中國抗結(jié)核藥引起肝損傷的現(xiàn)狀

1、中國抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷現(xiàn)狀,,概要,抗結(jié)核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機(jī)制抗結(jié)核藥所致DILI的高危因素抗結(jié)核藥所致DILI的臨床處理建議,概要,抗結(jié)核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機(jī)制抗結(jié)核藥所致DILI的高危因素抗結(jié)核藥所致DILI的臨床處理建議,DILI，是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)，而導(dǎo)致

2、的肝臟損傷，是肝生化異常的常見原因之一全球，藥物引起的肝功能異常發(fā)生率達(dá)22.8%[1]藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的發(fā)病率為1.4%-8.1%[2,3]臨床表現(xiàn)可以從無任何癥狀，發(fā)展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡[4],,藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DILI）,[1] Pharmacoepidemi

3、ol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283.[2] Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.[3] Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.[4] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.,藥物性肝損傷的一些名詞,內(nèi)源性DILI 對所有人存在不同級(jí)別潛在

4、肝毒性，模式固定，劑量依賴性（如對乙酰氨基酚）特異質(zhì)性DILI 僅對很少一些易感人群產(chǎn)生肝毒性，很少有劑量依賴，潛伏期、臨床表現(xiàn)及病程多變慢性DILI 肝酶或膽紅素未能徹底恢復(fù)至發(fā)病前基線水平，和/或肝病的癥狀體征持續(xù)（腹水、肝性腦病、門脈高壓、凝血障礙）至發(fā)病后6月以上,,,可能導(dǎo)致特異質(zhì)性肝損傷的因素,,,藥物性肝損傷的常用診斷方法 --RUCAM評分系統(tǒng),藥物性肝損傷的隨訪,,藥肝隨訪的

5、5個(gè)特點(diǎn)：1、急性藥肝隨訪應(yīng)當(dāng)直到病情恢復(fù)2、約有13.6%的藥肝會(huì)慢性化3、表現(xiàn)為膽汁淤積的藥肝比肝細(xì)胞性的更易慢性化4、慢性藥肝可以類似自身免疫性肝炎，血清學(xué)檢查及病理可能支持，對激素治療有效5、急性藥肝也有見到發(fā)展到肝硬化及并發(fā)癥者，但少見,,Reasons why drugs are withdrawn from the market,Drug Discov Today 14, 162-167,2009,,New

6、Drugs,Patients,Proving safety is becoming a bottleneck in drug development,藥物警戒定律,Hy‘Law For drug induced hepatotoxicity藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸是一種嚴(yán)重的肝臟損傷血清生化指標(biāo)表現(xiàn)為用藥后 ALT>3倍， TBIL>2倍 ALP正常

7、 死亡率是5%-50%藥物警戒定律（美國FDA照此定律監(jiān)測判定藥物肝毒性）,Hyman Zimmerman1917-1999,,Current Drug Metabolism, 2009, Vol. 10, No. 9,,流行病學(xué),冰島25萬成人，享有良好醫(yī)療保障，所有醫(yī)生和消化專家參與，為前瞻性研究提供很好基礎(chǔ)2年確診DILI 96例，推算年發(fā)病率為19/ 10萬發(fā)病率男、女相似，但隨著年齡增長顯著增加（15

8、至29歲為9/10萬 ，70歲以上為41/10萬）16%DILI由草藥和營養(yǎng)保健品引起，臨床表型是典型輕到中度急性或“混合性”肝損傷,Gastroenterology.2013,處方率,處方率,年發(fā)病率為19/10萬，隨著年齡顯著增長 15~29歲為9/10萬，70歲以上為41/10萬,Gastroenterology.2013,指在使用抗結(jié)核藥過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致病

9、理過程可以表現(xiàn)為無癥狀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表現(xiàn)，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝細(xì)胞壞死，少數(shù)患者可表現(xiàn)為慢性肝炎血清生化檢測顯示：ALT>2倍正常值上限(ULN)或結(jié)合膽紅素>2倍ULN；或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素同時(shí)升高，且至少1項(xiàng)>2倍ULN,,,,,,8-10％,2.55％？還是更高？,結(jié)核病分布及危害,,,,1、Yew WW,Leung CC.Antitubercul

10、osis drugs and hepatotoxicity[J].Respirology,2006,11(6):699-707.2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicity[J].J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-17

11、52.,,不同國家、不同作者報(bào)告的抗結(jié)核藥物肝損傷發(fā)生率差異極大,李春香.中國醫(yī)師雜志,2002,4(5):538. 黃漢平,張麗. 臨床內(nèi)科雜志,2007,5(24):310-312.陳向榮,等. 臨床肺科雜志,2008,6(13):741-743. 郭虹.北華大學(xué)學(xué)報(bào).2005，6：425.,DILI的易感人群及相關(guān)因素,,國內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析,夏愔愔 詹思延.中

12、華結(jié)核和呼吸雜志2007，30：419-423,,,吳曉寧,尤紅,賈繼東.2003-2007年國內(nèi)藥物性肝損傷臨床特點(diǎn)文獻(xiàn)綜合分析肝臟2008年1 2月第1 3卷第6期,,,段英等.藥物性亞急性肝衰竭臨床特點(diǎn)及預(yù)后.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版）2012,VOL6,NO3,,Neil Kaplowitz,Laurie Deleve.Drug-Induced Liver Disease,3E,異煙肼治療中肝臟毒性的發(fā)生率,,2009年

13、-2012年4年間 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的DILI住院90例 診斷“肝衰竭”22例 死亡6例，4例自動(dòng)出院，2例行肝移植后死亡,概要,抗結(jié)核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機(jī)制抗結(jié)核藥所致DILI的高危因素抗結(jié)核藥所致DILI的臨床處理建議,異煙肼導(dǎo)致肝損傷作用機(jī)制示意圖,,藥物性肝損傷的臨床分類,,Clin Pharmacol Ther. 2011;89(6):806-15. doi: 10.1038/clpt.20

14、11.58.,,,Kleiner DE.Hepatology 2014 Feb;59(2):661-70.,,Kleiner DE.Hepatology 2014 Feb;59(2):661-70.,,,,,抗癆治療所致藥物性肝損傷--肝衰竭--肝硬化,,米x，女，25歲 2010/09/18：左肺結(jié)核應(yīng)用對氨基水楊酸鈉、硫酸阿米卡星、鹽酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鹽酸莫西沙星抗癆治療，期間出現(xiàn)惡心、嘔吐 2010/09/25：ALT 2

15、12U/L，AST 101U/L，膽紅素正常，考慮為藥物性肝損傷，暫停全部抗結(jié)核藥物，保肝治療，患者癥狀減輕，繼續(xù)應(yīng)用原方案抗結(jié)核治療 2010/10/18：ALT 51U/L 2010/11/08：惡心、嘔吐、尿黃、眼黃，ALT 575U/L，TBIL 487umol/L，DBIL 403umol/L收住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院 2010/11/18：轉(zhuǎn)入我院 2014/05/28：再次因上消化道出血住院，胃鏡示食道胃底靜脈曲張破裂出血，行胃

16、鏡下止血治療 將來？,抗結(jié)核藥所致慢性藥物性肝損傷？,劉**，男，17歲，主因“肝功異常5個(gè)月，乏力、厭油、納差、尿黃3天”于2014年2月12日收入院。2013/08/16：右側(cè)結(jié)核性胸膜炎，予異煙肼3片qd、利福平3片qd、乙胺丁醇3片qd及保肝藥口服2013/08/26：ALT61U/L，AST48U/L.停用利福平口服。8月30日復(fù)查肝功能，ALT80U/L，AST34U/L，停用所有抗結(jié)核藥物2013/09/09：復(fù)查

17、肝功能恢復(fù)正常，再次加用抗結(jié)核藥物。于9月23日因肝功能ALT升至106U/L，再度停藥。加用雙環(huán)醇保肝、降酶。10月15日肝功能正常后加用異煙肼及乙胺丁醇抗癆。定期監(jiān)測肝功能正常。11月18日加用吡嗪酰胺0.5g bid口服。12月5日加用利福噴丁3片qd口服。12月16日復(fù)查肝功能示ALT35U/L，AST40U/L，膽紅素正常2014/02/09：因乏力惡心尿黃眼黃，查ALT 1578U/L，AST 1747U/L，TBIL 2

18、90.7umol/L，DBIL 148.9umol/L，ALB 44.4g/L，GGT 88.5U/L，CHE 2509U/L，TBA 255.7umol/L2014/05/20：再次肝功能異常,中國,抗結(jié)核藥所致慢性DILI被嚴(yán)重低估？,概要,抗結(jié)核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機(jī)制抗結(jié)核藥致DILI的高危因素抗結(jié)核藥所致DILI的臨床處理建議,DILI 高危因素,,基因易感性,,,,,,,,,預(yù)防性保肝治療是否

19、有必要？,病毒性肝炎或攜帶者,酗酒,營養(yǎng)不良,HIV感染,重癥結(jié)核病患者,高齡,,概要,抗結(jié)核藥所致DILI的定義及發(fā)生率肝臟毒性的發(fā)病機(jī)制抗結(jié)核藥所致DILI的高危因素抗結(jié)核藥所致DILI的臨床處理建議,年齡、性別、體重、發(fā)育營養(yǎng)狀況基礎(chǔ)疾病免疫功能異常的疾病免疫功能過強(qiáng)（過敏性疾病史）免疫功能低下（糖尿?。┖喜IV感染合并HCV感染合并HBV感染避免或減少任何可能加重或誘導(dǎo)DILI的治療措施,全面評估全身

20、情況，尤其是肝臟功能,盡可能避免選擇肝毒性強(qiáng)的抗結(jié)核藥物嚴(yán)格把握抗結(jié)核藥物的使用劑量嚴(yán)格把握抗結(jié)核藥物的使用種類嚴(yán)密監(jiān)測肝臟功能和病毒復(fù)制情況必要時(shí)進(jìn)行保肝治療及時(shí)和準(zhǔn)確處理合并的DILI,抗結(jié)核治療過程中需要注意的問題,很多藥物代謝與某些代謝酶基因SNP表達(dá)有關(guān),,,,NAT1﹠NAT2 gene with Rifator®,,,,FDA關(guān)于利福平、異煙肼及吡嗪酰胺三聯(lián)藥物REFATER的應(yīng)用警告,1、異煙肼治療可

21、以導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致死性肝炎，它可以在治療幾個(gè)月后出現(xiàn)。發(fā)展到肝炎的風(fēng)險(xiǎn)與年齡相關(guān)，發(fā)病最高的是50-64歲組，為23/1000。2、肝炎的風(fēng)險(xiǎn)與每日酒精攝取量有關(guān)。3、美國公共衛(wèi)生服務(wù)監(jiān)測13838例服用異煙肼患者，8例死亡。4、服用者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測，大約10%-20%服藥者會(huì)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，這可以在任何時(shí)間出現(xiàn)，通常在開始服藥的幾個(gè)月內(nèi)。通常繼續(xù)服藥轉(zhuǎn)氨酶也可復(fù)常，但一些病例出現(xiàn)肝功能異常進(jìn)展。在出現(xiàn)以下肝炎前期癥狀時(shí)應(yīng)當(dāng)立即報(bào)

22、告醫(yī)生：疲勞、無力、萎靡不振、惡心、嘔吐等。當(dāng)有以上癥狀時(shí)應(yīng)當(dāng)立即停用異煙肼，繼續(xù)服用已有報(bào)道會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝臟損傷。5、應(yīng)當(dāng)給與替代藥物，如果必須再次給藥，則必須肝功能恢復(fù)正常，而且由小劑量逐漸增加，一旦有肝損害相關(guān)表現(xiàn)出現(xiàn)應(yīng)立即停用。6、患有急性肝炎的患者應(yīng)當(dāng)推遲治療。,,預(yù)防性使用保肝藥物的指征,合并基礎(chǔ)肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危人群初治時(shí)有肝損傷者，復(fù)治時(shí)可能要預(yù)防性保肝聯(lián)合用藥種類多者考慮預(yù)防性保肝聯(lián)用其他慢性

23、病藥物治療中應(yīng)當(dāng)預(yù)防性保肝藥物過敏或DILI史者，預(yù)防性保肝？肝衰竭傾向者停止抗結(jié)核治療加保肝,預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷多中心、隨機(jī)開放臨床研究,,,研究組（預(yù)防性保肝治療）,568份病例納入分析，其中試驗(yàn)組277例，對照組291例,,同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院 顧瑾等,研究方案,注：如果研究過程中，受試者出現(xiàn)中、重度肝損傷，應(yīng)及時(shí)調(diào)整或停止抗結(jié)核藥物，并積極采取其他藥物聯(lián)合保肝，對癥治療。輕度肝損傷，研究者應(yīng)根據(jù)患者的具體病情

24、，綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)/利益，決定是否停用引起肝損傷的可疑藥物，積極保肝治療。,ALT,AST,AKP,療效分析--兩組患者各觀察期肝功能指標(biāo),——試驗(yàn)組——對照組,療效分析--兩組患者各觀察期肝功能指標(biāo),——試驗(yàn)組——對照組,ALT,AST,注：雖然兩組不良反應(yīng)發(fā)生率都較低，但試驗(yàn)組在改善與肝損傷相關(guān)的厭食、惡心等癥狀上效果明現(xiàn)好于對照組、且隨著用藥時(shí)間延長癥狀改善有更明顯的好轉(zhuǎn)。,厭食癥狀發(fā)生率（%）,惡心癥狀發(fā)生率（%）,療效分析--消化

25、道癥狀,肝功能異常占比（%）,試驗(yàn)組對照組,,抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)一過性肝功能異?；虬Y狀的情況較多 試驗(yàn)組的發(fā)生率為34.30％，對照組為27.49％ 但出現(xiàn)肝功能損傷及癥狀，并中斷抗結(jié)核治療的發(fā)生率僅為治療組3.25％，對照組6.19％ 這一現(xiàn)象可能為肝臟的適應(yīng)性反應(yīng)表現(xiàn)，試驗(yàn)組的肝臟適應(yīng)性反應(yīng)較多，但發(fā)生DILI并停用抗結(jié)核治療的機(jī)率低，僅為對照組的一半左右，可能擴(kuò)大樣本量會(huì)出現(xiàn)停藥中斷率的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,抗結(jié)核藥導(dǎo)致DILI的

26、處理,停止使用抗結(jié)核藥物，對風(fēng)險(xiǎn)及獲益進(jìn)行評估“剔除”致DILI的抗結(jié)核藥使用二線抗結(jié)核藥物，減少DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整保肝治療：增加藥物種類和使用劑量？合理使用糖皮質(zhì)激素合理選擇保肝藥物,常見保肝藥物，如何選擇？,* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. **鄭培良《中國臨床醫(yī)生》2001 年第29 卷第4 期,,20140616 Hepatox 正式上線,概要