糖尿病低血糖的危害和應(yīng)對

1、1,糖尿病低血糖的危害和應(yīng)對,2,主要內(nèi)容,低血糖的危害醫(yī)源性低血糖低血糖的應(yīng)對拜唐蘋®在低血糖防治中的作用,3,高血糖,低血糖,一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處,Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1912,4,低血糖的定義,非糖尿病患者低血糖：血糖低于≤2.5-3.0mmol/L,糖尿病患者低

2、血糖1： 血糖值≤3.9mmol/L,1.ADA低血糖工作組2005年報告,5,,證據(jù)顯示,血糖3.6–3.9mmol/L已經(jīng)激發(fā)機(jī)體升糖機(jī)制血糖≤3.9mmol/L可降低交感神經(jīng)的反應(yīng)性 (糖尿病低血糖相關(guān)的自主神經(jīng)衰竭),減少神經(jīng)內(nèi)分泌對低血糖的的拮抗作用降低激發(fā)拮抗低血糖機(jī)制的血糖閾值,6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血糖穩(wěn)態(tài),,7,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,血糖穩(wěn)態(tài),8,不同血糖水平的低血糖反應(yīng),9,機(jī)體對低血糖防御機(jī)制,,,,,,,,,,,5.0,3.0,1.0,↓胰島素↑胰高血糖素,↑交感神經(jīng)激活↑腎上腺素,癥狀,認(rèn)知功能障礙,昏迷,血糖mmol/L,生長激素皮質(zhì)醇,10,機(jī)體拮抗低血糖的機(jī)制,抑制內(nèi)源性胰島素分泌拮抗激素釋放 胰高血糖素 腎上腺素癥狀發(fā)作（進(jìn)食行為）,11,,低血糖的癥狀,自主性,震顫出汗焦慮惡心潮熱,心悸戰(zhàn)栗,饑餓虛弱

4、視力模糊,昏昏欲睡,其它,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,頭暈混亂疲勞講話困難無法集中注意力,12,低血糖相關(guān)自主神經(jīng)衰竭（HAAF）,,,前次低血糖,拮抗調(diào)節(jié)激素反應(yīng)的血糖水平降低,Heller&Cryer Diabetes. 1991,嚴(yán)重低血糖(severe Hypoglycemia),未察覺低血糖(Hypoglycemia unawareness),13,大部分低血糖的發(fā)生是未察覺的,DCCT中的低血糖,清醒察覺,清醒未察覺,

5、睡眠未察覺,即時低血糖的危害幾乎超過了糖尿病長期并發(fā)癥,,Robert S, Banting lecture, ADA 2007,14,低血糖的分類,嚴(yán)重低血糖：需要旁人積極協(xié)助恢復(fù)神智，伴有顯著的低血糖神經(jīng)癥狀，血糖正常后神經(jīng)癥狀明顯改善或消失癥狀性低血糖：明顯的低血糖癥狀，且血糖≤3.9mmol/L無癥狀性低血糖：無明顯的低血糖癥狀，但血糖≤3.9mmol/L可疑癥狀性低血糖：出現(xiàn)低血糖癥狀，但沒有檢測血糖相對低血糖：

6、出現(xiàn)典型的低血糖癥狀，但血糖高于3.9mmol/L,15,低血糖的發(fā)生機(jī)制,內(nèi)源性或外源性胰島素的相對或絕對增多內(nèi)源性胰島素分泌調(diào)節(jié)機(jī)制受損胰高血糖素分泌缺陷神經(jīng)內(nèi)分泌功能受損,16,內(nèi)源性胰島素分泌決定胰高血糖素反應(yīng),胰島素誘發(fā)的低血糖,IV 甲苯磺丁脲,Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.,胰高血糖素,門脈胰島素,17,胰島素誘發(fā)的低血糖,IV 甲苯磺丁

7、脲,Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.,胰高血糖素,門脈胰島素,α細(xì)胞對低血糖的反應(yīng)決定于β細(xì)胞的反應(yīng),內(nèi)源性胰島素分泌決定胰高血糖素反應(yīng),18,胰高血糖素對低血糖的反應(yīng),拮抗激素缺陷的證據(jù),Segel, et al. Diabetes 2002;51:724,非糖尿病2型口服藥治療2型胰島素治療,高胰島素低血糖鉗夾實驗時間（分）,胰高血糖素Pg/mL,19,

8、1型糖尿病,2型糖尿病,,0.48,2.83,SH發(fā)生率6倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,,0.22,2.15,SH發(fā)生率9倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,事件/病人/年,事件/病人/年,有感知的低血糖,無癥狀的低血糖,有感知的低血糖,無癥狀的低血糖,1.Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Hender

9、son J.N.et al. Diabetic Med 20;1016-1012,2003,未察覺低血糖增加了嚴(yán)重低血糖(SH)的發(fā)生危險,20,低血糖的危害,1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖心血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)其它：眼睛、腎臟社會活動（學(xué)習(xí)、就業(yè)等）,21,低血糖是全因死亡增高的預(yù)測因素,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究,Fisman EZ, et al. European Journal of Cardi

10、ovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 11:135–143.,22,低血糖影響心功能,心率增加脈壓增加靜息期心肌缺血心絞痛心梗,23,低血糖患者各種死亡率均偏高,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究,Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitatio

11、n 2004, 11:135–143.,*,*,*,**,**P<0.02 *P<0.0001,24,低血糖與心臟缺血事件密切相關(guān),美國19例72小時血糖檢測研究,Desouza C, et al. Diabetes Care 26:1485–1489, 2003.,*P<0.01 與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比,25,實驗性低血糖與ECG,鉗夾實驗低血糖引起QT間期延長β交感神經(jīng)激活血清鉀降低臨床重要性尚

12、不清楚,26,低血糖導(dǎo)致神經(jīng)缺糖性損害,低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖性腦損害糖尿病患者產(chǎn)生低血糖，其神經(jīng)損害遠(yuǎn)較非糖尿病患者為多，且損害程度較重嚴(yán)重低血糖時，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少，使腦內(nèi)pH值增加，并引起嗜酸性神經(jīng)元細(xì)胞死亡,27,大腦中血糖水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于循環(huán)中血糖水平,Abi-Saab W, et al. J Cerebral Blood Flow Metab 20

13、02,28,低血糖影響大腦功能,腦干脊髓,Rostrocaudal sensitivity to neuroglycopenia,,腦皮質(zhì)海馬,基底神經(jīng)節(jié)前部丘腦,29,輕-中度低血糖降低大腦皮層視區(qū)和聽區(qū)活性,Driesen N R, et al. J Neurosci Res. 2006 Dec 11:17154420,血糖正常 低血糖,聽區(qū),視區(qū),,,30,低血糖影響認(rèn)知功能,記憶,注意力和集中

14、,抽象思維,解釋能力,信息處理速度,31,低血糖影響駕駛能力,1型糖尿病患者駕駛模擬器研究（n=37） 當(dāng)血糖低于3.8 mmol/L時駕駛能力受損 撞車增多 加速和不恰當(dāng)?shù)刂苿?沖出路面 越過路面正中線 忽略STOP標(biāo)識,Cox et al. (2000) Diabetes Care 23:163.,32,低血糖對眼的影響,低血糖顯著減少玻璃體中的葡萄糖水平，加劇缺血

15、視網(wǎng)膜的損傷嚴(yán)重低血糖可出現(xiàn)眼壓突然下降，引起動脈破裂、出血,33,低血糖對腎臟的影響,急性低血糖減少約22％的腎血流降低19％的腎小球濾過率，加劇腎臟損害低血糖的程度和危險因素的多少還影響慢性腎功能衰竭患者死亡率,34,主要內(nèi)容,低血糖的危害醫(yī)源性低血糖低血糖的應(yīng)對拜唐蘋®在低血糖防治中的作用,35,DCCT和UKPDS:強(qiáng)化血糖治療有效，但以低血糖為代價,UKPDS(2型糖尿病),1. DCCT Resear

16、ch Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,DCCT (1型糖尿病),36,UKPDS 33：低血糖是強(qiáng)化治療達(dá)標(biāo)的主要障礙,UKPDS 33: Lancet 1998;352:837–53,37,醫(yī)源性低血糖的發(fā)生率,胰島素治療的1型糖尿病胰島素治療的2型糖尿病口服藥治療的2型糖尿病 （胰島素促分

17、泌劑）,38,胰島素列藥物不良事件和用藥錯誤首位,引起不良事件排名前10位藥物 1. 胰島素(8%) 2. 抗凝藥(6.2%) 3. 阿莫西林(4.3%) 4. 阿司匹林(2.5%) 5. 甲氧芐氨-磺胺甲 唑(2.2%) 6. 氫可酮/對乙酰氨基酚(2.2%) 7. 布洛芬(2.1%) 8. 對乙酰氨基酚(1.8%) 9. 頭孢氨芐(1.6%) 10. 青霉素(1.3%),用藥錯誤的

18、前10位藥物1. 胰島素(占2005年所有用藥錯誤的4%)2. 嗎啡(2.3%)3. 氯化鉀(2.2%)4. 沙丁胺醇(1.8%)5. 肝素(1.7%)6. 萬古霉素(1.6%)7. 頭孢唑啉(1.6%)8. 對乙酰氨基酚(1.6%)9. 華法林(1.4%)10. 呋塞米(1.4%),American Pharmacists Association (APhA) 2007 Annual Meeting,2007年美國

19、藥劑師學(xué)會年會報告,39,低血糖與胰島素治療的2型糖尿病,Henderson et al(2003),Diabetic Med 20:1016,40,磺脲類與格列奈類的低血糖反應(yīng),Schatz H. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107 Suppl. 4: S144-8.,瑞格列奈(n＝1228, 0.5－4mg飯后2－4次) VS. 格列本脲,格列吡嗪,格列齊特(n=597，<16mg

20、/d) 1年,發(fā)生率,41,那格列奈的低血糖反應(yīng),Saloranta C, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(9):4171–4176,42,兩種不同降糖藥物合用增加低血糖發(fā)生危險,Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23(11):1660–1665,43,主要內(nèi)容,低血糖的危害醫(yī)源性低血糖低血糖的應(yīng)對

21、拜唐蘋®在低血糖防治中的作用,44,高血糖的治療目的：降低高血糖、防止低血糖,45,糖尿病治療的平衡之道,46,低血糖的常見危險因素,內(nèi)源性胰島素缺乏，意味著胰高糖素反應(yīng)的缺乏低血糖和/或未察覺低血糖的歷史腎功能不全睡眠狀態(tài)強(qiáng)化治療胰島素或胰島素促分泌劑過量或使用不當(dāng)未按時進(jìn)食，或進(jìn)食過少近期中等至激烈的運(yùn)動，增加葡萄糖的利用酒精攝入減少內(nèi)源性葡萄糖生成,47,嚴(yán)重低血糖的預(yù)防,糖尿病教育（如自我血糖監(jiān)測等）

22、合理選擇使用降糖藥物（適應(yīng)癥、劑量以及與其他藥物的相互作用）,48,低血糖的處理：神志清楚者,15-20g快速起效的糖類（如葡萄糖片）15分鐘復(fù)查血糖血糖仍≤3.9mmol/L，再給以15g血糖在3.9mmol/L以上，但距離下一次就餐時間在一個小時以上，給予含淀粉和蛋白質(zhì)的食物,49,低血糖的處理：神志不清楚者,胰高糖素1mg IM或IV靜脈推注高濃度葡萄糖 25g15分鐘復(fù)查血糖血糖仍≤3.9mmol/L，再給以25g

23、,50,主要內(nèi)容,低血糖的危害醫(yī)源性低血糖低血糖的應(yīng)對拜唐蘋®在低血糖防治中的作用,51,Zick, Acarbose Fibel 20010,持續(xù)性血糖監(jiān)測:拜唐蘋® 3x50mg/日治療7周前后比較,拜唐蘋®降糖治療－消峰去谷,52,拜唐蘋?—作用機(jī)制獨特,拜唐蘋?不刺激內(nèi)源性胰島素分泌，單藥治療時不引起低血糖,,碳水化合物吸收,十二指腸,空腸,回腸,,,未服用拜唐蘋?服用拜唐蘋?,,,,,,空

24、腸,回腸,,,空腸,回腸,,,未服用拜唐蘋?,服用拜唐蘋?,碳水化合物吸收,碳水化合物,,,53,拜唐蘋®單用或聯(lián)用其他藥物明顯降低餐后血糖,Mertes G. Diabetes Res Clin Pract. 2001; 52(3): 193-204.,54,拜唐蘋®減少胃傾倒綜合征導(dǎo)致的低血糖,J Gastroenterol Hepatol. 1998 Dec;13(12):1201-6.,55,,拜唐蘋&#

25、174;顯著降低反應(yīng)性低血糖發(fā)生率,Eur J Clin Invest. 1994 Aug;24 Suppl 3:40-4,降低糖尿病患者低血糖發(fā)生率，拜唐蘋®與安慰劑的對照試驗,56,拜唐蘋®與磺脲類藥物合用減少低血糖發(fā)生率,Rosak C, et al. Diabetes Nutr Metab. 2002 Jun;15(3):143-51.,拜唐蘋®、格列本脲單用及合用低血糖發(fā)生率比較,,57,預(yù)混