出凝血疾病概述

1、出血性疾病概述,溫州醫(yī)學(xué)院附一院血液科 胡旭東,內(nèi)容,因止血功能缺陷而引起的以自發(fā)性出血或血管損傷后出血不止為特征的疾病.,,機體有一套止血機制（包括血管、血小板以及凝血系統(tǒng)），還有一套抗凝系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng). 凝血與抗凝、纖維蛋白形成與纖溶維持動態(tài)平衡，保證血流通暢。,一 、正常止血機制,血管因素 血小板因素 凝血因素,,當(dāng)血管發(fā)生破損時,機體發(fā)生了什么反

2、應(yīng)?,,當(dāng)血管發(fā)生破損時，首先是該處血管發(fā)生短暫地收縮，使血流變緩，同時因損傷而暴露出來的膠原組織和受損紅細(xì)胞釋放出ADP 和組織凝血活酶等物質(zhì)，使血小板發(fā)生變形、粘附、聚集及釋放反應(yīng)，最后形成血小板血栓而止血。,,1.  血管機制：⑴ 血管受損時，局部血管發(fā)生收縮，此過程需要15~30秒。⑵  內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF因子，導(dǎo)致血小板聚集。⑶  受損的基底膠原暴露，

3、激活Ⅻ，啟動內(nèi)源性凝血途徑。   ⑷ 內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)釋放組織因子TF，啟動外源性凝血。⑸ 表達(dá)并釋放凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM），啟動蛋白C系統(tǒng)，防止局部血栓形成。,血管內(nèi)皮損傷,正常內(nèi)皮細(xì)胞（電鏡掃描）,血小板附著受損的內(nèi)皮細(xì)胞表面（單箭頭指示）,,2.血小板機制⑴ 血小板通過vWF的橋梁作用黏附于受損內(nèi)皮下的膠原纖維。(2)血小板之間通過纖維蛋白原互相連，稱之為血小板聚集(aggregati

4、on)。(3)聚集的血小板變形、活化, 發(fā)生釋放反應(yīng)。導(dǎo)致血小板的非可逆性聚集，形成血小板血栓。完成一期止血。,,隨后由組織產(chǎn)生的微量凝血活酶激活凝血系統(tǒng)，形成纖維蛋白，并將紅細(xì)胞和白細(xì)胞包繞其中，形成牢固的止血血栓（紅色血栓），血小板釋放的血栓收縮蛋白，使血塊退縮，加強止血作用。,血栓,,,3.  凝血因素 凝血因子:共14個因子參與凝血過程 因子 VI 事實上是活化的第五因子,,凝血因子

5、 生成部位 半衰期(h)Ⅰ 纖維蛋白 肝 90   Ⅱ 凝血酶原 肝 60   Ⅲ 組織因子  腦．肺等組織   Ⅳ 鈣離子   Ⅴ 易變因子

6、 肝 12－15   Ⅶ 穩(wěn)定因子 肝 6－8  Ⅷ 抗血友病球蛋白  肝脾血小板  8－12   Ⅸ血漿凝血活酶  肝 12－24  Ⅹ Stuart-Prower 肝

7、 48-72   Ⅺ血漿凝血活酶 肝 48－84   Ⅻ接觸因子 肝 48－52  ⅩⅢ 纖維蛋白穩(wěn)定因子  肝 72－120  激肽釋放酶原(PK) 肝 35高分子量激肽

8、原(HMWK) 肝 144,,凝血過程：一系列蛋白質(zhì)水解的過程，大體上可以分為三個階段 A、凝血活酶生成期X→Xa B、凝血酶生成期 Ⅱ→Ⅱa C、纖維蛋白形成期Ⅰ→Ⅰa,,⑴凝血活酶形成（第一期）：①由組織因子啟動的凝血過程稱為外原性凝血途徑，TF與FⅦ或FⅦa在Ca2+存在下形成TF/FⅦ或TF/FⅦa,可激活FⅩ成為FⅩa,反應(yīng)速度快（15s以內(nèi)）。是凝血重要的始動機制。,,②內(nèi)源性凝血途徑參

9、與這一反應(yīng)系統(tǒng)的凝血因子，全部來源于血液，反應(yīng)緩慢（約5～10min）。內(nèi)源性凝血從因子Ⅻ激活開始。參與的凝血因子有：Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、 Ca2+ ,PF3,最后激活FⅩ形成FⅩa。,,⑵凝血酶生成（第二期）：即凝血的共同途徑。經(jīng)內(nèi)、外兩種途徑形成的FⅩa在Ca2+存在下與FⅤ、PF3形成復(fù)合物（凝血活酶），凝血酶原被激活為凝血酶。⑶纖維蛋白形成（第三期）：在凝血酶作用下，纖維蛋白原裂解形成為纖維蛋白單體，聚合而成為纖維蛋白。,,Bon

10、eu et al. Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.,II,,,VIIa,,,,,,TF,,Ca2+,Xa,XIa,內(nèi)源性系統(tǒng)(內(nèi)皮損傷),外源性系統(tǒng)(組織損傷),X,IX,XIIIa,XI,XII,XIIa,溶解性纖維蛋白,纖維蛋白原,纖維蛋白（凝塊）,,,,,,,VII,凝血酶IIa,,,IXa,VIIIa,Ca2+,PL,,,傳統(tǒng)瀑布式凝血反應(yīng)模式,,Boneu et al.

11、Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.,II,,,,,,Xa,組織損傷,內(nèi)皮損傷,X,IX,XIIIa,溶解性纖維蛋白,纖維蛋白原,纖維蛋白（凝塊）,,,,,VII,凝血酶IIa,,IXa,VIIIa,,,新的凝血反應(yīng)模式,,VIIa,TF+,,,凝血學(xué)說現(xiàn)代概念,凝血過程分兩個階段1.啟動階段，通過組織因子途徑（外源）實現(xiàn)，由此生成少量凝血酶。2.放大階段，少量凝血酶發(fā)生正反饋，通過

12、“截短”的內(nèi)在途徑生成足量凝血酶，以完成正常的凝血過程。,二、抗凝機制,,,①抗凝血酶（AT）占血漿生理抗凝活性的 75%，主要功能是與Ⅹa結(jié)合為復(fù)合物，抑制Ⅹa的凝血作用；抗凝活性與肝素有關(guān)。,,②蛋白C系統(tǒng)：PC、PS、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM），屬VitK依賴蛋白質(zhì)。滅活Ⅴ因子和Ⅷ因子，阻礙Ⅹa與血小板結(jié)合。促纖維蛋白溶解。,,③組織因子途徑抑制物TFPI ：直接抑制Ⅹa。,,④體內(nèi)的單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)可以通過其吞噬作用，將某些凝血物質(zhì)

13、清除掉，起到抗凝作用。例如凝血酶原激活物，纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物，Ⅸa，Ⅹa，Ⅶa等皆可被吞噬清除。,,⑤其他：肝素為一種蛋白多糖，分子量3000~30000d，與ATⅢ結(jié)合使之變構(gòu)，活性增強，滅活凝血酶，以及Ⅹa，Ⅸa，Ⅺa以及緩激肽釋放酶。 8以上單糖能加速ATⅢ對Ⅹa作用，對凝血酶無作用，功能區(qū)域為Ⅰ。 16以上單糖或寡糖能同時加速ATⅢ與凝血酶作用以及對Ⅹa的作用。為區(qū)域為Ⅱ、Ⅲ。 區(qū)域Ⅰ、Ⅱ同時作用能促進ATⅢ與Ⅸ

14、a、Ⅺa、Ⅱa的作用。,,,三、纖維蛋白的溶解,,,纖維溶解系統(tǒng)的組成：由纖溶酶原（PLG）纖溶酶激活劑：組織型纖溶酶原活化劑（t-PA）尿激酶型纖溶酶原活化劑（u-PA）纖溶酶相關(guān)抑制物,,1.纖溶酶原通過內(nèi)源性途徑（Ⅻa）、外源性途徑成為纖溶酶，纖溶過程啟動。內(nèi)源性途徑：與內(nèi)源性凝血過程密切相關(guān)。當(dāng)FⅫ被激活時，可激活前激肽釋放酶轉(zhuǎn)化為激肽釋放酶，使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。外源性途徑：血管內(nèi)皮受損傷時，t-PA或u-PA釋放

15、入血流， 裂解纖溶酶原成為纖溶酶。,,2.纖溶酶降解纖維蛋白成小分子，稱為纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物fdp（FDP），D-二聚體明顯升高提示體內(nèi)過量纖維蛋白生成以及降解，即繼發(fā)性纖溶亢進。,四、出血性疾病的分類,,,㈠血管壁異常⑴先天性：先天性結(jié)締組織病、遺傳性毛細(xì)血管擴張癥⑵獲得性：敗血癥、過敏性紫癜、糖尿病、動脈硬化,,遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張征（HHT） 是一組常染色體顯性遺傳的血管及管壁結(jié)構(gòu)異常，可以涉及多個器官系統(tǒng)。,,,

16、㈡血小板異常⑴血小板數(shù)量異常：血小板減少、血小板增多⑵血小板質(zhì)量異常遺傳性（血小板無力癥，巨大血小板綜合征）獲得性（抗血小板藥物、感染、尿毒癥、異常球蛋白血癥）,,㈢凝血異常先天性：血友病獲得性：肝病性凝血障礙、VitK缺乏㈣抗凝及纖維蛋白溶解異常肝素過量、敵鼠鈉中毒、蛇咬傷、溶栓藥物過量。,,㈤復(fù)合性止血機制異常先天性：血管性血友病獲得性：DIC,五、出血性疾病的診斷,出血性疾病必需有臨床和實驗室檢查資料的密切結(jié)合

17、才能得出正確的診斷，實驗室診斷尤為重要。,,㈠ 病 史 詳細(xì)完整的病史是診斷出血性疾病的重要依據(jù)。自幼出血，應(yīng)考慮遺傳性出血性疾病。需詳細(xì)詢問家族史，必要時作家系調(diào)查，獲得性出血性疾病應(yīng)進一步了解其原發(fā)病情況。,,㈡出血特點,血友病關(guān)節(jié)病,,皮膚黏膜出血,各類出血性疾病的臨床鑒別,━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 臨 床 表 現(xiàn) 血小板及血管類疾病 凝血障礙

18、或抗凝異常類疾病───────────────────────────────── ── 皮膚瘀點 常 見 少 見 皮膚瘀斑 常見、小、分散 常見、大、片狀、往往單個出現(xiàn) 關(guān)節(jié)出血 無（過敏性紫癜可有）

19、 多見（血友?。?肌肉出血 少 見 常 見 手術(shù)后出血 可見，立即壓迫?？芍寡?常在手術(shù)后數(shù)小時出血 性 別 女性較多 男性較多 家族史

20、 少 見 多 見 疾病過程 短暫，反復(fù)發(fā)作 常為終身性━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,,㈢實驗室檢查 通過病史、體檢可大致了解出血性疾病可能屬那一類，然后按下列步驟進行實驗室檢查。,,1.血管及其支撐組織異常所致出血性疾病一般項目毛細(xì)

21、血管脆性試驗：血管脆性，通透性增加，血小板減少或功能異常。出血時間：血管收縮能力，血管內(nèi)皮細(xì)胞與血小板互相反應(yīng)能力。阿斯匹林耐量試驗：血管壁合成PGI2-TXA2平衡狀態(tài)。,,血管壁結(jié)構(gòu)甲毛細(xì)血管鏡檢查：毛細(xì)血管襻形態(tài)，數(shù)量、結(jié)構(gòu)、血液流動狀態(tài)及對各種刺激的反應(yīng)。內(nèi)鏡檢查：局部血管及血流狀態(tài)。病理學(xué)檢查：血管及周圍組織的顯微及超微、免疫組化結(jié)構(gòu)。,,血管內(nèi)皮功能 VWF測定：抗原 VWF抗原含量。 多聚體分析 ：

22、VWF結(jié)構(gòu)。 交叉免疫電泳：VWF多聚化程度。 VWF瑞斯托霉素輔因子（VWF：RcoF）抗原測定：vWF功能。,,2.血小板量與質(zhì)異常所致出血性疾病血小板數(shù)量有關(guān)的項目一般項目毛細(xì)血管脆性試驗：血小板數(shù)量或質(zhì)量。出血時間：血小板數(shù)量或質(zhì)量。血塊收縮試驗：血小板數(shù)量或質(zhì)量。,,血小板數(shù)量血小板計數(shù):外周血巨核細(xì)胞測定：,,血小板形態(tài)及生成外周血血小板觀察：骨髓涂片及病理：血小板平均體積測定：血小板生存

23、時間測定：,,常用的血小板功能試驗粘附功能 玻璃球粘附試驗：聚集功能（吸光度法） 常用誘聚劑聚集試驗（膠原、ADP、腎上腺素、5-HT等）：血小板聚集功能。 特殊誘聚劑聚集試驗（瑞斯托霉素、血小板激活因子、刺參粘多糖等）：同上。,,血小板釋放功能ATP釋放試驗：血小板5-HT含量測定：血小板凝血酶敏感蛋白（TSP）測定：,,血漿β－血小板球蛋白（β－TG ）和血小板第４因子（PF4）測定血漿β－TG 和PF4增高表

24、示血小板被激活及其釋放反應(yīng)亢進。血小板表面及血漿α－顆粒膜蛋白（GMP-140）測定血小板在體內(nèi)破壞后，GMP－140就進入血漿內(nèi)。測定血漿內(nèi)的GMP-140 含量可反映血小板破壞的程度。,,3.凝血異常所致出血性疾病活化部分凝血活酶時間（APTT）及其糾正試驗檢測內(nèi)源性凝血功能。 APTT延長見于先天性Ⅷ、Ⅸ缺乏所引起的血友病甲、乙和因子Ⅺ、Ⅻ缺乏癥，或獲得性上述因子缺乏癥，血循環(huán)中抗凝物質(zhì)增加缺乏癥等。 APTT縮短見于DIC和

25、妊高癥等高凝狀態(tài)。,,凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ的活性測定：血漿中凝血因子Ⅷ減低見于血友病甲，按減低程度分：重型（＜2％）、中型（＞2～5％）、輕型（＞5～25％）、亞臨床型（＞25～45％）。因子Ⅺ減低見于Ⅺ缺乏癥，因子Ⅻ減少見于先天性因子Ⅻ缺乏癥。,,血漿凝血酶原時間 PT檢測外源性凝血活性的綜合指標(biāo)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子影響此實驗結(jié)果。凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ活性測定：血漿中所含因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水平減低見于先天性Ⅱ、Ⅴ、

26、Ⅶ、Ⅹ因子缺乏癥、維生素Ｋ缺乏癥、肝臟疾病、DIC、口服抗凝劑等。,,4、抗凝異?？鼓涪鬁y定（AT-Ⅲ） AT-Ⅲ或稱為肝素輔因子Ⅰ，是由肝臟合成。AT-Ⅲ增高見于血友病、口服抗凝劑等，可導(dǎo)致出血。AT-Ⅲ降低見于、先天性AT-Ⅲ缺乏、肝病、DIC的血栓性疾病等，可導(dǎo)致血栓形成。,,肝素輔因子Ⅱ活性測定(HC-Ⅱ)： HC-Ⅱ由肝臟合成，它與凝血酶以1:1 的比例形成復(fù)合物、從而滅活凝血酶。HC-Ⅱ的這一作用在肝素參與

27、下可加快1000倍。它對因子Ⅹ的抑制作用緩慢，且不被肝素所加快。先天性HC-Ⅱ缺陷少見，約占1％，獲得性HC-Ⅱ缺陷見于DIC和重型肝炎，且與AT-Ⅲ有平行關(guān)系。,,蛋白C(PC)系統(tǒng)測定： PC系統(tǒng)包括蛋白C、蛋白S(PS)。PC在肝臟合成需依賴維生素K。,,5.纖溶異常: 3P FDP D二聚體,,（四）診斷進行的程序1.  是否出血性疾病2. 大致區(qū)分是血管、血小板、出凝血障