糖尿病腎病合并心血管疾病的治療解析

1、糖尿病腎病合并心血管疾病的治療,關(guān)廣聚山東大學(xué)第二醫(yī)院,全球有1.7億糖尿病患者，2030年患者總數(shù)將翻倍。在糖尿病患者中腎臟病的發(fā)病率為30%~40% 。我國大約有1個億的糖尿病患者，其中1/3患有糖尿病腎?。?千多萬人）。,流行病學(xué),透析患者的病因,糖尿病,50.1%,高血壓,27%,腎小球腎炎,13%,其他,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2

2、000.,,,,,患者數(shù),預(yù)計,95% CI,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,,,,,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,,,,,,,,,,,,,,患者數(shù)(千),糖尿病是終末期腎病的主要原因,我國糖尿病腎病合并心血管疾病的流行病學(xué)情況,糖尿病腎病合并高血壓： 糖尿病腎病伴有高血壓的發(fā)生

3、率是44%糖尿病腎病合并冠心?。?糖尿病腎病伴有冠心病的發(fā)病率是55% 糖尿病腎病合并心力衰竭： 糖尿病腎病伴有心力衰竭的發(fā)病率是11.8%,,糖尿病腎病合并高血壓,（一）,糖尿病腎病患者高血壓發(fā)病率高,高血壓合并糖代謝異常使CVD危險增加的程度高于其他兩種CV危險因素的組合,中國11省市心血管病危險因素隊列研究（CMCS）：30378例受試者，隨訪10年,Liu J

4、, et al. Am Heart J 2007;153:552-8.,None：無心血管危險因素；BP：收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥85mmHg或降壓治療；GLU：空腹血糖≥5.6mmol/L或既往診斷糖尿??；TG：≥150mg/dl；Waist：腰圍男性≥90cm，女性≥80cm；HDL：男性<40mg/dl，女性<50mg/dl,MAU中國流行病學(xué)現(xiàn)狀,中國高血壓患者MAU檢出分析研究* 5021例不合并

5、糖尿病的高血壓患者，MAU發(fā)生率為18.6% 臨床蛋白尿發(fā)生率為10.2%DEMAND研究* 全球32,208 例(中國5143 例), 2型糖尿病患者MAU的發(fā)生率全球和中國分別為39%和41% ，臨床蛋白尿的發(fā)生率分別為10%和12.4% MAPS研究：MAU Prevalence in Asia* 中國2466名2型糖尿病合并高血壓患者, MAU發(fā)生率為43%,Parving HH et al. Kidney

6、 Int 2006; 69:2057-2063,DEMAND研究中國數(shù)據(jù)糖尿病患者伴高血壓的MAU發(fā)生率為44%,微量蛋白尿發(fā)生率(%),高血壓,非高血壓,Parving HH et al. Kidney Int 2006; 69:2057-2063,,大血管事件,心血管死亡,Macro,Micro,Normo,GFR <60,GFR 60-89,GFR ≥90,GFR ≥90,GFR <60,GFR 60-89,GFR

7、≥90,Macro,Micro,Normo,Hazard ratio3),Hazard ratio3),a) Adjusted for age sex. duration of diabetes SBP currently treated hypertension. HR of macrovascular disease HcAtc.LCL-cholesterol HCL-cholesterol triglycerides, BMI,

8、 ECG abrogates current smoking and current drinking.,Ninceriya T et al., J AM Soc Nechrol 2009 (ccs-line),1.2,1.5*,1.0(Rec),1.7*,1.8**,1.0,1.2*,2.0***,3.2***,2.9,2.0*,1.0*,1.2,2.5**,3.6**,3.4**,1.9*,5.9**,,ADVANCE研究: MA

9、U與高血壓伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡顯著相關(guān),2009美國糖尿病協(xié)會糖尿病診治指南,2007美國腎臟基金會糖尿病腎病診治指南,2008美國高血壓學(xué)會高血壓伴糖尿病最新聲明,NKF-KDOQI,ADA,ASH,三大學(xué)科相繼推出高血壓伴糖尿病/腎病診治指南,,指南推薦合并高血壓的CKD患者三大治療目標(biāo),,,,,,,,,,JNC7,2007ESC/ESH高血壓指南,K/DOQI 慢性腎病高血壓和降壓藥物指南,Journa

10、l of Hypertension 2007,25:1105-1187.JAMA. 2003 May 21;289(19):2560-72. Am J Kidney Dis. 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290. .,嚴(yán)格控制血壓 目標(biāo)血壓: ≤130/80mmHg 如果蛋白尿≥1g/天: 目標(biāo)血壓則更低,保護腎臟，延緩腎病進展,降低心血管事件風(fēng)險,ASH/ADA/NKF三大指南的側(cè)

11、重點-1,2008年美國高血壓學(xué)會(ASH)指南 基于自JNC-7以來最新臨床研究證據(jù) 更新高血壓伴糖尿病降壓藥物治療流程 首次提出治療目標(biāo)是最大程度降低心腎終點事件 首次強調(diào)治療重點同時包括降壓達標(biāo)和蛋白尿達標(biāo) 首次提出應(yīng)選擇最大程度降低蛋白尿的抗高血壓藥物,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,ASH/ADA/NKF三大指南的側(cè)

12、重點-2,2009年美國糖尿病協(xié)會(ADA)指南 分別闡述糖尿病伴高血壓和糖尿病腎病的治療建議 2007年美國腎臟基金會NKF 第一個針對糖尿病腎病的診治指南 修改糖尿病腎病英文名稱 (Diabetic Nephropathy ? Diabetic Kidney Disease) 糖尿病腎病的篩查建議比ADA指南更詳盡而全面 新增血壓正常的糖尿病腎病治療建議

13、,AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154Diabetes Care. 2009, 32; Supp 1: S1-S61,ASH/ADA/NKF三大指南的共同點,強調(diào)多因素綜合防治治療目標(biāo)一致,生活方式改變 血壓 <130/80mmHg 血糖HbA1c<7% LDL水平<70mg/dl 抗血小板治療 飲食蛋白攝入量 <1g/kg/d,

14、生活方式改變 血壓<130/80mmHg 血糖HbA1c<7% LDL水平 無CVD <100mg/dl 有CVD <70mg/dl 抗血小板治療 飲食蛋白攝入量 早期 0.8-1g/kg/d 晚期 0.8g/kg/d,ASH,ADA,NKF,生活方式改變 血壓<130/80mmHg血糖HbA1c<7% LDL水平 <100mg/dl

15、 最佳 <70mg/dl 抗血小板治療 飲食蛋白攝入量為 0.8g/kg/d,降低血壓可有效延緩糖尿病腎病進展,,,,,,,0,25,50,75,100,,,0,,,,,,,,,,,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,GFR mL/min,月,抗高血壓藥物治療前 ( )抗高血壓

16、藥物治療后 ( ),,,開始治療,,Mogensen CE. Pract Cardiol. 1983;9(4):156-179.,進展速度:- 24 ml/min/yr,進展速度:- 1.3 ml/min/yr,抗高血壓藥物治療前后GFR的變化,,,,高血壓伴糖尿病腎病的血壓控制目標(biāo),NKF,ADA,<130/80mmHg,,ASH,,,,George L et al.J Clin Hypertens.2008;

17、10:707-13AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154Diabetes Care. 2009, 32; Supp 1: S1-S61,,,,2007 ESC/ESH推薦的降壓藥物聯(lián)合,ESC/ESH 2003 GUIDELINE,ESC/ESH 2007 GUIDELINE,實線代表普通高血壓人群首選的聯(lián)合用藥;方框表示經(jīng)對照干預(yù)試驗證明此類藥物有益,噻嗪類利尿劑,ARB,鈣拮抗劑,ACEI,

18、α-阻滯劑,β-阻滯劑,噻嗪類利尿劑,ARB,CCB,ACEI,α-阻滯劑,β-阻滯劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Journal of Hypertension 2007, 25:1105-1187,,,理想降壓藥應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)最好的臨床療效良好的降壓療效最大限度地減少蛋白尿最少的不良反應(yīng)最低的治療成本,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,ASH高血壓伴糖尿病

19、藥物選擇建議-1,首次強調(diào)應(yīng)選擇有效減少蛋白尿的降壓藥,所有高血壓合并糖尿病患者均應(yīng)給予ARB或ACEI起始治療ARB或ACEI應(yīng)在治療一個月內(nèi)加至達標(biāo)所需最大劑量若ACEI類藥物用后出現(xiàn)咳嗽等不良反應(yīng)，應(yīng)換用合適劑量的ARB類藥物,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,ASH高血壓伴糖尿病治療建議-2,,George L et al.J Clin Hypertens.20

20、08;10:707-13,應(yīng)在起始治療6-12個月內(nèi)，蛋白尿水平下降30%以上 從而有效 －減少心血管事件 －延緩心衰進展 －減少腎臟終點事件,ASH高血壓伴糖尿病治療建議-3,首次強調(diào)治療重點應(yīng)包括蛋白尿達標(biāo),,,,,第一步,,,,,,,,,,,,,首選ARB/ACEI,＋利尿劑,＋CCB,＋β阻滯劑,第二步,第三步,第四步,,,,,,,降壓達標(biāo),糖尿病伴高血壓血壓達標(biāo)降壓藥物聯(lián)合用藥

21、流程,2008ASH指南,除妊娠期間，存在微量或大量蛋白尿患者應(yīng)使用ARB或ACEI (A)其他藥物如利尿劑、CCB和β阻滯劑應(yīng)作為已應(yīng)用ACEI或ARB治療患者的附加藥物以進一步降壓，或在患者不能耐受ACEI或ARB時作為替代治療。應(yīng)持續(xù)監(jiān)測尿白蛋白排泌率以確定對治療的反應(yīng)和疾病進展情況。,ADA糖尿病腎病伴高血壓治療建議,Diabetes Care. 2009, 32; Supp 1: S1-S61,應(yīng)使用ACEI或ARB治療，

22、常與利尿劑合用 (A) 高血壓伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者，ARB或 ACEI可有效延緩腎臟病進展(中)高血壓伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者， ARB可有效延緩腎病進展，優(yōu)于其他降壓藥物(強)高血壓伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者， ACEI可有效延緩腎病進展，優(yōu)于其他降壓藥物(強)為達到血壓目標(biāo)，常需多個降壓藥物聯(lián)合治療,NKF糖尿病腎病伴高血壓治療建議,AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13

23、-S154,起始治療后6個月內(nèi)蛋白尿的下降程度與腎臟終點事件危險高度相關(guān),治療最初6個月蛋白尿每下降50%，腎臟終點事件危險下降45%,Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320,<-40,4.03.53.02.52.01.51.00.5.0,≥-40,≥-10,≥10,≥40,≥60,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腎臟終點事件HR,

24、,蛋白尿下降程度(%),起始治療后6個月內(nèi)蛋白尿下降程度與心血管預(yù)后高度相關(guān),蛋白尿每減少50%,心血管復(fù)合終點和心力衰竭危險減少18%和27%,心力衰竭,心力衰竭風(fēng)險比,蛋白尿下降程度(%),心血管復(fù)合終點,心血管事件風(fēng)險比,蛋白尿下降程度(%),Zeeuw DD,et al. Circulation. 2004; 110: 921-927,ACEI治療糖尿病腎病臨床研究：,,摘自2007 糖尿病和慢性腎病臨床實踐指南和臨床推薦,

25、ARB治療糖尿病腎病臨床研究：,CCB治療慢性腎病高血壓獨具優(yōu)勢, 中國專家共識的剖析,長效二氫吡啶類CCB在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識,,,長效二氫吡啶類CCB的優(yōu)勢,,,,,降壓效果明確、迅速，個體差異較小適用于腎動脈狹窄患者、老年人等高危人群耐受性好,對鉀、尿酸、糖、脂代謝沒有不良影響在腎功能受損時,長效CCB無需減低劑量具有抗動脈粥樣硬化作用,減少心腦血管并發(fā)癥,β受體阻滯劑在糖尿病腎病中的作用,由于β受體阻滯劑對

26、糖、脂肪代謝有一定的影響, 可降低胰島素敏感性, 掩蓋低血糖癥狀, 升高甘油三脂等, 故在糖尿病腎病中的應(yīng)用研究較少。在UKPDS研究中, 用選擇性受體阻滯劑阿替洛爾和卡托普利治療Ⅱ型糖尿病病人可同樣有效地降低微量白蛋白尿和白蛋白尿的發(fā)生。在一項對Ⅱ型糖尿病合并高血壓及蛋白尿病人的研究發(fā)現(xiàn), 阿替洛爾在抑制腎小球濾過率下降方面和賴諾普利作用相似, 而降低蛋白尿的作用卻比賴諾普利差。,利尿劑在糖尿病腎病中的作用,由于其對糖、脂肪及

27、電解質(zhì)代謝有潛在的不良作用, 如降低糖耐量, 增高甘油三脂及膽固醇, 降低血鉀, 增加血尿酸, 故被列入糖尿病高血壓病人慎用藥物。但一些研究表明, 小劑量的噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪＜25mg/d）比較適合用于糖尿病伴高血壓病人中, 可減少心血管事件并延緩腎病進展。在這一劑量下對糖、脂代謝及電解質(zhì)紊亂的不良作用較小。對腎功能不全的病人, 則可選用拌利尿劑。吲噠帕胺為一種非噻嗪類利尿劑, 還有鈣離子拮抗作用, 降壓溫和且療效確切, 具有心

28、臟和腎臟的保護作用。利尿劑對早期或晚期糖尿病腎病的防治作用尚需大規(guī)模隨機化的臨床試驗進一步觀察證實。,糖尿病腎病合并冠心病的治療,（二）,冠心病的治療概況,實際上冠心病的治療除了血管介入和糾正心律失常外，常用的治療藥物與降壓藥物基本相同。 故RAAS系統(tǒng)藥物、 β受體阻滯劑、CCB不再重復(fù)。他汀調(diào)脂治療阿司匹林等抗血小板凝集治療,J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006–2016,27項

29、研究，39,704名受試者,薈萃分析：他汀類治療可顯著減少白蛋白尿 (0.58 Units, 95% CI 0.17-0.98),白蛋白 (g/24h),蛋白 (g/24h),白蛋白/肌酐比 (mg/g),蛋白/肌酐比 (mg/g),匯總,,Dr. James Shepherd,英國格拉斯哥大學(xué)教授,WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者,,我們預(yù)期阿托伐他汀可能具有保護腎功能、延緩冠心病患者腎功能減退的作用，但沒有想到的是，阿托

30、伐他汀改善腎功能的作用如此顯著！,2006年ACC年會TNT-腎功能亞組結(jié)果公布，他汀對改善腎功能的作用進一步引起廣泛關(guān)注,MDRD評估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式評估(mL/min),P<0.0001,(? 5.6%),(? 8.3%),P<0.0001,(? 1.4%),(? 3.3%),,,,,,0,2,4,6,8,與基線相比的變化,,阿托伐他汀

31、10 mg (n=3977),,阿托伐他汀 80 mg (n=3988),10,eGFR,TNT-腎功能亞組：阿托伐他汀治療改善腎功能，強化治療作用更顯著,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,他汀具有腎臟保護作用的可能機制,抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖,Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571–576

32、,抑制TGF-β生成，并減少細(xì)胞外基質(zhì),抑制MCP-1生成 (減少巨噬細(xì)胞浸潤),減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,改善足細(xì)胞損傷,對內(nèi)皮功能和血管舒張功能的血流動力學(xué)作用,改善腎臟血管疾病,阿司匹林抗血小板凝集治療在腎病中的作用,每日服用小劑量阿司匹林，可減少糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生。有研究顯示：ACEI或ARB和阿司匹林聯(lián)合，用于治療早期糖尿病腎病，在減少微量白蛋白尿方面具有明顯的協(xié)同作用。,卡托普利聯(lián)合阿司匹林對早期糖尿病腎病的防治作用

33、,目的：比較卡托普利和阿司匹林聯(lián)合與單獨應(yīng)用卡托普利對早期糖尿病腎病的治療效果。方法：將67例尿白蛋白排泄率（UAER）20～200ug/min 的Ⅱ型糖尿病患者隨機分為Ｔ組（33例）和Ｃ組（34例），在降糖治療的同時，Ｔ組給予卡托普利和阿司匹林,Ｃ組給予卡托普利，療程為12周，分別觀察治療前后兩組UAER變化。結(jié)果：兩組治療后UAER水平均較治療前明顯下降，分別為P＜0.005，P＜0.01） ，但Ｔ組UAER下降程度明顯大于

34、Ｃ組（Ｐ＜0.05）。結(jié)論：較之單獨應(yīng)用卡托普利，卡托普利和阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用更能明顯改善糖尿病腎病的尿蛋白排泄。,蘭州醫(yī)學(xué)院學(xué)報1999年02期,糖尿病腎病合并心力衰竭的治療,（三）,定 義,心腎綜合征 急性失代償期或難治性心力衰竭伴GFR降低。腎功能減退大多數(shù)是功能性的，可部分或完全恢復(fù)心腎衰竭 心力衰竭伴有器質(zhì)性腎衰竭。老年、高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病導(dǎo)致的心、腎衰竭以及干預(yù)措施（造影劑等）的負(fù)面影響。Gil等稱為心腎

35、衰竭（NDT, 2005, 20: 1780）,,RAAS活化在心力衰竭中的作用,血AngⅡ濃度10－13M 近端小管鈉重吸收增加 10－12M 出球小動脈收縮 10－11 ~10－10M 入球小動脈收縮

36、 興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng) 全身血管收縮 心肌收縮力增強,,阻斷RAAS是心衰治療的基石,心衰時RAAS的激活，增加了鈉水潴留，促進了心臟重構(gòu)。在心衰發(fā)病的過程中起到了關(guān)鍵性的作用。 所以

37、，ACEI或ARB的應(yīng)用，對于糖尿病腎病和心力衰竭是起到了一石二鳥的作用。,應(yīng)用RAS阻斷劑后需測醛固酮的指征,難治的高血壓射血分?jǐn)?shù)降低持續(xù)蛋白尿GFR繼續(xù)降低,,RAAS阻斷劑治療心腎綜合征,,治療心力衰竭的第一線藥物。對各級心力衰竭均有效心肌梗死后左心室收縮功能障礙逆轉(zhuǎn)左室肥厚 早期、足量、長期、聯(lián)合同樣適用于治療心力衰竭,β受體阻滯劑是改善慢性心衰預(yù)后的基本治療,心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，包括交感神經(jīng)的興奮、

38、最后惡化了慢性心衰的病理過程 。由于β受體阻滯劑在腎病中也有一定的治療作用，故腎病合并慢性心衰時是可以采用的。,利尿劑是心衰治療中的常用藥物,小劑量的噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪＜25mg/d）比較適合用于糖尿病伴高血壓病人中, 可減少心血管事件并延緩腎病進展。在這一劑量下對糖、脂代謝及電解質(zhì)紊亂的不良作用較小。對腎功能不全的病人, 則可選用袢利尿劑。,洋地黃制劑是心衰的常用藥物,地高辛在腎臟排泄，腎功能不全時，會造成藥物蓄積，應(yīng)適當(dāng)注

39、意。,醛固酮拮抗劑,RALES ACEI＋安體舒通25mg/d，結(jié)果心力衰竭住院率與死亡率均降低30％以上（NEJM 1999；341：709）EPHESUS研究 心肌梗死后心力衰竭應(yīng)用醛固酮特異受體拮抗劑eplerenone，全部原因死亡率降低16％醛固酮拮抗劑保護腎臟的作用有益于降低心血管死亡率（CJASN 2006，1：256）,,V2受體拮抗劑,心力衰竭時AVP刺激其V2受體，使AQP2插入到集合管腔面膜，水被重

40、吸收，水潴留V2受體拮抗劑增加腎無溶質(zhì)水排泄，糾正低鈉血癥。使轉(zhuǎn)移至腔面膜的AQP2有3％～6％自尿中排泄。此類藥物稱為利水劑（aquaresis）,,作用：利尿、利尿鈉 擴張靜、動脈，減輕前、后負(fù)荷 減輕左心室重構(gòu)和纖維化指征：急性失代償性心力衰竭 SBP>90mmHg劑量：首次2ug/kg，然后連續(xù)注射 0.01u