低血糖與糖尿病2015

1、低血糖與糖尿病,,,,主要內(nèi)容,低血糖及其危害,低血糖是糖尿病管理的主要障礙,全方位糖尿病管理，降低低血糖風(fēng)險,,,低血糖的定義及分類,低血糖是由多種原因引起的血糖濃度過低狀態(tài)，血糖降低并出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀及體征時，稱為低血糖癥 美國糖尿病學(xué)會及美國內(nèi)分泌學(xué)會對糖尿病患者的低血糖進行了分類：,中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中國糖尿病患者低血糖管理的專家共識. 中華內(nèi)分泌代謝雜志 2012,28(8):619-623ADA/ENDO. Diab

2、etes Care. 2013 May;36(5):1384-1395,需要他人幫助來糾正低血糖,血糖≤3.9mmol/L，并伴隨低血糖典型癥狀,血糖≤3.9mmol/L，但無低血糖典型癥狀,出現(xiàn)低血糖癥狀，并沒有檢測血糖，但癥狀可能由血糖≤3.9mmol/L引起,出現(xiàn)低血糖典型癥狀，血糖>3.9mmol/L或與此水平接近,,,,,,嚴(yán)重低血糖,癥狀性低血糖,無癥狀性低血糖,可疑癥狀性低血糖,假性低血糖,,,出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀患者

3、可自行處理,出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀和神經(jīng)性低血糖癥狀患者可自行處理,血糖濃度<2.8mmol/L，可能出現(xiàn)意識喪失需他人協(xié)助治療,,,低血糖的臨床分級與癥狀,中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中國糖尿病患者低血糖管理的專家共識. 中華內(nèi)分泌代謝雜志 2012,28(8):619-623,,輕度,中度,重度,自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,神經(jīng)性低血糖癥狀,體征中樞性失明低體溫癲癇發(fā)作昏迷,癥狀虛弱、乏力頭暈頭痛意識模糊行為異常認(rèn)知障礙

4、視物模糊、復(fù)視,癥狀饑餓感流汗焦慮不安感覺異常心悸,體征面色蒼白心動過速脈壓增寬,低血糖的生理防御機制,Cryer PE, et al. J Clin Invest 2006,116(6):1470-1473,糖尿病患者的低血糖防御機制受損,,Cryer PE, et al. J Clin Invest 2006,116(6):1470-1473,反復(fù)低血糖引起HAAF和無感知低血糖,Reno CM, et al. En

5、docrinol Metab Clin North Am 2013,42(1):15-38,HAAF：低血糖相關(guān)的自主神經(jīng)衰竭,其他的誘因包括： 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 強化血糖控制 服用某些心血管藥物，如降壓藥等,Philip E, Cryer, Hypoglycemia in Diabetes Pathophysiology, Prevalence, and prevention 2nd edition 2012,反復(fù)發(fā)作的低血糖引起

6、惡性循環(huán)——導(dǎo)致無感知及嚴(yán)重低血糖,,,,,,,,,,,低血糖引起機體多系統(tǒng)改變,低血糖可對機體的不同系統(tǒng)產(chǎn)生影響，包括腦部、心臟、眼部等,Kalra S, et al. Indian J Endocrinol Metab 2013,17(5):819-834,低血糖,神經(jīng)認(rèn)知功能障礙↑癡呆↑癲癇腦功能衰竭腦損傷長時間小腦性共濟失調(diào),凝血異常,內(nèi)皮功能紊亂,炎癥,其他調(diào)節(jié)反應(yīng),↑復(fù)視↓視網(wǎng)膜敏感度↓視網(wǎng)膜的反應(yīng)↑視力下降

7、,血流動力學(xué)改變,異常節(jié)律,交感神經(jīng)反應(yīng),心臟反應(yīng),腦,眼,,,低血糖對心血管系統(tǒng)的影響,Frier BM. Nat Rev Endocrinol 2014 Oct 7,心肌缺血心肌梗死心律失常,低血糖導(dǎo)致心律失常的機制,Frier BM. Nat Rev Endocrinol 2014 Oct 7,白天,夜晚,,低血糖對神經(jīng)系統(tǒng)的影響,Cryer PE, et al. J Clin Invest 2007,117(4):868-8

8、70Frier BM. Nat Rev Endocrinol 2014 Oct 7,低血糖對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響認(rèn)知能力和發(fā)育受損（幼兒）昏迷癲癇發(fā)作短暫性腦缺血；腦卒中認(rèn)知能力下降；癡呆的發(fā)生或惡化（老年人）腦損傷（極少）局部神經(jīng)病變（極少）精神錯亂；恐懼癥（極少）,低血糖導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的機制,NADPH：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸ROS：活性氧MPT：線粒體滲透性轉(zhuǎn)變PARP-1：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1

9、,低血糖引起的神經(jīng)元去極化去極化引起的谷氨酸鹽/Zn2+的釋放，谷氨酸鹽攝取受損谷氨酸鹽受體激活、 Zn2+的流入誘導(dǎo)由線粒體或NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS，從而引起DNA的損傷、 PARP-1的激活 神經(jīng)元死亡,Suh SW, et al. Glia 2007,55 (12):1280-1286,低血糖對其他調(diào)節(jié)反應(yīng)的影響,Kalra S, et al. Indian J Endocrinol Metab 2013,17(5

10、):819-834Desouza CV, et al. Diabetes Care 2010,33(6):1389-1394,,,低血糖的短期和長期不良影響,Frier BM. Nat Rev Endocrinol 2014 Oct 7,短期影響急性癥狀認(rèn)知功能受損情緒改變影響工作、駕駛影響社交活動、體育活動和旅行低體溫癥急性發(fā)病-以下風(fēng)險顯著增加意外事故受傷；骨折；脫臼昏迷；癲癇發(fā)作心血管事件腦血管事件,長期

11、影響害怕發(fā)生低血糖生活質(zhì)量降低體重增加就業(yè)困難限制駕駛?cè)穗H關(guān)系惡化糖尿病進一步惡化/心血管并發(fā)癥發(fā)生獲得性低血糖綜合征認(rèn)知能力減退，癡呆的發(fā)生或惡化,,,,主要內(nèi)容,低血糖及其危害,低血糖是糖尿病管理的主要障礙,全方位糖尿病管理，降低低血糖風(fēng)險,早期加強血糖控制，有助于減少糖尿病并發(fā)癥,早期強化血糖控制，可明顯減少糖尿病并發(fā)癥，并且其保護作用能夠持續(xù)存在UKPDS研究10年隨訪結(jié)果顯示：兩組患者在血糖控制已無顯著差異

12、的情況下，強化治療患者的微血管并發(fā)癥仍然降低24%（P=0.001）、心肌梗死風(fēng)險降低15%（P=0.01）,Bianchi C, et al. Rev Diabet Stud 2011,8(3):432-440Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008, 359(15):1577-1589,常規(guī)治療：僅飲食控制（n=880 ）；強化治療：磺脲類/胰島素（n=2118）,UKPDS(2型糖尿病),DCCT

13、 Research Group. Diabetes 1997; 46(2):271-286UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352(9131): 837-853,DCCT (1型糖尿病),低血糖是強化血糖控制過程中不可避免的結(jié)果,大型臨床研究顯示，強化血糖控制組的低血糖發(fā)生率高于常規(guī)治療組,低血糖是1型和2型糖尿病患者實現(xiàn)良好血糖控制的主要障礙，是醫(yī)生和患者開始或強化降糖治療時需關(guān)注的重要問題,Moral

14、es J, et al. Am J Med 2014,127(10 Suppl):S17-24,糖尿病治療中的低血糖現(xiàn)狀,HAT研究是一項在24個國家進行的回顧、前瞻性研究，研究顯示：T1DM回顧性、前瞻性的低血糖發(fā)生率為51.5、73.5次/人-年，T2DM回顧性、前瞻性的低血糖發(fā)生率為16.4、19.3次/人-年,Khunti k, et al. Abstract 481 presented at EASD 2014,T2DM患者以

15、輕度低血糖為主,Jönsson L, et al. Value Health 2006,9(3):193-198,對瑞典的300000例2型糖尿病患者進行的調(diào)查顯示：低血糖年發(fā)生26942次，其中輕度低血糖占71%，中度低血糖占28%、嚴(yán)重低血糖占1%T2DM患者低血糖發(fā)生率為0.09次/人-年，其中輕度低血糖為0.064次/人-年、中度低血糖為0.025次/人-年、嚴(yán)重低血糖為0.001次/人-年,T2DM患者低血糖發(fā)生

16、情況（次/人-年）,低血糖發(fā)生率（次/人-年）,T1DM患者常發(fā)生夜間低血糖,36%的T1DM患者出現(xiàn)夜間低血糖（夜間最低血糖＜3.5mmol/L，時間≥20min ），11%的患者出現(xiàn)夜間血糖≤2.2mmol/L（時間≥20min），但蘇木杰現(xiàn)象并不普遍FPG＞10mmol/L的患者中，僅8%的患者出現(xiàn)夜間低血糖FPG＜5mmol/L的患者中，94%的患者出現(xiàn)夜間低血糖,Choudhary P, et al. Diabet Med

17、 2013,30(8):914-917,夜間血糖與FPG的關(guān)系,患者比例（%）,夜間低血糖/無癥狀性低血糖常被低估,糖尿病患者中，55.7%的患者會出現(xiàn)無癥狀性低血糖，且發(fā)生夜間無癥狀性低血糖的患者比例較高,Chico A, et al. Diabetes Care 2003,26(4):1153-1157,發(fā)生無癥狀性低血糖的患者比例,患者比例（%）,無癥狀性低血糖的患者分布,患者比例（%）,所有糖尿病患者,由于夜間較少進行血糖監(jiān)測

18、，且熟睡時低血糖癥狀不明顯，夜間低血糖常常無法識別，且可持續(xù)數(shù)小時,Frier BM. Nat Rev Endocrinol 2014 Oct 7Allen KV, et al. Endocr Pract 2003,9(6):530-543,夜間低血糖可引起的抽搐、昏迷，以及與誘發(fā)心律失常密切相關(guān)，可導(dǎo)致“睡眠死亡綜合癥”夜間低血糖不會直接對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，但會對次日的身體狀態(tài)和心情產(chǎn)生不利影響反復(fù)發(fā)作的夜間低血糖可能會導(dǎo)致認(rèn)知

19、功能受損、對低血糖的感知受損,,,,夜間低血糖的危害,夜間低血糖導(dǎo)致的心律失常可能是T1DM “睡眠死亡綜合癥”的原因,與正常血糖比較，夜間低血糖期間QT間期延長（445±40 vs 415±23ms，P=0.037），62%的夜間低血糖伴隨有心率和心律紊亂，包括竇性心動過緩、心室異位、心房異位和P波異常,血糖值,時間,6：10

20、 01:20 04:30,,竇性心動過緩,,,多處室性逸搏耦聯(lián),P波異常,3.1mmol/L,3.4mmol/L,2.3mmol/L,Gill GV, et al. Diabetologia 2009,52(1):42-45,T2DM患者受非嚴(yán)重夜間低血糖影響時間更長,發(fā)生非嚴(yán)重

21、夜間低血糖（NSNHE）的患者中，與T1DM患者相比，T2DM患者需更長的時間來識別、應(yīng)對NSNHE，以及從NSNHE中恢復(fù),Brod M, et al. J Med Econ 2012,15(1):77-86,（如監(jiān)測血糖和/或進食）,時間（小時）,T1DM和T2DM患者受低血糖影響的時間比較,非嚴(yán)重夜間低血糖對T2DM患者生活工作的影響更大,非嚴(yán)重夜間低血糖影響糖尿病患者第二天的生活和工作，且對T2DM患者工作的影響超過T1DM患者

22、,P=0.982,P<0.01,P=0.004,患者比例（%）,Brod M, et al. J Med Econ 2012,15(1):77-86,T1DM和T2DM患者受非嚴(yán)重夜間低血糖影響的患者比例,低血糖對糖尿病管理的影響,84.2%的發(fā)生嚴(yán)重低血糖的2型糖尿病患者，對再次發(fā)生低血糖的恐懼增加,發(fā)生過低血糖的患者，對再次發(fā)生低血糖的恐懼增加，其中：發(fā)生輕或中度低血糖的患者中，37.8%（T1DM）和29.9%（T2DM）

23、的患者對再次發(fā)生低血糖的恐懼增加發(fā)生嚴(yán)重低血糖的患者中，63.6%（T1DM）和84.2%（T1DM）的患者對再次發(fā)生低血糖的恐懼增加,Fidler C, et al. J Med Econ 2011,14(5):646-655,患者比例（%）,發(fā)生不同程度低血糖的患者對再次發(fā)生低血糖的擔(dān)憂增加的患者比例,,,,,對低血糖的恐懼影響血糖達標(biāo),對嚴(yán)格血糖控制的要求降低用藥依從性降低飲食控制依從性降低,Ahrén B, et

24、 al. Vasc Health Risk Manag 2013,9:155-163Unger J. Diabetes Metab Syndr Obes 2012,5:57-74,對低血糖的恐懼,減少積極的治療,,,,影響血糖達標(biāo),,對醫(yī)生的影響,對患者的影響,對低血糖的恐懼對血糖控制的影響程度，幾乎和低血糖本身相當(dāng),低血糖影響醫(yī)生采取積極的治療措施,一項在多個國家進行的調(diào)查顯示，若無需考慮低血糖風(fēng)險，75.5%的醫(yī)生將采取更為積極的

25、治療措施，且專科醫(yī)生的比例顯著高于初級護理醫(yī)生（P<0.05）,醫(yī)生比例（%）,P<0.05,Peyrot M, et al. Diabet Med 2012,29(5):682-689,因嚴(yán)重低血糖而減少胰島素劑量，導(dǎo)致血糖進一步升高,69%的嚴(yán)重低血糖事件之后，醫(yī)生和/或患者會減少胰島素劑量，從而導(dǎo)致HbA1c的顯著升高醫(yī)生甚至對33例患者中的14例減少了胰島素劑量，以預(yù)防低血糖的發(fā)生,Tupola S, et al.

26、 Eur J Pediatr 1998,157(8):625-627,P < 0.001,P < 0.001,嚴(yán)重低血糖前后的胰島素用量,嚴(yán)重低血糖前后的HbA1c水平,胰島素劑量（U/kg）,HbA1c（%）,低血糖影響糖尿病患者用藥依從性,接受降糖治療的2型糖尿病患者中，近期有低血糖發(fā)作史的患者用藥依從性最差（60.9%的患者用藥依從性中等-差），其次是有非近期低血糖發(fā)作史的患者,Lopez JM, et al. Pat

27、ient Prefer Adherence 2014,8:683-692,a：與非近期低血糖發(fā)作史和無低血糖發(fā)作史的患者相比，P<0.05b：與無低血糖發(fā)作史的患者相比，P<0.05,a,a,b,b,b,b,接受降糖治療患者的低血糖發(fā)生情況及用藥依從性,患者比例（%）,低血糖及對低血糖的恐懼均會影響生活質(zhì)量,除低血糖癥狀會導(dǎo)致2型糖尿病患者健康相關(guān)生活質(zhì)量的下降外，對低血糖的恐懼也會導(dǎo)致健康相關(guān)生活質(zhì)量的降低，且獨立于低血

28、糖癥狀,Shi L, et al. Health Qual Life Outcomes 2014,12(1):167,HFS：低血糖畏懼調(diào)查EQ-5D：歐洲五維度健康量表,SF-12 MCS：簡明健康調(diào)查問卷 心理健康方面SF-12 PCS：簡明健康調(diào)查問卷 身體健康方面,夜間和/或嚴(yán)重低血糖對生活質(zhì)量的影響更嚴(yán)重,低血糖會導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降，其中夜間和/或嚴(yán)重低血糖對生活質(zhì)量的影響更嚴(yán)重非糖尿病人群中，嚴(yán)重低血糖對生活質(zhì)量的影響

29、顯著高于非嚴(yán)重低血糖（P<0.0001）；非嚴(yán)重夜間低血糖對生活質(zhì)量的影響顯著高于非嚴(yán)重日間低血糖（P=0.05），但日間和夜間嚴(yán)重低血糖對生活質(zhì)量的影響無顯著差異（P=0.76）這種趨勢在T1DM和T2DM人群中仍然存在,Harris S, et al. Can J Diabetes 2014,38(1):45-52,日間-非嚴(yán)重低血糖,夜間-非嚴(yán)重低血糖,日間-嚴(yán)重低血糖,夜間-嚴(yán)重低血糖,嚴(yán)重的低血糖與心血管疾病高發(fā)生率顯

30、著相關(guān),對共涉及903510例參與者，包括ADVANCE、VADT等研究在內(nèi)的6項研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示：嚴(yán)重低血糖與心血管疾病風(fēng)險的增加強烈相關(guān)（RR 2.05，95% CI 1.74-2.42，P=0.002）嚴(yán)重低血糖可導(dǎo)致心血管疾病的風(fēng)險增加1.56% (95% CI 1.32%-1.81%，P<0.001),Goto A, et al. BMJ 2013,347:f4533,,低血糖增加糖尿病患者低血糖相關(guān)費用

31、,低血糖可導(dǎo)致直接費用（醫(yī)療資源的利用）和間接費用（工資）的增加，且低血糖越嚴(yán)重，費用增加越多,Fidler C, et al. J Med Econ 2011,14(5):646-655 Jönsson L, et al. Value Health 2006,9(3):193-198,因低血糖產(chǎn)生的年總醫(yī)療費用為4,250,000歐元（14.1歐元/人-年）低血糖越嚴(yán)重，費用增加越多輕度：63歐元中度：380歐元嚴(yán)

32、重：3917.4歐元,每次低血糖事件產(chǎn)生的費用（歐元/次）,費用（歐元）,,,,主要內(nèi)容,低血糖及其危害,低血糖是糖尿病管理的主要障礙,全方位糖尿病管理，降低低血糖風(fēng)險,全方位糖尿病管理，降低低血糖風(fēng)險,,,低血糖危險因素的識別,Moghissi E, et al. Endocr Pract 2013, 19(3):526-535 Kalra S, et al. Indian J Endocrinol Metab 2013,17(5

33、):819-834,未及時進食或進食量減少飲酒運動過量認(rèn)知功能障礙感染腎功能不全,年齡增長2型糖尿病病程的延長胰島素治療不合適，如胰島素劑量過大、胰島素注射時間不合適、胰島素類型不合適長期胰島素治療近期發(fā)生過低血糖,低血糖危險因素,,低血糖危險因素的應(yīng)對,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南 2013,低血糖,全方位糖尿病管理，降低低血糖風(fēng)險,,綜合管理和支持,ADA/ENDO. Diabetes Care

34、. 2013 May;36(5):1384-1395,常用血糖監(jiān)測方法,門診患者的血糖監(jiān)測方法：,ADA/ENDO. Diabetes Care. 2013 May;36(5):1384-1395,SMBG,CGM,結(jié)構(gòu)化SMBG可更好的改善血糖控制，且不增加低血糖風(fēng)險,SMBG可用于發(fā)現(xiàn)低血糖、調(diào)整胰島素劑量，以改善血糖控制。接受每日多次胰島素注射的T1DM患者，進行結(jié)構(gòu)化SMBG的HbA1c降幅顯著大于常規(guī)治療（P<0.05）

35、，且兩組輕度低血糖和嚴(yán)重低血糖發(fā)生率均未增加,Ong WM, et al. Patient Prefer Adherence 2014,8:237-246Skeie S, et al. J Diabetes Sci Technol 2009,3(1):83-88,常規(guī)治療組：根據(jù)當(dāng)?shù)刂改媳O(jiān)測血糖，研究期間共隨訪2次結(jié)構(gòu)化SMBG組：研究期間共隨訪6次，每次隨訪時患者需提供空腹血糖譜、低血糖記錄及10點血糖譜（連續(xù)3天），并由糖尿病護

36、士或?qū)嶒炇胰藛T指導(dǎo)其監(jiān)測血糖,接受實時CGM的患者，無感知低血糖期間的腎上腺素反應(yīng)改善更好,接受實時CGM的青年T1DM患者，發(fā)生無感知低血糖期間的腎上腺素反應(yīng)改善更好基線時，低血糖期間實時CGM組和標(biāo)準(zhǔn)治療組腎上腺素升高比例無顯著差異（ 214±72% vs. 299±151%，P=0.688）治療4周后，低血糖期間實時CGM組的腎上腺素升高比例顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（ 604±234% vs. 114&

37、#177;83%，P=0.048 ）,Ly TT, et al. Diabetes Care 2011,34(1):50-52,實時CGM組當(dāng)皮下傳感器測得的血糖值低于6mmol/L時報警，并進行低血糖處理，以使血糖達到8mmol/L,糖尿病患者的血糖監(jiān)測頻率,自我血糖監(jiān)測（SMBG）是糖尿病綜合管理和教育的組成部分，建議所有糖尿病患者都進行 SMBG,（√）為可省去測血糖的時間,中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中國糖尿病患者低血糖管理的專家共

38、識. 中華內(nèi)分泌代謝雜志 2012,28(8):619-623中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南. 中華糖尿病雜志 2011, 3(1):13-21,,,,特殊情況下的血糖監(jiān)測,隨時測血糖,如出現(xiàn)不可解釋的空腹高血糖或夜間低血糖,在SMBG指導(dǎo)下接受降糖治療的T2DM患者，仍出現(xiàn)：無法解釋的嚴(yán)重低血糖或反復(fù)低血糖，無癥狀性低血糖、夜間低血糖無法解釋的高血糖，特別是空腹高血糖血糖波動大出于對低血糖的恐懼，刻意保持

39、高血糖狀態(tài)者SMBG結(jié)果良好但HbA1c始終不達標(biāo)者,出現(xiàn)低血糖表現(xiàn),監(jiān)測夜間血糖,建議進行動態(tài)血糖監(jiān)測,,,,中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中國糖尿病患者低血糖管理的專家共識. 中華內(nèi)分泌代謝雜志 2012,28(8):619-623,患者教育,患者的管理和教育對于減少低血糖的發(fā)生密切相關(guān)。為預(yù)防糖尿病患者發(fā)生低血糖，需加強患者教育，包括：,中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中國糖尿病患者低血糖管理的專家共識. 中華內(nèi)分泌代謝雜志 2012,28

40、(8):619-623Frier BM. Nat Rev Endocrinol 2014 Oct 7,,,生活方式干預(yù),識別導(dǎo)致低血糖的潛在危險因素（運動類型、運動時間）鼓勵在運動前、運動時、運動后監(jiān)測血糖運動前若血糖<7.8mmol/L，建議先補充熱量再運動調(diào)整胰島素劑量,確保足夠的熱量攝取推薦加餐或睡前小食了解食物的碳水化合物組成制定飲食計劃采用靈活的胰島素方案/劑量隨身攜帶碳水化合物以應(yīng)對低血糖,,飲食,,

41、運動,Frier BM. Nat Rev Endocrinol 2014 Oct 7ADA/ENDO. Diabetes Care. 2013 May;36(5):1384-1395,全方位糖尿病管理，降低低血糖風(fēng)險,,ADA/EASD .Diabetes Care.2012;35(6):1364-1379,血糖控制目標(biāo)的設(shè)定需綜合考慮多種因素,考慮低血糖風(fēng)險，個體化設(shè)定血糖控制目標(biāo),糖尿病患者的血糖控制目標(biāo)需綜合考慮多種因素，如患者

42、年齡、病程、預(yù)期壽命、合并癥、糖尿病并發(fā)癥及低血糖相關(guān)潛在風(fēng)險，以降低患者的低血糖風(fēng)險,ADA/EASD .Diabetes Care.2012;35(6):1364-1379ADA/ENDO. Diabetes Care. 2013 May;36(5):1384-1395CDS. 中國2型糖尿病防治指南 2013ADA. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes care 2

43、014, 37(S1):S14-S80AACE. Endocr Pract. 2013, 19(2):327-336,全方位糖尿病管理，降低低血糖風(fēng)險,降糖治療進展,胰島素,傳統(tǒng)口服降糖藥的作用位點,Hui H, et al. Chin Med. 2009 Jun 12;4:11,↓葡萄糖產(chǎn)生,↓葡萄糖吸收,↑胰島素分泌,↑外周葡萄糖攝取,GLP-1受體激動劑及DPP-4抑制劑，具有血糖依賴性腸促胰島素分泌作用，可避免引起嚴(yán)重低血糖,

44、GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑，均以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌。血糖越高，作用越強，血糖下降時作用減弱，血糖低至3.36mmol/L時不再有刺激胰島素分泌的作用，因此可避免引起嚴(yán)重低血糖,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南 2013許曼音. 糖尿病. 上海科學(xué)技術(shù)出版社 2012Tibaldi JM. Adv Ther 2014,31(3):289-317,SGLT-2抑制劑增加尿糖

45、排出，進而降低血糖,SGLT-2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運體-2）抑制劑通過抑制SGLT-2，從而減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，進而降低血糖,Hasan FM,et al.Diabetes Res Clin Pract 2014 104(3):297-322張文斌, 等. 腎臟SGLT2抑制劑:一類新型口服降血糖藥物. 生理科學(xué)進展 2010,41(06):453-456,,,,,,,,,,,,,低血糖風(fēng)險定義：低：0-1%/年

46、；中：1-3%/年；高：＞4%/年,Moghissi E, et al. Endocr Pract 2013, 19(3):526-535,不同類型非胰島素降糖藥的HbA1c改善效果與低血糖風(fēng)險比較,不同非胰島素治療的低血糖風(fēng)險比較,胰島素治療應(yīng)模擬生理胰島素分泌,理想的餐時胰島素：注射后即開始起效，以方便患者進餐時立即注射；有一個快速吸收的陡直峰，作用時間又不應(yīng)太長,理想的基礎(chǔ)胰島素：藥代動力學(xué)曲線相對平穩(wěn)無峰、變異性低、作用時間延長

47、，保證一天一次注射,Vasudev Magaji, et al. Clinical Diabetes 2011,29(1):3-9中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范 2011,,胰島素的進展,Owens DR, er al. Diabetes Metab Res Rev 2014,30(2):104-119,1922胰島素首次用于臨床,1936魚精蛋白鋅胰島素（PZI）,1946中性魚精蛋白胰島素（N

48、PH）,1950s胰島素鋅懸濁液長效胰島素,1980rDNA人胰島素,1992甘精胰島素,1988NovoSol basal,1996地特胰島素,2010德谷胰島素,2011甘精胰島素U300,2010LY2605541,相對于NPH，等電點發(fā)生改變C14-C16脂肪酸鏈?；垡叶蓟葝u素,胰島素類似物的出現(xiàn),胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)1-3及通過X線衍射技術(shù)闡明胰島素的三維空間結(jié)構(gòu)4，顯示了胰島素原和胰島素的關(guān)系因此

49、，通過改變分子結(jié)構(gòu)（如胰島素類似物）產(chǎn)生了胰島素治療的新形式,Nicol DS,et al.Nature 1960,187:483-485Adams MJ, et al.Nature 1969,224:491?495Owens DR. Nat Rev Drug Discov 2002,1(7):529?540,速效胰島素類似物通過改變胰島素的氨基酸組合，減少胰島素單體間的自我聚合，使得胰島素吸收更迅速5當(dāng)前可使用的速效胰

50、島素類似物,賴脯胰島素,門冬胰島素,谷賴胰島素,長效胰島素類似物通過增加等電點或酰化，在空腹和兩餐之間提供持續(xù)穩(wěn)定的低水平的血漿胰島素以滿足機體對基礎(chǔ)胰島素的需求5當(dāng)前可使用的長效胰島素類似物,甘精胰島素,地特胰島素,Sanger F,et al.Biochem J 1951,49(4):463-481Sanger F,et al.Biochem J 1951,49(4):481-490,各種胰島素的藥代動力學(xué),Laverni

51、a F, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S85-S92Hilgenfeld R, et al. Drugs 2014,74(8):911–927,長效胰島素類似物 vs. NPH，降低低血糖風(fēng)險,在甘精胰島素治療并積極調(diào)整劑量以實現(xiàn)血糖控制目標(biāo)的過程中，患者低血糖發(fā)生率低于NPH治療,對11項研究進行Meta分析，共涉及5074例接受甘精胰島素或NPH治療、并通過積極劑量調(diào)

52、整以實現(xiàn)血糖控制目標(biāo)的糖尿病患者，結(jié)果顯示：達到相同HbA1c水平時，甘精胰島素組的低血糖發(fā)生率顯著低于NPH組,Mullins P, et al. Clin Ther 2007, 29(8):1607-1619,,,,,不同胰島素及胰島素方案的低血糖風(fēng)險比較,Moghissi E, et al. Endocr Pract 2013, 19(3):526-535,僅基礎(chǔ)胰島素,基礎(chǔ)胰島素+,餐時胰島素和預(yù)混胰島素,胰島素類似物,NP

53、H,基礎(chǔ)胰島素+1針餐時胰島素,基礎(chǔ)胰島素+2-3針餐時胰島素,預(yù)混胰島素（70/30）,短效人胰島素,速效胰島素類似物,低血糖發(fā)生率（次/年）,1.5%-3.5%,2%-4.5%,3.5%-6%,,,,常見胰島素注射方式,注射器,1920s首次使用,胰島素筆,1985年首次使用,胰島素泵,1970s首次使用,Selam JL, et al. J Diabetes Sci Technol 2010,4(3):505-513,胰島素泵模

54、擬生理狀態(tài)下的胰島素分泌模式,胰島素泵不僅能提供“微量”與“持續(xù)不斷”的基礎(chǔ)胰島素分泌，而且能保證餐時胰島素分泌的“快速”和“高峰”，也就是模擬生理狀態(tài)下的胰島素分泌模式因其生理性的輸注模式和靈活精確地劑量調(diào)整，使糖尿病患者的血糖水平能夠更快、更容易達到正?；?，同時極大的減少了血糖波動和低血糖的發(fā)生,母義明,等. 胰島素泵規(guī)范使用教程. 人民軍醫(yī)出版社 2011,CSII改善反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重/非嚴(yán)重低血糖以及無感知低血糖,CSII可改善

55、1型糖尿病患者的嚴(yán)重低血糖和非嚴(yán)重低血糖的發(fā)生風(fēng)險、改善無意識低血糖。 每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)為CSII治療24個月后：無意識低血糖的患者人數(shù)顯著減少（19/20 vs. 3/20）非嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率顯著降低（P<0.001)嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率顯著降低（ P<0.001),患者比例（%）,發(fā)生率（次/人-年）,無意識低血糖的患者比例,低血糖發(fā)生率,P<0.001,P<0.001,Giménez M

56、, et al. Diabetes Technol Ther 2010,12(7):517-521,胰島素筆注射劑量較注射器更準(zhǔn)確,以IU為刻度規(guī)格包括30 IU、50 IU、100 IU（0.3ml、0.5ml、1.0ml）等,注射劑量更準(zhǔn)確劑量調(diào)整可精確至1 IU，部分胰島素筆甚至可精確至0.5 IU（兒童使用）在使用低劑量胰島素時（＜5 IU），胰島素筆的準(zhǔn)確性高于胰島素注射器,注射器,胰島素筆,,,Fry A, et al

57、. J Diabetes Sci Technol 2012,6(4):947-953Selam JL, et al. J Diabetes Sci Technol 2010,4(3):505-513,采用胰島素筆注射降低低血糖風(fēng)險,對共納入 23098例接受甘精胰島素治療的2型糖尿病患者的6項回顧性觀察研究進行分析，結(jié)果顯示：與使用藥瓶/注射器（GLA-V）相比，使用注射筆（GLA-P）的患者HbA1c降幅更大 (P?=?0

58、.0012)，且低血糖年發(fā)生率更低 (P?<?0.0001),Xie L, et al. Diabetes Technol Ther 2014,16(9):567-575,P<0.0001,低血糖發(fā)生率（次/人-年）,年低血糖發(fā)生率（次/人-年）,總結(jié),低血糖對機體的不同系統(tǒng)產(chǎn)生影響，包括腦部、心臟、眼部等；反復(fù)發(fā)作的低血糖可引起HAAF和無感知低血糖低血糖是糖尿病管理的主要障礙，影響糖尿病患者的血糖達標(biāo)、生活質(zhì)量，導(dǎo)致心