膿毒癥的診治指南

1、流行病學(xué)資料,美國每年有750,000 病人出現(xiàn)Severe sepsis ，死亡率達(dá) 30 -50%在中國估計(jì)每年400-500萬人發(fā)生Severe Sepsis ，死亡率40％-50％,全身性感染(sepsis): 流行病學(xué),Martin GS, Mannino DM, Stephanie Eaton S, et al. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 19

2、79 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-54.,全身性感染發(fā)病率的推算,平均每年增加1.5%; 相當(dāng)于年增新發(fā)病例約22,875例Angus DC, et al. The epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated costs of

3、care.,膿毒癥與其它嚴(yán)重病癥的比較,,,,?National Center for Health Statistics, 2001. §American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. ?Angus DC et al. Crit Care Med. 2001.,AIDS*,Colon,Breast,Cancer§,CHF?,Seve

4、re Sepsis?,Cases/100,000,,膿毒癥的發(fā)生率,膿毒癥的病死率,AIDS*,SevereSepsis?,AMI?,Breast Cancer§,18,38,73,220,300,221000,219000,Cancer§,,41200,13426,感染、SIRS與膿毒癥的關(guān)系,嚴(yán)重全身性感染與感染性休克,,非特異性損傷引起的臨床反應(yīng), 滿足? 2條標(biāo)準(zhǔn): T > 38?C

5、or 90 bpmRR > 20 bpmWCC > 12,000/mm3or 10%桿狀核,SIRS = systemic inflammatory response syndrome,SIRS及可疑或明確的感染,Chest 1992;101:1644.,全身性感染伴器官衰竭,頑固性低血壓,,,,,SIRS,Sepsis,Severe Sepsis,Septic Shock,全身性感染的醫(yī)療費(fèi)用,2000年

6、ICU醫(yī)療費(fèi)用的40%歐洲每年花費(fèi) €7,600,000,0001美國每年花費(fèi) $16,700,000,0002,Davies A et al. Abstract 581. 14th Annual Congress of the European Society of Intensive Care Medicine, Geneva, Switzerland, 30 September-3 October 2001Angu

7、s DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29:1303–1310,→,,,,凝血紊亂,創(chuàng)燒傷休克細(xì)菌內(nèi)毒素外毒素,,C

8、5a,補(bǔ)體,,,,,,促炎細(xì)胞因子,氧自由基蛋白酶,,TNF-αIL-1IL-6IL-12IL-18HMGB-1,,TGF-βIL-1RaIL-4IL-10,,抗炎細(xì)胞因子單核細(xì)胞功能樹突狀細(xì)胞功能 凋亡中性粒細(xì)胞功能淋巴細(xì)胞功能 凋亡感染易感性,,,,,,,,,微循環(huán)障礙,免疫高反應(yīng),免疫反應(yīng) 麻痹,,膿毒癥發(fā)生機(jī)制,免疫反應(yīng)降低,→,缺血再灌注導(dǎo)致的MODS,全身性感染的診斷標(biāo)準(zhǔn),確診或可疑感染

9、，且滿足部分下列標(biāo)準(zhǔn)：炎癥指標(biāo) 　　白細(xì)胞升高(> 12 x 109/L)；　　白細(xì)胞缺乏( 10%；　　血漿C反應(yīng)蛋白升高超過正常值2倍SD；　　血漿降鈣素原(PCT)升高超過正常值2倍SD,Sepsis的診斷標(biāo)準(zhǔn),炎癥指標(biāo) 白細(xì)胞升高(> 12 x 109/L)；白細(xì)胞缺乏( 10%；血漿C反應(yīng)蛋白升高超過正常值2倍SD；血漿降鈣素原(PCT)升高超過正常值2倍SD,Sepsis的診斷標(biāo)準(zhǔn),血流動力學(xué)指

10、標(biāo) 　　低血壓（收縮壓[SBP] 40 mmHg或超過年齡校正的正常值2倍SD),Severe sepsis的診斷標(biāo)準(zhǔn),器官功能不全指標(biāo) 低氧血癥(PaO2/FiO2 0.5 mg/dL；凝血障礙(INR > 1.5或aPTT > 60 s)；腸梗阻(無腸鳴音)；血小板缺乏( 4 mg/dl或70 μmol/L）,Severe sepsis的診斷標(biāo)準(zhǔn),組織灌注指標(biāo) 高乳酸血癥(> 1 mmol/L)毛

11、細(xì)血管充盈差或皮膚花斑APTT，活化部分凝血活酶時(shí)間；INR，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；SD，標(biāo)準(zhǔn)差,感染的診斷,建議在用抗微生物藥物前，至少獲得兩份血培養(yǎng)標(biāo)本，只要不因此而延遲抗微生物藥物使用（＞45min）；其中一份經(jīng)體表穿刺抽取，另一份經(jīng)各血管通路（除非為＜48h的近期放置）（Grade 1C）.提議侵襲性真菌感染的早期診斷采用時(shí)采用G實(shí)驗(yàn)監(jiān)測（2B）；GM實(shí)驗(yàn)和甘露聚糖抗體檢測（2C）。,Surviving Sepsis Campa

12、ign Guideline,最初復(fù)蘇(initial resuscitation)診斷(diagnosis)抗生素治療(antibiotic therapy)感染源控制(source control)液體治療(fluid therapy)升壓藥物(vasopressors)強(qiáng)心藥物(inotropic therapy)激素(steroids)活化蛋白C (recombinant human activated prote

13、in C)血液制品(blood product administration),ARDS機(jī)械通氣(mechanical ventilation of sepsis-induced ALI/ARDS)鎮(zhèn)靜(sedation, analgesia, and NMB in sepsis)血糖控制(glucose control)腎臟替代(renal replacement)碳酸氫鈉(bicarbonate therapy)DVT預(yù)

14、防(DVT prophylaxis)應(yīng)激性潰瘍預(yù)防(stress ulcer prophylaxis)考慮限制支持治療水平(consideration for limitation of support),Surviving Sepsis Campaign Guideline,最初復(fù)蘇(initial resuscitation)診斷(diagnosis)抗生素治療(antibiotic therapy)感染源控制(sourc

15、e control)液體治療(fluid therapy)升壓藥物(vasopressors)強(qiáng)心藥物(inotropic therapy)激素(steroids)活化蛋白C (recombinant human activated protein C)血液制品(blood product administration),ARDS機(jī)械通氣(mechanical ventilation of sepsis-induced AL

16、I/ARDS)鎮(zhèn)靜(sedation, analgesia, and NMB in sepsis)血糖控制(glucose control)腎臟替代(renal replacement)碳酸氫鈉(bicarbonate therapy)DVT預(yù)防(DVT prophylaxis)應(yīng)激性潰瘍預(yù)防(stress ulcer prophylaxis)考慮限制支持治療水平(consideration for limitation

17、of support),1.推薦對sepsis誘導(dǎo)的休克進(jìn)行程序化復(fù)蘇（即開始EGDT），Sepsis誘導(dǎo)的休克定義為組織低灌注（即經(jīng)初始液體復(fù)蘇后仍持續(xù)低血壓，或乳酸濃度≥4mmol/L）。一旦發(fā)現(xiàn)存在低灌注，應(yīng)盡快啟動初始復(fù)蘇流程，不應(yīng)延遲到入住ICU才啟動。2.提議對存在乳酸水平升高為標(biāo)志的組織低灌注者，復(fù)蘇目標(biāo)為盡快達(dá)到乳酸正常（Grade 2C），即強(qiáng)調(diào)乳酸清除率的重要性。3.提議6h復(fù)蘇時(shí)，若ScvO2 ＜70%(或Sc

18、vO2＜ 65%)，分別持續(xù)液體復(fù)蘇達(dá)到CVP目標(biāo)，并輸注濃縮紅細(xì)胞達(dá)到Hct30%，和/或輸注多巴酚丁胺（最大劑量20ug/kg.min）（Grade 2C）,初期復(fù)蘇,最初的復(fù)蘇治療,發(fā)生全身性感染誘發(fā)的低血壓時(shí)低血壓乳酸酸中毒,隱性低灌注與創(chuàng)傷預(yù)后,The Golden Hour and the Silver Day入選標(biāo)準(zhǔn):成年創(chuàng)傷患者存活時(shí)間> 24小時(shí)ISS ? 20血流動力學(xué)穩(wěn)定SBP > 10

19、0HR 1 mL/kg/h乳酸> 2.5 mmol/L或其他灌注不足表現(xiàn),Blow O, Magliore L, Claridge J, Butler K, Young J. The Golden Hour and the Silver Day: Detection and Correction of Occult Hypoperfusion within 24 Hours Improves Outcome from Maj

20、or Trauma. J Trauma 1999; 47(5): 964,隱性低灌注與創(chuàng)傷預(yù)后,Blow O, Magliore L, Claridge J, Butler K, Young J. The Golden Hour and the Silver Day: Detection and Correction of Occult Hypoperfusion within 24 Hours Improves Outcome fro

21、m Major Trauma. J Trauma 1999; 47(5): 964,嚴(yán)重創(chuàng)傷患者兩次LA > 2.5,輸注液體或血液制品,重復(fù)LA > 2.5,Swan-Ganz, 動脈插管, 腎臟劑量多巴胺,將PCWP提高到12 – 15將Hct提高到30%,重復(fù)LA > 2.5,升壓藥物(多巴酚丁胺)心臟超聲檢查,若LA仍> 2.5,隱性低灌注與創(chuàng)傷預(yù)后,Blow O, Magliore L, Clari

22、dge J, Butler K, Young J. The Golden Hour and the Silver Day: Detection and Correction of Occult Hypoperfusion within 24 Hours Improves Outcome from Major Trauma. J Trauma 1999; 47(5): 964,液體治療,4. 建議對Sepsis誘導(dǎo)組織低灌注懷疑低血容量

23、患者，初始液體挑戰(zhàn)時(shí)以輸注晶體液≥1000ml開始（最初4-6小時(shí)至少30ml/kg）；部分患者可能需要更大更快的輸液（Grade 1B）。5.建議只要血流動力學(xué)改善，就繼續(xù)采用分次遞增方法進(jìn)行液體挑戰(zhàn)。血流動力學(xué)改善的依據(jù)，動態(tài)（△PP、SVV）、或靜態(tài)（動脈血壓、心率）指標(biāo)（Grade 1C）。,液體治療,1. 建議嚴(yán)重Sepsis的初始復(fù)蘇用晶體液進(jìn)行（1A）；2．建議在Sepsis和感染性休克初始液體復(fù)蘇組合中加入白蛋白（

24、2C）；3. 建議不用MW＞200和/或取代基＞0.4的羥乙基淀粉酶（1B）。 （備注：萬汶及天晴寧為第三代羥乙基淀粉其MW=130 取代基=0.4）,液體治療,,N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1368-77.,早期復(fù)蘇（最初6小時(shí)）的目標(biāo)是:CVP 8–12mm HgMAP≥ 65mm Hg尿量 ≥ 0.5mL/kg/hr中心靜脈 (上腔靜脈) 或混合靜脈血氧飽和度≥ 70

25、%或 ≥ 65%, (Grade 1C),晶體液葡萄糖液生理鹽水乳酸林格氏液其他電解質(zhì)液,膠體液天然膠體 人工膠體全血（濃縮RBC） 明膠新鮮凍干血漿（FFP） 右旋糖酐人血白蛋白溶液 羥乙基淀粉 （706代血漿、 賀

26、斯）,,,,,,,液體治療中所使用的液體,目前常用晶體液的比較,,葡萄糖可以自由的進(jìn)出細(xì)胞及血管是造成細(xì)胞和組織水腫的 最主要的原因之一。,葡萄糖不能用于容量支持治療，只用于營養(yǎng)支持,電鏡掃描照片: 正常的內(nèi)皮細(xì)胞連接Donald McDonald 1999,,電鏡掃描照片: 毛細(xì)血管滲漏模型,,手術(shù)、感染或死亡的病人都可以通過白蛋白標(biāo)記法觀察到迅速而加重的毛細(xì)血管滲漏現(xiàn)象,血管活性和炎性介質(zhì)釋放 局部

27、血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加 水腫，影響傷口愈合,組織損傷導(dǎo)致毛細(xì)管滲漏,,,,組織細(xì)胞,組織間隙,,毛細(xì)血管,,,細(xì)胞內(nèi)液,,組織間液,,血漿,毛細(xì)血管滲漏,5%,15%,40%,白蛋白漏出，膠體滲透壓降低，加重組織水腫,,,正常組織,乳酸林格溶液,晶體液導(dǎo)致組織水腫,組織水腫,,Frankel HL, J Trauma, 1996,,血管活性藥物,建議去甲腎上腺素作為首選的縮血管藥物；建議需要更多縮血管藥才能維持足

28、夠血壓時(shí)，用腎上腺素（加用或替代（2B）。提議可增加血管加壓素0.03U/min，與NE同時(shí)或后續(xù)替代（2A）。提議在高度選擇的病例，（心律失常風(fēng)險(xiǎn)極小，存在低心輸出量和/或慢心率），以多巴胺做NE的替代（2C）。,藥理作用,相同：多巴胺和去甲腎上腺素均屬兒茶酚胺類藥物α 受體興奮作用 增加血管阻力 降低心榆出量和局部（皮膚、內(nèi)臟和腎臟）血流 β 受體興奮作用 通過強(qiáng)心及變時(shí)作用維持血流，增加內(nèi)臟灌注 增加細(xì)胞代謝，并具

29、有免疫抑制作用不同：多巴胺能受體興奮作用 增加內(nèi)臟和腎臟灌注，減輕肺水腫 免疫作用：影響下丘腦－垂體功能，降低催乳素和生長激素水平,研究,Comparison of Dopamine and Norepinephrine in Treatment of Shock ----De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al. N Engl J Med 2010; 362(9): 77

30、9-789 多中心、隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn) （比利時(shí)、奧地利和西班牙的8個(gè)ICU） 2003年12月19日至2007年10月6日,兩組患者 MAP 相似 去甲腎上腺素組 12-24 小時(shí) MAP 稍高,對比1：血流動力學(xué)指標(biāo),對比2：藥物劑量----兩組相似,28天病死率、ICU病死率、住院病死率、 6個(gè)月病死率和12個(gè)月病死率無差異,Kaplan-Meier生存曲線無差異,對比：不良反應(yīng),多巴胺組心律失常更多

31、以房顫為主 更多患者因嚴(yán)重心律失常停用試驗(yàn)藥物 （6.1% vs. 1.6%, p < 0.001）（見下表）,不良反應(yīng),正性肌力藥,當(dāng)患者存在心功能不全（心臟灌注壓升高伴低心輸出量）時(shí)，推薦靜脈輸注多巴胺進(jìn)行治療。 不推薦使用正性肌力藥物將心臟指數(shù)升高至某一預(yù)設(shè)的超常水平。多巴酚酊胺的使用：在容量已經(jīng)灌注良好的基礎(chǔ)上，如果仍伴有嚴(yán)重的心輸出量低下可考慮使用。不建議過高的心輸出量，過

32、高的氧輸送不能改善死亡率。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,修正的EGDT方案,,,繼續(xù)血管活性藥撤離方案,繼續(xù)血管活性藥物撤離方案,停止繼續(xù)血管活性藥撤離方案1.返回最初的血管活性藥輸注劑量2.血流動力學(xué)監(jiān)測（包括超聲心動圖）,補(bǔ)液,液體反應(yīng)性指標(biāo),MAP,,,,,,,EGDT達(dá)標(biāo)：1.液體和血管活性藥滴定至（1）液體反應(yīng)性指標(biāo)陰性（2）MAP>75mmHg2.ScvO2 >70%且P(cv-a

33、)CO2>6,,,血管活性藥撤離試驗(yàn)每5~10分鐘減少去甲腎上腺素0.2~0.4µg/(kg?h)至MAP降低至65~75mmHg的閾值,>65~75mmHg,<65~75mmHg,,,,,,,,,,血管活性藥撤離試驗(yàn),感染性休克的激素替代治療,Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of h

34、ydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862-71.,,,,ACTH test8 hours,SEPTICSHOCK,,placebo,HC 50 mg/6 hours+ FC 50 mcg/day p.o.,N = 150,N = 149,28-daymortality,7 da

35、ys,感染性休克的激素替代治療,Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862-71.,P = 0.04,P = 0.96,嚴(yán)重

36、全身性感染與感染性休治療,,SIRS,Sepsis,Severe Sepsis,Septic Shock,抗生素治療與感染灶控制,早期目標(biāo)指導(dǎo)治療,應(yīng)用氫化可的松200 – 300 mg/d, 分為3 – 4次給藥或持續(xù)靜脈輸注, 療程7天經(jīng)過液體復(fù)蘇和升壓藥物治療低血壓持續(xù)1小時(shí)1B充分液體復(fù)蘇后仍需升壓藥物至少1小時(shí)2C,活化蛋白C治療,,激素替代治療,強(qiáng)化胰島素治療嚴(yán)格控制血糖,激素的使用,建議對感染性休克成人患者，若充分

37、液體復(fù)蘇和縮血管治療可恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定，不用皮質(zhì)醇激素；若不能恢復(fù)穩(wěn)定，則建議給予氫化可的松（HC）200mg/天靜滴持續(xù)輸注（Grade 2C）.提議不采用ACTH刺激試驗(yàn)來確定哪些亞組患者應(yīng)接受皮質(zhì)醇激素（Grade 2B）。 提議感染性休克患者用HC而不是用其他皮質(zhì)醇激素，建議單獨(dú)用HC，而不是用HC+氟氫松（Grade 1B）,抗生素的使用,建議盡早開始靜脈使用抗生素，感染性休克確診后1h之內(nèi)（1B），嚴(yán)重Sep

38、sis無休克者確認(rèn)后1h內(nèi)（1C）。提議未發(fā)現(xiàn)感染證據(jù)時(shí)，PCT低水平可用于輔助停用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療（2C）。,Sepsis Bundle,101名嚴(yán)重全身性感染患者符合6小時(shí)Bundle普通病房: 90 (89%)急診科: 11 (11%),71名收入ICU符合24小時(shí)Bundle: 69 (98%),43 (61%)轉(zhuǎn)出ICU,28 (39%)死于ICU,35 (81%)存活,8 (19%)死亡,65 (64%)存活,36

39、(36%)死亡,,,Gao F, Melody T, Daniels DF, Giles S, Fox S. The impact of compliance with 6-hour and 24-hour sepsis bundles on hospital mortality in patients with severe sepsis: a prospective observational study. Critical Car

40、e 2005, 9:R764-R770 (DOI 10.1186/cc3909),Sepsis Bundle,符合6小時(shí)Bundle (n = 101),符合24小時(shí)Bundle (n = 69),52% (52/101),30% (21/69),依從率,Gao F, Melody T, Daniels DF, Giles S, Fox S. The impact of compliance with 6-hour and 24-hou

41、r sepsis bundles on hospital mortality in patients with severe sepsis: a prospective observational study. Critical Care 2005, 9:R764-R770 (DOI 10.1186/cc3909),Sepsis Bundle (6 hour),RR 2.12 (1.20 – 3.76)P = 0.01NNT = 3

42、.9,Gao F, Melody T, Daniels DF, Giles S, Fox S. The impact of compliance with 6-hour and 24-hour sepsis bundles on hospital mortality in patients with severe sepsis: a prospective observational study. Critical Care 2005,

43、 9:R764-R770 (DOI 10.1186/cc3909),Sepsis Bundle (24 hour),RR 1.76 (0.84 – 3.64)P = 0.16,Gao F, Melody T, Daniels DF, Giles S, Fox S. The impact of compliance with 6-hour and 24-hour sepsis bundles on hospital mortality

44、in patients with severe sepsis: a prospective observational study. Critical Care 2005, 9:R764-R770 (DOI 10.1186/cc3909),感染性休克,標(biāo)準(zhǔn)治療程序(SOP)EGDT強(qiáng)化胰島素治療應(yīng)激劑量激素rhAPC肺保護(hù)性通氣策略經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療感染灶控制,Kortgen A, Niederprüm P, Ba

45、uer M. Implementation of an evidence-based “standard operating procedure” and outcome in septic shock. Crit Care Med 2006 (in press),感染性休克,Kortgen A, Niederprüm P, Bauer M. Implementation of an evidence-based “stand

46、ard operating procedure” and outcome in septic shock. Crit Care Med 2006 (in press),感染性休克,Kortgen A, Niederprüm P, Bauer M. Implementation of an evidence-based “standard operating procedure” and outcome in septic sh