抗氧化劑預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷的臨床研究.pdf

1、背景：藥物性肝損傷（DILI），每年的發(fā)病率約10~15/100000人，其中抗結(jié)核藥物所致DILI最常見，國(guó)內(nèi)報(bào)道抗結(jié)核藥物所致DILI發(fā)生率約11.9％，患者常常需要更改治療方案或者中斷抗結(jié)核治療，由此不規(guī)則抗結(jié)核治療加大了結(jié)核病復(fù)發(fā)或者耐藥產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。
　　近年來(lái)因地理位置、經(jīng)濟(jì)狀況、種族等不同因素影響，抗結(jié)核藥物所致DILI發(fā)生率不同，為降低DILI發(fā)生率，中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核分會(huì)建議，對(duì)于有肝臟基礎(chǔ)疾病、免疫力低下、老年人等高

2、危因素的患者預(yù)防性護(hù)肝治療，而對(duì)于無(wú)高危因素的患者是否適用于預(yù)防性護(hù)肝，目前仍無(wú)定論。同時(shí)，不同護(hù)肝藥物在預(yù)防性護(hù)肝治療的作用也存在爭(zhēng)議，不恰當(dāng)?shù)淖o(hù)肝治療，可能加重肝臟負(fù)擔(dān)和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，乙酰半胱氨酸作為一種抗氧化劑用于抗肺纖維化治療，同時(shí)可以消除氧自由基，起到保護(hù)肝臟的作用，目前已有報(bào)道乙酰半胱氨酸在預(yù)防抗結(jié)核所致肝損傷有顯著療效，但基于目前僅有的研究是觀察抗結(jié)核治療2周的預(yù)防護(hù)肝，且樣本量較小，故本研究欲在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探

3、討乙酰半胱氨酸的預(yù)防性護(hù)肝作用。此外，抗結(jié)核藥物在代謝過(guò)程中產(chǎn)生活性氧自由基（ROS），過(guò)多ROS能啟動(dòng)多種細(xì)胞因子，在此，欲初步探索相關(guān)細(xì)胞因子水平變化對(duì)藥物性肝損傷的預(yù)警作用。
　　目的：本研究探討乙酰半胱氨酸、雙環(huán)醇作為抗氧化劑預(yù)防性護(hù)肝的作用。在此研究過(guò)程中，進(jìn)一步深入的了解抗氧化治療前后細(xì)胞因子水平變化與肝損傷的關(guān)系，探索細(xì)胞因子在藥物性肝損傷的預(yù)警作用。
　　第一部分抗氧化劑預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷的臨床研究

4、r>　　研究對(duì)象與方法：
　　1.病例選擇：選取2014年8月-2015年3月在廣州市胸科醫(yī)院確診為初治肺結(jié)核患者210例，其中男性146例，女性64例，（M/F=2.33），平均年齡(42.44?15.78)歲。
　　2.觀察方法：入選患者隨機(jī)分為3組，即乙酰半胱氨酸組、雙環(huán)醇組、對(duì)照組，均在抗結(jié)核治療前及抗結(jié)核治療后2周、4周、8周末監(jiān)測(cè)肝功能，比較3組的藥物性肝損傷發(fā)生情況。
　　結(jié)果：
　　1.乙酰半胱氨

5、酸作為抗氧化劑預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷的發(fā)生率為6.7%，雙環(huán)醇組肝損傷發(fā)生率為19.4%，對(duì)照組肝損傷發(fā)生率為19.0%，乙酰半胱氨酸預(yù)防性護(hù)肝優(yōu)于雙環(huán)醇及對(duì)照組。雙環(huán)醇預(yù)防性護(hù)肝的臨床療效無(wú)異于對(duì)照組。
　　2.不同的護(hù)肝藥物在肝損傷的程度上無(wú)明顯保護(hù)作用。
　　第二部分初步探索細(xì)胞因子水平變化對(duì)藥物性肝損傷的預(yù)警作用
　　研究對(duì)象與方法：
　　1.病例來(lái)源：選取第一部分完成研究180例患者，男143例，女3

6、7例（M/F=3.86），平均年齡（41.15±13.68）歲。
　　2.血清來(lái)源：抽取入選患者抗結(jié)核治療前及2周末或者2周內(nèi)肝損傷時(shí)的空腹外周血，10000r/min離心，取血清，-80℃凍存待測(cè)。
　　3.采用液相芯片技術(shù)，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定IL-4、IL-10、IL-6、IL-1α、IL-1β、IFN-γ、TNF-α治療前后的水平。
　　結(jié)果：
　　1.2周內(nèi)發(fā)生肝損傷組細(xì)胞因子在治療前后比較IL

7、-4升高、IL-6、IFN-γ、IL-1β下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，非肝損傷組在治療前后細(xì)胞因子水平變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.肝損傷組治療前后比較IL-4升高、IL-6、IFN-γ、IL-1β下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IL-6降低幅度明顯，IFN-γ降低緩慢，IL-4及IL-1β改變幅度不明顯。
　　3.肝損傷組在治療前后IL-4/IL-6, IL-4/IFN-γ水平有明顯差異，非肝損傷組其比值無(wú)差異。
　　結(jié)論：<

8、br>　　1.乙酰半胱氨酸在預(yù)防性護(hù)肝過(guò)程中對(duì)降低肝損傷發(fā)生率有一定作用，且優(yōu)于雙環(huán)醇，雙環(huán)醇預(yù)防性護(hù)肝的作用不明顯。
　　2.2種藥物對(duì)肝損傷程度的無(wú)明顯保護(hù)作用。
　　3.結(jié)核病人2周內(nèi)細(xì)胞因子無(wú)明顯變化，但I(xiàn)L-4有升高趨勢(shì)，IL-6、IFN-γ、IL-1β有降低趨勢(shì)。
　　4.肝損傷過(guò)程中IFN-γ下降緩慢，IL-6下降明顯，IL-6起保護(hù)肝細(xì)胞作用，藥物性肝損傷與炎癥反應(yīng)有關(guān)。
　　5. IL-4/IL