jiàn)明顯異常5、山東省立醫(yī)院細(xì)胞室：骨髓增生減低，原始細(xì)胞6%（用增白藥 后），并見(jiàn)少數(shù)雙核、核畸形幼紅細(xì)胞。病態(tài)不明顯 ＜10% 免疫分型：原始細(xì)胞6%髓系表達(dá)6、山東省立醫(yī)院染色體分析：+87、基因：未見(jiàn)異常

29、,,根據(jù)骨髓細(xì)胞學(xué)、染色體分析及結(jié)合臨床，臨床最終診斷為MDS（低增生型）,特殊病例分析,案例2王某，女，69歲，山東曲阜人主訴,口苦，納差5月 查體：發(fā)育正常，精神可，全身無(wú)黃染、皮疹及皮下出血，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大。肝、脾不大。,,,,,,,,,,,細(xì)胞學(xué)分析,骨髓：1、增生明顯活躍，2、粒系增生明顯活躍， 原始粒細(xì)胞7%，，3、嗜酸性粒細(xì)胞22%，主要是中幼以下嗜酸性粒細(xì)胞，形態(tài)未見(jiàn) 異常，4、嗜堿性

30、粒細(xì)胞23%，主要是中幼粒以下細(xì)胞，形態(tài)未見(jiàn)異常。5、紅系增生減低，可見(jiàn)少數(shù)雙核幼紅細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞大小不等。6、巨核細(xì)胞125個(gè)，可見(jiàn)小圓巨核細(xì)胞，大血小板易見(jiàn)。外周血：原始粒細(xì)胞5%，中晚幼粒細(xì)胞增多，嗜酸性粒細(xì)胞20%，嗜堿性粒細(xì)胞24%，NAP11%，積分22分。,王伯榮 46,XX,-5,del(6)(q23), -12,+17,+mar1[8],,分析1、老年人，病程長(zhǎng)2、WBC 明顯增高