藥物的結構與生物活性

1、藥劑相（Pharmaceutical phase）藥物動力相（Pharmacokinetic phase）藥效相（Pharmacodynemic phase）,,第一節(jié) 藥物的結構與活性的關系,一、影響藥物活性的主要因素 （Main Pharmaceutical force ）,結構非特異性藥物（Structurally Nonspecific Drugs）活性主要取決于藥物分子的各種理化性質，與化學結構關系不密切，當結構有所改

2、變時，藥物的活性并無大的變化。 結構特異性藥物（Structurally Specific Drugs）。靶點是不同的受體（酶、蛋白），故生物活性主要與藥物結構與受體間的相互作用有關。,藥效團（Pharmacophore）,是指藥物與受體結合時，在三維空間上具有相同的疏水、電性和立體性質，具有相似的構象。 藥物產生藥效的兩個決定性因素是藥物的理化性質及藥物與受體的相互作用。,二、藥物的理化性質對活性的影響,（ Affection o

3、f physical and chemical properties of drug on pharmacologic activity）,藥代動力學性質主要是由藥物理化性質決定的，理化性質包括藥物的溶解度（solubility）、脂水分配系數(shù)(partition coefficient)、解離度(degree of ionization )、氧化還原勢(oxidation-reduction potentials)、熱力學性質和光譜

4、性質等。,(一)溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響,親水性:藥物如果在水中溶解度較大.親脂性:在水中溶解度很小。 常用lgP(脂水分配系數(shù)(partition coefficient))表示，即： P＝CO/Cw ，lgP＝lgCO/Cw,當藥物結構中含有氫鍵的接受體官能團，以及氫鍵的給予體官能團時，可增加藥物的親水性。這種官能團的數(shù)目越多，藥物的親水性越強，這種官能團主要有羥基、氨基和羧基，通過這些基團的數(shù)目，可以判斷藥物的溶解度趨

5、勢。分子中如含有親脂性的烷基、鹵素和芳環(huán)等，一般會增加藥物的脂溶性。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要穿過血腦屏障，適當增強藥物親脂性，有利吸收，可增強活性。而一般降低親脂性，不利吸收，活性下降。如巴比妥類藥物是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，活性好的藥物的分配系數(shù)lgP在2.0左右。,(二)酸堿性和解離度對藥效的影響,當藥物的解離度增加，會使藥物離子型濃度上升，未解離的分子型減少，可減少在親脂性組織中的吸收。而解離度過小，離子濃度下降，也不利于藥物的轉

6、運，一般只有合適的解離度，才使藥物有最大活性。,藥物和受體間相互作用對藥效的影響,（Affection of drug molecule on receptor ）,,影響藥物與受體間相互作用的因素有很多，如藥物受體的結合方式、藥物結構中的各官能團、藥物分子的電荷分布等電性因素、及藥物分子的構型構象等各種立體因素等。,藥物與受體的相互鍵合作用對藥效的影響,藥物與受體的結合方式主要分為可逆和不可逆兩種。藥物與受體以共價鍵結合時，形成不可逆

7、復合物，往往產生很強的活性。如青霉素的作用機制是與黏肽轉肽酶?；磻５诖蠖鄶?shù)情況下，藥物與受體的結合是可逆的，藥物與受體可逆的結合方式主要是：離子鍵、氫鍵、離子偶極、偶極－偶極、范德華力、電荷轉移復合物和疏水作用等,,藥物與受體往往是以多種鍵合方式結合，一般作用部位越多，作用力越強而藥物活性較好。,藥物與受體作用常見的鍵合方式示意圖,,,藥物的各官能團對藥效的影響,,,藥物電荷分布對藥效的影響,藥物的電性性質使其與受體可產生電性結合

8、，與生物活性有密切關系。如果電荷密度分布正好和其特定受體相匹配，使藥物與受體相互接近，相互作用增加，藥物與受體容易形成復合物而增加活性。,,藥物的立體異構體對藥效的影響,立體因素對藥效的影響包括：藥物分子中官能團間的距離對活性的影響，由于藥物構型和構象不同而形成的幾何異構、光學異構和構象異構對藥物活性的影響。,,藥物基團間的距離對藥效的影響 幾何異構對藥效的影響 對映異構體對活性的影響 構象異構體對活性的影響,藥物異構體與受體的作

9、用,相同的一種結構，因具有不同構象，可作用于不同受體，產生不同性質的活性 只有特異性的優(yōu)勢構象才產生最大活性 等效構象（ Conformational equivalence）。 又稱構象的等效性,第二節(jié) 定量構效關系,(Quantitative Structure - Activity Relationships),定量構效關系（Quantitative Structure - Activity Relationships，Q

10、SAR）,選擇一定的數(shù)學模式，應用藥物分子的物理化學參數(shù)、結構參數(shù)和拓撲參數(shù)表示分子的結構特征，對藥物分子的化學結構與其生物活性間關系進行定量分析，找出結構與活性間的量變規(guī)律，或得到構效關系的數(shù)學方程，并根據(jù)信息進一步對藥物的化學結構進行優(yōu)化。,Hansch方法,藥物能呈現(xiàn)生物活性，是藥物小分子與生物大分子相互作用的結果，這種相互作用，與藥物的各種熱力學性質有關，而且這些熱力學性質具有加和性，又稱線性自由能相關模型。,,疏水性參數(shù)（Li

11、pophilicity parameters ） 電性參數(shù)（Electronic parameters） 立體參數(shù)（Steric parameters ）,Hansch方法的一般操作過程,從先導化合物出發(fā)，設計并合成首批化合物。用可靠的定量方法測活性。確定及計算化合物及取代基的各種理化參數(shù)或常數(shù)。用計算機程序計算Hansch方程，求出一個或幾個顯著相關的方程。用所得方程，定量地設計第二批新的化合物，并預測活性。Hansch方

12、程除了研究定量構效關系外，還能用來解釋藥物作用機理，推測和描述可能的受體模型，研究除活性以外的其它藥代動力學定量關系。,第三節(jié) 三維定量構效關系與計算機輔助藥物設計,（3D-QSAR and Computer-Aided Drug Design）,三維定量構效關系（3D-QSAR）,以藥物分子和受體分子的三維結構特征為基礎，分析結構與生物活性間的定量關系。,CADD,以藥物作用靶點的三維結構為基礎，運用計算機分子圖形模擬技術進行藥物設

13、計，大大加速了發(fā)現(xiàn)先導化合物的速度，CADD利用了計算機的快速計算功能、全方位的邏輯推理功能、一目了然的圖形顯示功能，將量子化學、分子力學、藥物化學、生物學科、計算機圖形學和信息科學等學科交叉融匯結合，從藥物分子的作用機理入手來藥物設計，減少了盲目性，節(jié)省了大量的人力和物力。,一、基于受體結構的藥物設計,（receptor-structure-based drug design ）,,基于受體結構的設計用于受體的蛋白三維晶體結構已知的情

14、況下基于小分子的設計則相反,1、分子對接法,指藥物小分子和受體大分子通過相互匹配、相互識別而產生相互作用的過程。分子對接法的理論基礎是：① 藥物分子產生藥效，需要與靶分子充分接近，并采取合適的取向，在必要的部位相互匹配。藥物與受體的互補性（complementarity）包括立體的互補、電性的互補和疏水性的互補。② 大分子和小分子通過適當?shù)臉嬒笳{整，得到一個穩(wěn)定的復合物構象。③ 分子對接的過程是確定復合物中兩個分子正確的相對位置、取向

15、和特定的構象，作為設計新藥的基礎。,常用的操作軟件,DOCK AUTODOCKFIexX,從頭設計方法,從頭設計的方法基本思路是從分析受體蛋白結構出發(fā)，分析受體活性口袋周圍氨基酸殘基的結構特征，得到受體和配體結合時的作用特點，按照這些特點，從一個片斷開始，生長出新的結構。從頭設計法的操作步驟一般是：首先根據(jù)受體的活性口袋，定義配體的活性位點。這些活性位點可以用不同的描述符表示，比如疏水位點、氫鍵位點、電性特征和上述位點的空間約束。

16、第二步是根據(jù)活性位點的特征，產生相應的配體分子片斷，并用一定方法將這些片斷連接或生長。第三步是配體分子的活性評價預測，在打分高的結構中選擇一部分進行合成及活性測定，驗證結果的準確性。,,活性位點連接法片斷連接法逐步生長法。,二、基于小分子的藥物設計）,（Molecular-based drug design),以小分子的構效關系為基礎，從一組小分子化合物的結構和生物活性數(shù)據(jù)出發(fā)，研究結構與活性關系的規(guī)律。,藥效團模型法（Pharma

17、cophore modeling）,是目前間接藥物設計最常用的傳統(tǒng)方法，研究思路是通過研究已有分子的三維結構信息，找出與活性有關的三維結構圖形，稱為藥效團（Pharmacophore），以藥效團為基礎設計新的化合物。,軟件,DISCOCATALYST,基本步驟,選擇一組活性化合物，作為訓練集。 構象分析。 分析訓練集分子多種合理的構象，搜索最低能量構象及合理的其他構象。將訓練集分子的構象按一定規(guī)則疊合，識別出屬于同一活性級別的化合

18、物的共同結構模式，建立分子的三維藥效團模型，計算識別藥效團的描述符。選擇一組活性化合物作為測試集，對藥效團進行必要的和合理的修正。用所得的藥效團模型搜索數(shù)據(jù)庫，得到待選化合物，并預測新化合物的活性。,分子形狀分析法（Molecular sharpe analysis，MSA）,認為藥物分子有多種構象，每種構象可視為一種形狀，藥物活性與這些形狀對受體的活性部位（空穴）的適應能力有關。該方法的操作過程是；①計算各藥物分子的優(yōu)勢構象。

19、②將分子構象進行疊合，一般以活性最強者為模板，其他分子與其合理疊合。③求出分子形狀參數(shù)，包括重疊長度L0、重疊面積S0、重疊體積V0等，④用分子形狀參數(shù)進行QSAR計算，建立QSAR模型。⑤最后分析受體活性部位形狀，并根據(jù)這些參數(shù)設計新的化合物。,距離幾何學方法 (Distance geometry，DG),是Cripper在1979年提出的另一個3DQSAR方法。該方法認為，藥物與受體的相互作用是通過藥物的活性基團與受體受點直接