糖尿病與心血管疾病

1、糖尿病與心血管疾病,衛(wèi)生部北京醫(yī)院 郭立新,2型糖尿病的自然病程與血管病變的發(fā)生,,遺傳背景 比如:胰島素敏感性胰島素分泌并發(fā)癥,:環(huán)境因素營(yíng)養(yǎng)肥胖體力活動(dòng)過(guò)少,年齡,0-15+,15-40+,,15-60+,,25-70+,胰島素抵抗高胰島素血癥↓ 高密度脂蛋白膽固醇↑ 甘油三酯高血壓動(dòng)脈粥樣硬化加速,,糖耐量受損,餐后高血糖,空腹血糖升高,死亡,假性正常胰島素視網(wǎng)膜病變腎病神經(jīng)病變,低胰島素血癥失

2、明腎衰截肢缺血性心臟病中風(fēng),,微血管并發(fā)癥,,,,大血管病變,,致殘,,致殘,,,糖尿病血管疾病的定義/臨床后果,與糖尿病相關(guān)的特異性的心血管系統(tǒng)異常,2型糖尿病和冠心病/等危癥,,Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-34,* p<0.001 與無(wú)糖尿病無(wú)心梗相比? p<0.001 與糖尿病無(wú)心梗相比,糖尿病大血管病變的特點(diǎn),病情隱匿，典型臨床癥狀少見(jiàn)易合并多種

3、代謝異常慢性并發(fā)癥發(fā)生率高、多種并發(fā)癥同時(shí)存在急性并發(fā)癥易誤診，病死率高老年人多臟器功能減退，使用藥物明顯受限老年患者對(duì)治療的順應(yīng)性差,糖尿病大血管病變的特點(diǎn),發(fā)生早，隨病程進(jìn)展而加劇臨床癥狀不典型病變進(jìn)展速度快病變嚴(yán)重且廣泛，易合并多支，多處病變遠(yuǎn)端血管病變更重介入治療效果差，復(fù)發(fā)率高易伴發(fā)多種代謝異常,初診2型糖尿病的血管疾病風(fēng)險(xiǎn),N=414，病程≤1年，2型糖尿病患者,郭立新，潘琦等,J Clin Intern

4、 Med, 2006,23:545,微血管病變發(fā)生率,logistic回歸分析顯示,男性、吸煙、年齡增加、收縮壓及PBG升高是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,16.1%,18.7%,37.3%,39.8%,60.2%,頸動(dòng)脈、髂總動(dòng)脈和股動(dòng)脈IMT及粥樣硬化斑塊,郭立新，李慧,王曉霞 等，中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2008,28(3):208,Panzram G, Diabetologia 1987; 30: 120-31,Causes

5、of diabetes mortality,,,,,,,,,,,,Not specified,Others,Tuberculosis,Accident / suicide,Gangrene,Renal insufficiency,Diabetic coma,Infections,Tumors,Stroke,Myocardial infarction,0,10,20,30,40,,% deaths in diabetics,3.4,11

6、.4,0.9,2.1,2.7,2.9,3.1,6.7,10,22,34.7,,,老年2型糖尿病的死亡原因（72例尸檢報(bào)告）,36.11%,20.83%,19.44%,6.94%,2.77%,郭立新, 王曉霞,劉東戈等,中國(guó)糖尿病雜志2006,14:201,老年2型糖尿病大血管病變的多因素回歸分析,n=145,大血管病變患者92例，總患病率63.4%,其中IHD患者46例（50%），CVD患者29例（31.5%),PVD患者60例（65

7、.2%). 男性80例，平均年齡69.8± 6.2歲，女性65例，平均年齡為69.2± 5.5歲。,老年2型糖尿病大血管病變的多因素回歸分析,年齡、高血壓是老年2型糖尿病患者總的大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素同時(shí)也是IHD和CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子年齡、UAER增高與PVD獨(dú)立相關(guān),孫明曉, 郭立新 等, 中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2003,22(6):335,什么是心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)?,一組提示患者總體心血管疾病和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)

8、因素的集合包括內(nèi)臟肥胖和其他在心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)通常不會(huì)考慮到的指標(biāo)患者有一個(gè)危險(xiǎn)因素，就有可能有其他的危險(xiǎn)因素; 心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)最終確定依賴(lài)于患者存在有多少種心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)組分注意并非所有的危險(xiǎn)因素都有相似的權(quán)重,美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì). Understanding Cardiometabolic Risk: Broadening Risk Assessment and Management.,有必要對(duì)糖尿病患者心血管的代謝風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估

9、,糖尿病血管病變發(fā)病及進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,糖尿病血管病變發(fā)病及進(jìn)展的危險(xiǎn)因素-2,有關(guān)炎癥與糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的研究進(jìn)展,有關(guān)炎癥的相關(guān)知識(shí),炎癥是機(jī)體對(duì)于損傷的常見(jiàn)反應(yīng)炎癥反應(yīng)的過(guò)程損傷了健康組織越來(lái)越多的證據(jù)表明，在很多既往不被認(rèn)為是炎癥的疾病，比如冠心病，中亦有炎癥的參與,有證據(jù)提示系統(tǒng)性炎癥與多種疾病相關(guān)聯(lián),,炎癥指標(biāo),腫瘤壞死因子-alpha (TNF-α)參與炎癥過(guò)程的一種細(xì)胞因子，可以傳遞細(xì)胞間的信息，并且具有廣泛的

10、促炎癥作用白介素-6 (IL-6)由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的促炎癥細(xì)胞因子，刺激機(jī)體受到外傷之后的免疫反應(yīng)，尤其對(duì)于燒傷或其他導(dǎo)致炎癥的組織損傷C反應(yīng)蛋白 (CRP)在炎癥過(guò)程中增加的一種血漿蛋白,C反應(yīng)蛋白和其他的炎癥因子可以預(yù)測(cè)女性患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),炎癥在心血管事件的致病過(guò)程中伴有重要的角色檢測(cè)炎癥的各種指標(biāo)可以更好的提高預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的能力加用C反應(yīng)蛋白檢測(cè)作為篩查的手段可以更好的預(yù)測(cè)女性發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),

11、Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342(12):836-43.,炎癥指標(biāo)和女性發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),,,多余的脂肪組織是最重要的導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病的危險(xiǎn)因素脂肪組織分泌的炎癥細(xì)胞因子行使內(nèi)分泌的效應(yīng)；腫瘤壞死因子-α和白介素-6產(chǎn)生的增加導(dǎo)致了C反應(yīng)蛋白的增加研究表明基礎(chǔ)狀態(tài)下這些炎癥指標(biāo)的升高與女性發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，并且獨(dú)立于其肥胖程度,Hu FB et al. Diabet

12、es 2004;53(3):693-700.,其它一些炎癥指標(biāo)也可作為潛在的心血管疾病的預(yù)測(cè)因子，比如：黏附分子細(xì)胞因子急期反應(yīng)物WBC 計(jì)數(shù),Pearson TA et al. Circulation 2003;107:499-511.,可以預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的炎癥指標(biāo),? ICAM, VCAM選擇素,內(nèi)皮細(xì)胞激活,PAI-1 ?t-PA ?,細(xì)胞因子,IL-6,IL-1,TNF-?,CRPSAA,激活的脂肪細(xì)胞, T-淋

13、巴細(xì)胞, 巨噬細(xì)胞,“脆弱的”斑塊,,,,,,,,炎癥和血栓形成的指標(biāo),,,,內(nèi)皮細(xì)胞,糖尿病和炎癥相互關(guān)聯(lián),低水平的系統(tǒng)性炎癥出現(xiàn)在糖尿病發(fā)生之前可以預(yù)測(cè)糖尿病的發(fā)生免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）刺激后產(chǎn)生的炎癥導(dǎo)致了胰島素抵抗和2型糖尿病,炎癥在糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用,Festa A et al. Diabetes 2002;51:1131-37.,N=1047,發(fā)生率(%),糖尿病、炎癥和功能減退,有學(xué)者進(jìn)行了糖尿病、炎癥和失能之

14、間關(guān)系的研究年齡、糖尿病及升高的炎癥指標(biāo)增加了功能減退的風(fēng)險(xiǎn)能不能通過(guò)減低炎癥指標(biāo)來(lái)降低失能的風(fēng)險(xiǎn)?,Figaro MK et al. Diabetes Care 2006;29(9):2039-45.,系統(tǒng)性炎癥與糖尿病發(fā)病過(guò)程中,,Pietropaolo M et al. Diabetes 2007;56(5):1189-97.,不同組合的炎癥介質(zhì)的呈現(xiàn) C反應(yīng)蛋白, 纖維蛋白原, 白介素-6是2型糖尿病顯著的預(yù)測(cè)因

15、子在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過(guò)程中也有慢性炎癥的參與 這是2型糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因子之一妊娠糖尿病和激活的先天免疫與增加的急性期蛋白相關(guān) 妊娠早期C反應(yīng)蛋白水平的增加預(yù)示著發(fā)生晚期妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),脂肪組織是內(nèi)分泌器官,傳統(tǒng)觀念,最新觀點(diǎn),脂肪是存貯能量的器官,脂肪是具有分泌功能的內(nèi)分泌器官,PAI-1 = 纖溶酶原激活物抑制劑-1,Kershaw EE et al. J Clin Endocrino

16、l Metab 2004;89:2548-56.,血管系統(tǒng),肌肉,胰腺,肝臟,脂肪酸,脂肪酸,葡萄糖,甘油,瘦素、脂肪酸、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子α、 PAI-1、細(xì)胞因子,,,游離脂肪酸, 葡萄糖,游離脂肪酸,,,,,瘦素血管緊張素原抵抗素脂聯(lián)素 TNF-α PAI-1血清淀粉樣蛋白 A白介素-6雌激素皮質(zhì)醇RAAS 腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng),Kahn BB, Flier JS. J Clin I

17、nvest 2000;106:473-81.,脂肪組織: 具分泌功能的器官,內(nèi)臟脂肪和系統(tǒng)性炎癥,內(nèi)臟脂肪是重要的內(nèi)分泌器官，在肥胖和炎癥的關(guān)系中扮演重要角色內(nèi)臟脂肪可以通過(guò)分泌炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致代謝異常腹部脂肪促進(jìn)與疾病相關(guān)的炎癥過(guò)程的進(jìn)展,脂聯(lián)素: 脂肪組織分泌的對(duì)代謝有益的激素,,抗動(dòng)脈粥樣硬化特性? 粘附分子表達(dá)? 單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞? 被氧化的 LDL攝取? 泡沫細(xì)胞形成? 平滑肌細(xì)胞增殖和遷移抗糖

18、尿病的特性? 胰島素敏感性? 平滑肌葡萄糖攝取和游離脂肪酸氧化? 肝臟葡萄糖產(chǎn)生? 細(xì)胞間甘油三脂,,女性 男性,Banerji MA et al. Am J Physiol 1997;273(2 pt 1):E425-32.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1000,2000,3000,4000,5000,每單位

19、表面積的內(nèi)臟脂肪組織體積 (mL/m2),,,葡萄糖利用 (mg/kg LBM/min),,內(nèi)臟脂肪組織和胰島素作用的關(guān)系,2,4,6,8,10,12,14,16,18,炎癥參與了早期微血管并發(fā)癥的病理過(guò)程,Vinik A, Mehrabyan A. Med Clin North Am 2004;88:947-99.,遺傳因素載脂蛋白 E4醛糖還原酶 Z-2 等位基因血管緊張素轉(zhuǎn)化酶多態(tài)性Toll 受體多態(tài)性,炎癥氧化/硝化應(yīng)

20、激蛋白激酶 C選擇素血管細(xì)胞粘附分子白介素-6, 腫瘤壞死因子α, 核因子-kB, 活性氧簇,硝基酪氨酸,脂毒性 糖毒性終末糖基化產(chǎn)物 后生因素,,遺傳背景,開(kāi)始出現(xiàn)事件,功能改變,進(jìn)展性的病理改變,,,,,,,,,,,,,,,數(shù)月到數(shù)年,炎癥和糖尿病血管并發(fā)癥: 一系列的事件,,Colwell JA. Diabetes Care 1999;22(12):1927-8.,這些可能導(dǎo)致了血管損傷的早期表現(xiàn),炎癥、

21、B細(xì)胞減少和T2DM的新證據(jù),在2型糖尿病的動(dòng)物模型以及人體標(biāo)本的研究中均發(fā)現(xiàn)胰腺有巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)尸檢研究很清晰觀察到2型糖尿病患者中存在廣泛的B細(xì)胞凋亡TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, 和 IL-12等炎癥細(xì)胞因子明顯升高最近發(fā)表在新英格蘭雜志上的一項(xiàng)研究提示相對(duì)于對(duì)照組而言使用重組的白介素1受體拮抗劑可以減少炎癥反應(yīng)改善B細(xì)胞功能,(參閱綜述: Nature Clinical Practice, Endocr

22、inology and Metabolism. Maybee N, Nadler J 2007[Epub]; Donath MY et al. Diabetes Care 2008;31:(2).),Ritzel RA et al. Diabetes Care 2006;29:717-18; Ehses JA et al. Diabetes 2007;56:2356-70; Larsen MC et al. N

23、 Engl J Med 2007;356:1517-26; Butler AE et al. Diabetes 2003;52:102-10.,心血管疾病和微量白蛋白尿 – 全身的炎癥性疾病?,降低氧化應(yīng)激狀態(tài)或進(jìn)行抗炎治療能減少血管病變及尿微量白蛋白 通過(guò)強(qiáng)化干預(yù)的方法（藥物治療和控制血糖）能降低2型糖尿病患者非致死性心血管疾病和微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn),Ga

24、ede P et al. N Engl J Med 2008:358(6):580-91.,睡眠呼吸暫停和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),在成年的2型糖尿病患者中睡眠呼吸暫停的發(fā)生率很高（在男性中更高占29-48%）睡眠呼吸暫停和糖代謝異常以及炎癥關(guān)系密切，異常的睡眠時(shí)間（小于6小時(shí)或大于8小時(shí)）可以增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)IDF建議評(píng)估2型糖尿病患者中睡眠呼吸暫停的狀態(tài)以及評(píng)估具有睡眠呼吸暫停的個(gè)體發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),炎癥和脂肪酸代謝的改變,胰島素抵

25、抗,B細(xì)胞功能下降,血管損傷, 腎臟損害和動(dòng)脈粥樣硬化,,,,,,糖尿病和內(nèi)皮功能受損, 增加冠狀動(dòng)脈、外周血管、腎臟和腦血管疾病增加高血壓風(fēng)險(xiǎn),,我們能治療炎癥嗎?,大劑量阿司匹林治療2周:50% 甘油三脂15% C反應(yīng)蛋白水平25% 空腹血漿葡萄糖水平噻唑烷二酮類(lèi)藥物 (TZDs) – 或者他汀類(lèi)藥物可能減少2型糖尿病患者炎癥標(biāo)志物水平，比如C反應(yīng)蛋白,,,,Pietropaolo M et al. Diabetes

26、2007;56(5):1189-97.Cox SL. Drugs Today 2006;42(3):139.,治療和處理意見(jiàn),治療性的生活方式改變: 飲食,最近一項(xiàng)為期兩年的臨床研究將肥胖的個(gè)體隨機(jī)分配入三組：一組低脂/限制熱量飲食，一組地中海/限制熱量飲食，一組低碳水化合物/非熱量限制飲食從體重減輕的角度考慮，相對(duì)于低脂飲食而言，地中海和低碳水化合物飲食更安全有效除了體重減輕之外，這兩種飲食方式還有一些有益的代謝效應(yīng),Shai

27、IS et al. N Engl J Med 2008;359(3):229-41.,評(píng)估心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)的重要性,強(qiáng)調(diào)評(píng)估、教育、生活方式行為改變、疾病預(yù)防和治療的重要性應(yīng)對(duì)病患實(shí)施全方位整體的關(guān)愛(ài)一個(gè)更為綜合的方式來(lái)為患者提供早期的干預(yù)，從而預(yù)防多重疾病和危險(xiǎn)因素的發(fā)生發(fā)展早期的評(píng)估和達(dá)標(biāo)治療對(duì)于預(yù)防和治療與心血管疾病和糖尿病相關(guān)的所有危險(xiǎn)因素十分必要,美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì). Understanding Cardiometabolic

28、 Risk: Broadening Risk Assessment and Management.,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和處理 ----我們應(yīng)該做什么?,通過(guò)評(píng)估一系列的業(yè)已存在危險(xiǎn)因素來(lái)發(fā)現(xiàn)高危患者如果有任何一個(gè)危險(xiǎn)因素存在都提示要對(duì)其他的危險(xiǎn)因素也進(jìn)行評(píng)價(jià)通過(guò)整合循證醫(yī)學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)因素處理策略來(lái)使那些可以改變的危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo),Kahn R et al. Diabetes Care 2005;28(

29、9):2289-304.,糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,糖尿病患者都應(yīng)當(dāng)接受評(píng)估來(lái)確定其短期和長(zhǎng)期的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；所有糖尿病患者在一生中都有極高的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)早期干預(yù)改善血脂非常必要在已經(jīng)有心血管事件的糖尿病患者中，更嚴(yán)格的降低各種心血管危險(xiǎn)因素尤為重要風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng):UKPDS www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/心血管預(yù)期壽命評(píng)估模型 www.chiprehab.com/CVD,加拿大糖尿病學(xué)會(huì) 200

30、3 Clinical Practice Guidelinesfor the Prevention and Management of Diabetes in Canada.,長(zhǎng)期干預(yù)達(dá)標(biāo)治療成功有效,Steno-2研究是一個(gè)開(kāi)放的平行的比較強(qiáng)化治療方式與傳統(tǒng)治療的臨床研究。它通過(guò)逐步使得患者的行為改變并且通過(guò)藥物治療使得患者的血糖、血壓、血脂和尿微量白蛋白達(dá)標(biāo)來(lái)觀察其對(duì)于心血管疾病二級(jí)預(yù)防的效果。通過(guò)針對(duì)2型糖尿病患者多重危險(xiǎn)因素的

31、長(zhǎng)期強(qiáng)化達(dá)標(biāo)治療使得患者的心血管和微血管事件均減半，提示該治療模式長(zhǎng)期有效,Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-91.,糖尿病患者常見(jiàn)心血管危險(xiǎn)因素控制目標(biāo),,,* 對(duì)于有已知心血管疾病的患者，應(yīng)使用他汀類(lèi)藥物將LDL-C 降低至70 mg/dL (1.8 mmol/L)以下 。,美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì). Diabetes Care 2008;31(1):S12-S54.,成年糖尿病患者血糖、血壓

32、、血脂控制目標(biāo)建議,伴心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)和脂蛋白異常的成人血脂治療目標(biāo),Brunzell JD et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:1512-24.,整體危險(xiǎn)因素的評(píng)價(jià),當(dāng)試圖治療異常脂蛋白血癥時(shí):大多數(shù)情況選擇他汀類(lèi)藥物檢測(cè)/治療Apo-B, LDL-C 同時(shí)評(píng)價(jià)非高密度脂蛋白膽固醇研究降低致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白藥物的安全性及效價(jià)比生活方式改變,,Brunzell JD et al. J Am Col

33、l Cardiol 2008;51:1512-24.,降低糖尿病患者的心血管疾病,新的治療目標(biāo)包括:血脂紊亂的特異性治療積極抗炎治療減少脂肪組織的炎癥活動(dòng)減少脂肪組織的體積抗氧化劑,Wiklund O et al. J Intern Med 2007;262(2):199-207.,非糖尿病,2型糖尿病,轉(zhuǎn)摘自 Wilfred Y. Fujimoto, MD.,2型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪分布,心血管疾病中的系統(tǒng)性炎癥和牙周病,心血

34、管疾病和牙周病有相似的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括具有促炎癥效應(yīng)的急性期反應(yīng)蛋白如C反應(yīng)蛋白等牙周病的致病原可以影響全身炎癥介質(zhì)的平衡狀態(tài),Glurich I et al. Clin Diagn Lab Immunol 2002;3:425-32.,牙周病和2型糖尿病的死亡率,牙周病 – 常見(jiàn)的慢性口腔炎癥疾病有嚴(yán)重牙周病的糖尿病患者更容易出現(xiàn)糖尿病的微血管和大血管并發(fā)癥相關(guān)的炎癥反應(yīng)可能在心血管疾病的發(fā)病過(guò)程中起作用,,腹型肥胖腰圍增加,體

35、重減輕之后腰圍減少,體重減輕10%內(nèi)臟脂肪組織減少30%,內(nèi)臟脂肪組織,皮下脂肪組織,經(jīng)允許摘自 Després JP et al. BMJ 2001;322:716-20.,,降低,體重減輕與AS&冠心病危險(xiǎn)因素的關(guān)系,總 結(jié),越來(lái)越多的證據(jù)提示炎癥在糖尿病及其主要的大血管和微血管的并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色.有一組前期的表現(xiàn)在糖尿病出現(xiàn)之前就已經(jīng)出現(xiàn)，比如一些炎癥細(xì)胞因子尤其像白介素6和腫瘤壞死因子