解讀更年期婦女癥狀及應(yīng)對方案

1、3/9/2024,,解讀更年期及HRT療法,更年期相關(guān)癥狀及應(yīng)對策略,3/9/2024,,3/9/2024,,,更年期,育齡期,青春期,幼兒期,老年期,兒童期,3/9/2024,,雌激素伴隨女性一生,,,,排卵/月經(jīng)和諧性生活生育維持骨量,延緩器官衰老、提高生活質(zhì)量：緩解絕經(jīng)期癥狀防止骨流失減少泌尿生殖道萎縮,最后一次月經(jīng),,第二性征的發(fā)育陰道、子宮、輸卵管發(fā)育長骨骨骺的生長和閉合腋毛及陰毛的生長女性身體的維持,,雌

2、激素,,3/9/2024,卵泡期,排卵,黃體期,早卵泡期血E2平均約40pg/ml,孕激素,月經(jīng)期,增殖期,分泌期,月經(jīng)期,,排卵前血E2達峰值約為300-400pg/ml,,黃體中期血E2約為200-300pg/ml,,,,,雌激素正常生理水平,3/9/2024,圍絕經(jīng)期是一個雌激素降低的時期,Thomas G. Guilliams. MENOPAUSE - A Natural Transition. the standard,200

3、1,該圖表現(xiàn)了女性圍絕經(jīng)期部分激素水平的相對變化趨勢，不代表具體數(shù)值的改變。因為每位女性都有自己獨特的變化特征。,3/9/2024,解讀雌激素,雌激素：雌二醇（17β-雌二醇）、雌酮、雌三醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、已烯雌酚、已烷雌酚雌激素主要由卵巢和胎盤產(chǎn)生，男女兩性的腎上腺皮質(zhì)以及男性睪丸也能產(chǎn)生少量雌激素。可分為：（一）天然雌激素　雌二醇（E2）、雌酮（E）及雌三醇（E3），E2在體內(nèi)代謝為活性較弱的雌酮及雌三醇（雌激素

4、活性E2（100%）＞E1（30%-50%）＞E3（10%））。（二）合成雌激素　改變天然雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)而獲得的。 內(nèi)源性雌激素： 約95%雌激素在血循環(huán)中與特異的性激素結(jié)合蛋白（SHBG）或白蛋白相結(jié)合，僅4-5％呈游離狀態(tài),游離狀態(tài)和與白蛋白結(jié)合的部分雌激素發(fā)揮生物效應(yīng)。 外源性雌激素： 雌二醇、妊馬雌酮、戊酸雌二醇、雌三醇,3/9/2024,,,,,,,天然雌激素 雌二醇

5、 雌酮 雌三醇 活性：雌二醇 > 雌酮 > 雌三醇 化學(xué)名： 雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β-二醇 作用特點： 生物活性極強，治療劑量極小。 不宜口服

6、（口服后在肝臟迅速代謝失活）。 作用時間短,,,,3/9/2024,雌激素的生理作用,1.對生殖系統(tǒng)的作用 1.1 對未成年女性，雌激素能促使第二性征的發(fā)育和性器官的最后形成。 1.2 對成年女性，除保持第二性征外，并能在下丘腦-垂體系統(tǒng)的反饋 調(diào)節(jié)下，使子宮內(nèi)膜發(fā)生一系列變化，產(chǎn)生周期性月經(jīng)。 1.3 增強子宮肌對催產(chǎn)素的敏感性，亦可使陰道上皮

7、增生，細胞內(nèi)糖含 量增加，淺表層細胞發(fā)生角化。 1.4 通過對垂體前葉和下丘腦的反饋作用，促進或抑制促性腺激素(黃 體生成素LH和促卵泡激素FSH)釋放，間接影響卵巢的功能和形態(tài)。 1.5 大劑量雌激素能抑制促性腺激素的分泌，并抑制排卵。,3/9/2024,雌激素的生理作用,2.對乳腺的作用 可刺激乳腺導(dǎo)管和腺泡的生長發(fā)育。 大劑量時可抑制泌乳。 3.對凝血過

8、程的作用 雌激素有促進凝血過程的作用，可影響多種凝血因子，使凝血因 子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ增加，對抗凝血酶Ⅲ的活性有抑制作用。 4.對代謝的影響 4.1 有輕度鈉潴留作用，由于血漿中腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活 和醛固酮水平的增高，可使血壓升高。 4.2 雌激素能稍升高血清甘油三脂，降低血清膽固醇，較重要的作 用是增加HDL水平降低LDL值。

9、 4.3 藥理劑量的雌激素可促進成骨細胞生長，增加骨骼的鈣鹽沉 積，加速骨骺閉合。 4.4 對絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患者能阻礙骨質(zhì)吸收，增加骨質(zhì)量密度。,3/9/2024,圍絕經(jīng)期激素缺乏導(dǎo)致的癥狀及危害,World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the WHO scientific gro

10、up. Geneva: WHO technical report series 866;1996,3/9/2024,皮膚松弛，暗淡粗糙，毛孔粗大、色素沉著，黃褐斑，痤瘡 乳房下垂、萎縮，外陰干燥、發(fā)癢，性欲減退，性交痛， 女性第二性癥明顯衰退減弱 長期月經(jīng)過多或不規(guī)則出血，導(dǎo)致失血性貧血，出現(xiàn)頭暈、 乏力、心慌、氣急等現(xiàn)象 潮熱，盜汗，睡眠障礙，這是由于雌激素缺乏使植物神經(jīng) 系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致血管

11、舒縮功能下降而出現(xiàn)的典型癥狀。,月經(jīng)紊亂的危害,3/9/2024,月經(jīng)紊亂的危害,月經(jīng)紊亂是絕經(jīng)后婦女發(fā)生心血管疾病的危險因素1月經(jīng)紊亂影響絕經(jīng)后婦女骨密度的變化2，增加骨折風(fēng)險3經(jīng)常月經(jīng)不規(guī)律的女性發(fā)生髖骨骨折風(fēng)險比月經(jīng)規(guī)律的女性高36%3圍絕經(jīng)期月經(jīng)不規(guī)律的女性更容易發(fā)生社會情感功能異常4,1. Maturitas. 1999 ;24;33(1):7-36.2. Int J Fertil Menopausal Stud. 1

12、995;40(3):120-125.3. Am J Epidemiol. 2001;153:251–255.4. Psychosom Med. 2003;65(6):1065-1069.,3/9/2024,出現(xiàn)各種精神神經(jīng)癥狀 煩躁、易怒、焦慮、心悸、失眠、抑郁、頭痛、眩暈，記憶力下降，感覺異常。潮熱，表現(xiàn)為面部皮膚突然感到奇熱，伴有出汗，這是由于雌激素缺乏使植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致血管舒縮功能下降而出現(xiàn)的典型癥狀。,

13、精神神經(jīng)癥狀,3/9/2024,血管舒縮癥狀,潮熱/盜汗是最常見的血管舒縮癥狀血管舒縮癥狀主要表現(xiàn)潮熱盜汗失眠心悸,Lancet. 2008:371;760-770.,,3/9/2024,泌尿系統(tǒng)：尿道及膀胱的粘膜萎縮，括約肌作用減退，易引起尿路感染及尿失禁。 生殖系統(tǒng)：生殖器官逐漸萎縮，外陰、陰道萎縮，陰道肌肉彈性下降，分泌物減少，從而產(chǎn)生性交不適或疼痛。 此外，雌激素缺乏，使陰道局部防御能力下降，產(chǎn)生外陰灼燒感

14、，發(fā)癢，甚至不規(guī)則陰道出血。,泌尿生殖道萎縮癥狀,3/9/2024,泌尿生殖道萎縮癥狀,圍絕經(jīng)期女性有近40%存在陰道干澀和泌尿道癥狀主要表現(xiàn)陰道干澀疼痛外陰瘙癢性交困難 排尿困難，尿急壓力性尿失禁反復(fù)發(fā)作的尿路感染,Lancet. 2008:371;760-770.,3/9/2024,World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: r

15、eport of the WHO scientific group. Geneva: WHO technical report series 866;1996 N ENGL J MED 1986; 314:1676-1686,圍絕經(jīng)期骨丟失顯著增加,女性在成熟期達到的峰值骨量與男性是相等的1絕經(jīng)后的5-10年內(nèi)骨丟失增加，平均總丟失量高達15%，而且骨量丟失是不可逆的1，2,3/9/2024,圍絕經(jīng)期女性絕經(jīng)后易形成骨質(zhì)疏松骨折,圍

16、絕經(jīng)期女性出現(xiàn)明顯的骨丟失，易形成絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，骨骼抗壓能力明顯下降，容易發(fā)生骨折,Modified from Mosekilde L, et al. In: Takahashi HE, ed. Bone Morphometry. London, England:Nishimura/Smith Gordon, Niigata;1990:367-370.,3/9/2024,圍絕經(jīng)期缺乏雌激素對心腦血管的影響,絕經(jīng)前，體內(nèi)的雌激素有保護機

17、體心血管的作用，故未絕經(jīng)的女性患心血管疾病的危險低于男性。 絕經(jīng)后雌激素水平下降，這一保護機制丟失，從而促進心血管疾病的形成和發(fā)展。心血管疾病是造成絕經(jīng)后婦女死亡的主要原因之一。,3/9/2024,絕經(jīng)是女性心血管疾病的一個危險因素1,絕經(jīng)后女性的心血管疾病發(fā)病率為未絕經(jīng)同年齡女性的2-6倍2,1. Chin J Clinicians(Electronic Version),2008,2(5):510-5282 Ann Int

18、ernal Med. 1976;85:447-452,,3/9/2024,絕經(jīng)后女性心血管疾病危險因素更多,與同年齡未絕經(jīng)女性比，絕經(jīng)后女性有更多的心血管疾病（CVD）危險因素血膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平升高高密度脂蛋白(HDL）水平降低血壓升高性甾體激素水平下降影響CVD的死亡率，卵巢功能停止使50歲以后CVD死亡率增加的速率加快手術(shù)絕經(jīng)與冠心病（CHD）危險性增加顯著相關(guān)，而接受雌激素補充治療的女性中這種作用不明顯

19、,World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the WHO scientific group. Geneva: WHO technical report series 866;1996,3/9/2024,,2001,,WHI研究（自1991開始）結(jié)果對心血管疾病的負面影響，使全球HRT陷入低谷,因防治骨質(zhì)疏松的高成本和老年女性

20、生活質(zhì)量下降，國際上對HRT再次研究分析,,我國修訂HRT治療臨床應(yīng)用指南,,外源性補充雌激素的發(fā)展歷程,倍美力（惠氏），獲FDA批準用于治療更年期綜合征，開啟了HRT時代,IMS對MHT的最新建議,,3/9/2024,國際絕經(jīng)協(xié)會（IMS）：激素補充治療 （Hormone replacement treatment, HRT)）是維持圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女健康策略的重要組成部分,Climacteric. 2011;14:302–320.

21、,激素補充治療（HRT）是維持圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女健康的全部策略（包括關(guān)于飲食、運動、戒煙和限酒)中的一部分。,3/9/2024,國際絕經(jīng)學(xué)會(IMS)的指南,推薦臨床使用HRT： 緩解癥狀及改善泌尿生殖道萎縮 預(yù)防骨質(zhì)丟失和骨折 延緩結(jié)締組織和上皮組織萎縮 臨床上可能對心血管和神經(jīng)系統(tǒng)有保護作用，尚待證實。,Climacteric 2004;7:333-7 Maturitas 2005;51:15-20,3/9/2

22、024,女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后激素治療指南,1、中國絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后激素治療臨床應(yīng)用指南2、亞洲婦女絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后激素治療指南3、絕經(jīng)后激素治療的實踐指南（Amsterdam 絕經(jīng)會議2004-10）專家共識4、歐洲男女更年期協(xié)會2004/2005關(guān)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后激素補充治療的立場聲明5、國際絕經(jīng)協(xié)會：絕經(jīng)過渡期與絕經(jīng)后激素治療指南,3/9/2024,HRT的適應(yīng)癥,五個指南一致指出HT/HRT是緩解絕經(jīng)癥狀的最有效的治

23、療，以下首選（A級推薦）：絕經(jīng)相關(guān)癥狀、神經(jīng)精神癥狀（包括睡眠障礙、情緒不振、易激動、輕度抑郁）泌尿生殖道萎縮癥狀預(yù)防骨質(zhì)疏松的有效治療手段,3/9/2024,雌激素劑量應(yīng)用原則,雌激素缺乏引起的疾?。把a充的原則”青春期－補充劑量能夠促使第二性征發(fā)育即可圍絕經(jīng)期－補充劑量能夠維持正常生理功能，緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀即可,,給以低劑量或生理劑量,,,,給以高劑量治療,雌激素不缺乏的疾?。爸委煹脑瓌t”需要應(yīng)用高于生理劑量的雌激素

24、，刺激靶組織再生或進一步生長，如宮腔粘連，或抑制中樞，如回奶,3/9/2024,,HRT的益處,改善睡眠障礙1改善泌尿生殖道癥狀1改善性功能2增加骨密度3增加皮膚膠原含量4，延遲皮膚皺紋的發(fā)展,1、Shurmann R,Benda N.Climacteric.2004;7:189-1962、J Sex Med.2008;5:132-1383、Gummings SR etal,N Engl J Med 2008;359:69

25、7-7084、nt J Gynaecol Obstet. 2000;68:35-41.,3/9/2024,,HRT治療的擔憂,發(fā)胖 子宮內(nèi)膜癌 乳腺癌 血栓形成,3/9/2024,,HRT治療的擔憂及解決方案,單雌激素治療和雌孕激素聯(lián)合治療均不影響體重1HRT與子宮內(nèi)膜癌---加用孕激素能夠保護內(nèi)膜2,1、Norman RJ,et al.Cochrane Database Syst Rev,2000(2):CD00101

26、82、JAMA.1996;275(5):370-5,A級證據(jù)：CEE/MPA復(fù)合制劑的安全性與安慰劑相當,3/9/2024,,HRT治療的擔憂及解決方案,HRT與乳腺癌（IMS 2011)不同國家的乳腺癌發(fā)病率不盡相同，因此現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并不適用于所有地區(qū)。乳腺癌與絕經(jīng)后HRT的相關(guān)性程度還存在很大爭議女性應(yīng)當放心的是與HRT有關(guān)的可能增加乳腺癌風(fēng)險是很小的（少于每年0.1%，即小于每年每1000人中有1人），并小于由于生活方式因素如

27、肥胖，酗酒所帶來的風(fēng)險來自WHI隨機對照數(shù)據(jù)顯示，初次使用HRT的患者中在5-7年內(nèi)不會增加乳腺癌風(fēng)險HRT與血栓形成風(fēng)險---可以規(guī)避的風(fēng)險肝臟首過效應(yīng)口服藥物首先通過腸系膜靜脈匯集到肝門靜脈，進入肝臟口服雌激素在肝臟代謝可影響凝血與抗凝系統(tǒng)的平衡使用雌激素補充治療前，根據(jù)個人情況和家庭病史篩選血栓形成高風(fēng)險患者對于血栓形成高危險因素患者可采用經(jīng)皮吸收17β雌二醇,3/9/2024,禁忌癥,已知或懷疑妊娠 原因不明的

28、陰道出血或子宮內(nèi)膜增生 已知或懷疑患有乳腺癌 已知或懷疑患有與性激素相關(guān)的惡性腫瘤 患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病（近6個月內(nèi)） 嚴重肝腎功能障礙 血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 腦膜瘤（禁用孕激素）,3/9/2024,,子宮肌瘤 子宮內(nèi)膜異位癥 尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓 有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥 乳腺良性疾病 乳腺癌家族史

29、,慎用情況,3/9/2024,,啟用時機,指南一致支出：早期使用 中國：在卵巢功能開始減退并出現(xiàn)相關(guān)癥狀即可應(yīng)用 亞洲：在絕經(jīng)過渡期或早期使用受益最大 專家：在絕經(jīng)早期啟用HRT對療效更好 國際：絕經(jīng)過渡期開始HRT可以對并發(fā)癥如骨折、潛在的心臟、大腦疾病提供保護,3/9/2024,育齡期女性血循環(huán)中 每日產(chǎn)生60-600ug的E2才夠維持E2血濃度在40pg/ml－400pg/ml絕經(jīng)后女性血循環(huán)中

30、每日產(chǎn)生15-25ug的E2,－－雌激素的利用包括轉(zhuǎn)運，代謝，靶組織利用等生理環(huán)節(jié)，那么在血循環(huán)中有多少的E2才能夠維持生理的雌激素血濃度呢？,治療上對于絕經(jīng)后的女性只需要把雌激素補充到早卵泡期水平即可，即：E2血濃度40pg/ml（或補充外源性雌激素到血循環(huán)E2到60ug）,使用劑量,3/9/2024,雌激素的體內(nèi)代謝過程,雌激素可從皮膚，粘膜，皮下，肌肉和胃腸道等多種途徑吸收，雌二醇口服后從胃腸道迅速吸收，主要吸收部位在胃和小腸上段

31、，但由于在肝臟迅速吸收代謝失去作用，故口服效價低。,3/9/2024,,,,,口服雌激素，由天然植物提取或從動物提取的多種雌激素混合而成，含有戊酸雌二醇、水溶性雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉等成分。,該類藥物為雌二醇透皮吸收制劑。涂于皮膚，透皮吸收后，暫時儲存于皮下組織中，后緩慢釋出，用藥期間血漿濃度平穩(wěn)。,透皮用藥可使雌二醇恒定地按生理需要量直接進入血液，使雌二醇血濃度升致卵泡早期水平，作用于靶器官，從而使圍絕經(jīng)期癥狀減

32、輕或消失。無首過效應(yīng)，不經(jīng)肝腸循環(huán)，避免了對肝臟的損害，適用于肝功能不良者。,HRT常用的雌孕激素劑型,雌激素口服劑型,雌二醇控釋貼片,雌二醇 凝膠,3/9/2024,,臨床常用的雌二醇產(chǎn)品優(yōu)劣勢比較,3/9/2024,,,,絕經(jīng)期女性激素治療給藥途徑是目前研究熱點，其中經(jīng)皮雌二醇補充是未來的趨勢，在美國補充雌激素的女性中70%采用經(jīng)皮貼劑或乳膏補充雌二醇。,經(jīng)皮補充雌二醇是未來HRT治療趨勢,人體需要的雌激素就是雌二醇，雌酮和

33、雌三醇都不是女性真正需要的好雌激素，是雌激素雌二醇的代謝產(chǎn)物，是機體拋棄和無用的垃圾。圍絕經(jīng)期女性缺乏和真正需要的雌激素也是雌二醇！,3/9/2024,避免口服的肝首過效應(yīng)、不會增加固醇類膽結(jié)石危險、可 使抗凝血酶濃度降低血栓 劑量一般較口服劑量低，減少了肝臟代謝負荷 肌肉注射、涂抹膠不便長期使用 皮下埋植具有創(chuàng)傷性 陰道途徑僅適用于泌尿生殖系統(tǒng)的不適癥狀，且藥物吸 收不穩(wěn)定 皮膚貼劑使用方便，雌