糖尿病與心血管疾病

1、糖尿病與心血管疾病,衛(wèi)生部北京醫(yī)院 郭立新,2型糖尿病的自然病程與血管病變的發(fā)生,,遺傳背景 比如:胰島素敏感性胰島素分泌并發(fā)癥,:環(huán)境因素營養(yǎng)肥胖體力活動(dòng)過少,年齡,0-15+,15-40+,,15-60+,,25-70+,胰島素抵抗高胰島素血癥↓ 高密度脂蛋白膽固醇↑ 甘油三酯高血壓動(dòng)脈粥樣硬化加速,,糖耐量受損,餐后高血糖,空腹血糖升高,死亡,假性正常胰島素視網(wǎng)膜病變腎病神經(jīng)病變,低胰島素血癥失

2、明腎衰截肢缺血性心臟病中風(fēng),,微血管并發(fā)癥,,,,大血管病變,,致殘,,致殘,,,糖尿病血管疾病的定義/臨床后果,與糖尿病相關(guān)的特異性的心血管系統(tǒng)異常,2型糖尿病和冠心病/等危癥,,Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-34,* p<0.001 與無糖尿病無心梗相比? p<0.001 與糖尿病無心梗相比,糖尿病大血管病變的特點(diǎn),病情隱匿，典型臨床癥狀少見易合并多種

3、代謝異常慢性并發(fā)癥發(fā)生率高、多種并發(fā)癥同時(shí)存在急性并發(fā)癥易誤診，病死率高老年人多臟器功能減退，使用藥物明顯受限老年患者對治療的順應(yīng)性差,糖尿病大血管病變的特點(diǎn),發(fā)生早，隨病程進(jìn)展而加劇臨床癥狀不典型病變進(jìn)展速度快病變嚴(yán)重且廣泛，易合并多支，多處病變遠(yuǎn)端血管病變更重介入治療效果差，復(fù)發(fā)率高易伴發(fā)多種代謝異常,初診2型糖尿病的血管疾病風(fēng)險(xiǎn),N=414，病程≤1年，2型糖尿病患者,郭立新，潘琦等,J Clin Intern

4、 Med, 2006,23:545,微血管病變發(fā)生率,logistic回歸分析顯示,男性、吸煙、年齡增加、收縮壓及PBG升高是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,16.1%,18.7%,37.3%,39.8%,60.2%,頸動(dòng)脈、髂總動(dòng)脈和股動(dòng)脈IMT及粥樣硬化斑塊,郭立新，李慧,王曉霞 等，中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2008,28(3):208,Panzram G, Diabetologia 1987; 30: 120-31,Causes

5、of diabetes mortality,,,,,,,,,,,,Not specified,Others,Tuberculosis,Accident / suicide,Gangrene,Renal insufficiency,Diabetic coma,Infections,Tumors,Stroke,Myocardial infarction,0,10,20,30,40,,% deaths in diabetics,3.4,11

6、.4,0.9,2.1,2.7,2.9,3.1,6.7,10,22,34.7,,,老年2型糖尿病的死亡原因（72例尸檢報(bào)告）,36.11%,20.83%,19.44%,6.94%,2.77%,郭立新, 王曉霞,劉東戈等,中國糖尿病雜志2006,14:201,老年2型糖尿病大血管病變的多因素回歸分析,n=145,大血管病變患者92例，總患病率63.4%,其中IHD患者46例（50%），CVD患者29例（31.5%),PVD患者60例（65

7、.2%). 男性80例，平均年齡69.8± 6.2歲，女性65例，平均年齡為69.2± 5.5歲。,老年2型糖尿病大血管病變的多因素回歸分析,年齡、高血壓是老年2型糖尿病患者總的大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素同時(shí)也是IHD和CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子年齡、UAER增高與PVD獨(dú)立相關(guān),孫明曉, 郭立新 等, 中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2003,22(6):335,什么是心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)?,一組提示患者總體心血管疾病和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)

8、因素的集合包括內(nèi)臟肥胖和其他在心血管風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)通常不會(huì)考慮到的指標(biāo)患者有一個(gè)危險(xiǎn)因素，就有可能有其他的危險(xiǎn)因素; 心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)最終確定依賴于患者存在有多少種心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)組分注意并非所有的危險(xiǎn)因素都有相似的權(quán)重,美國糖尿病學(xué)會(huì). Understanding Cardiometabolic Risk: Broadening Risk Assessment and Management.,有必要對糖尿病患者心血管的代謝風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估

9、,糖尿病血管病變發(fā)病及進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,糖尿病血管病變發(fā)病及進(jìn)展的危險(xiǎn)因素-2,有關(guān)炎癥與糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的研究進(jìn)展,有關(guān)炎癥的相關(guān)知識,炎癥是機(jī)體對于損傷的常見反應(yīng)炎癥反應(yīng)的過程損傷了健康組織越來越多的證據(jù)表明，在很多既往不被認(rèn)為是炎癥的疾病，比如冠心病，中亦有炎癥的參與,有證據(jù)提示系統(tǒng)性炎癥與多種疾病相關(guān)聯(lián),,炎癥指標(biāo),腫瘤壞死因子-alpha (TNF-α)參與炎癥過程的一種細(xì)胞因子，可以傳遞細(xì)胞間的信息，并且具有廣泛的

10、促炎癥作用白介素-6 (IL-6)由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的促炎癥細(xì)胞因子，刺激機(jī)體受到外傷之后的免疫反應(yīng)，尤其對于燒傷或其他導(dǎo)致炎癥的組織損傷C反應(yīng)蛋白 (CRP)在炎癥過程中增加的一種血漿蛋白,C反應(yīng)蛋白和其他的炎癥因子可以預(yù)測女性患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),炎癥在心血管事件的致病過程中伴有重要的角色檢測炎癥的各種指標(biāo)可以更好的提高預(yù)測心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的能力加用C反應(yīng)蛋白檢測作為篩查的手段可以更好的預(yù)測女性發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),

11、Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342(12):836-43.,炎癥指標(biāo)和女性發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),,,多余的脂肪組織是最重要的導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病的危險(xiǎn)因素脂肪組織分泌的炎癥細(xì)胞因子行使內(nèi)分泌的效應(yīng)；腫瘤壞死因子-α和白介素-6產(chǎn)生的增加導(dǎo)致了C反應(yīng)蛋白的增加研究表明基礎(chǔ)狀態(tài)下這些炎癥指標(biāo)的升高與女性發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，并且獨(dú)立于其肥胖程度,Hu FB et al. Diabet

12、es 2004;53(3):693-700.,其它一些炎癥指標(biāo)也可作為潛在的心血管疾病的預(yù)測因子，比如：黏附分子細(xì)胞因子急期反應(yīng)物WBC 計(jì)數(shù),Pearson TA et al. Circulation 2003;107:499-511.,可以預(yù)測心血管風(fēng)險(xiǎn)的炎癥指標(biāo),? ICAM, VCAM選擇素,內(nèi)皮細(xì)胞激活,PAI-1 ?t-PA ?,細(xì)胞因子,IL-6,IL-1,TNF-?,CRPSAA,激活的脂肪細(xì)胞, T-淋

13、巴細(xì)胞, 巨噬細(xì)胞,“脆弱的”斑塊,,,,,,,,炎癥和血栓形成的指標(biāo),,,,內(nèi)皮細(xì)胞,糖尿病和炎癥相互關(guān)聯(lián),低水平的系統(tǒng)性炎癥出現(xiàn)在糖尿病發(fā)生之前可以預(yù)測糖尿病的發(fā)生免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）刺激后產(chǎn)生的炎癥導(dǎo)致了胰島素抵抗和2型糖尿病,炎癥在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中的作用,Festa A et al. Diabetes 2002;51:1131-37.,N=1047,發(fā)生率(%),糖尿病、炎癥和功能減退,有學(xué)者進(jìn)行了糖尿病、炎癥和失能之

14、間關(guān)系的研究年齡、糖尿病及升高的炎癥指標(biāo)增加了功能減退的風(fēng)險(xiǎn)能不能通過減低炎癥指標(biāo)來降低失能的風(fēng)險(xiǎn)?,Figaro MK et al. Diabetes Care 2006;29(9):2039-45.,系統(tǒng)性炎癥與糖尿病發(fā)病過程中,,Pietropaolo M et al. Diabetes 2007;56(5):1189-97.,不同組合的炎癥介質(zhì)的呈現(xiàn) C反應(yīng)蛋白, 纖維蛋白原, 白介素-6是2型糖尿病顯著的預(yù)測因

15、子在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過程中也有慢性炎癥的參與 這是2型糖尿病的常見并發(fā)癥2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因子之一妊娠糖尿病和激活的先天免疫與增加的急性期蛋白相關(guān) 妊娠早期C反應(yīng)蛋白水平的增加預(yù)示著發(fā)生晚期妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),脂肪組織是內(nèi)分泌器官,傳統(tǒng)觀念,最新觀點(diǎn),脂肪是存貯能量的器官,脂肪是具有分泌功能的內(nèi)分泌器官,PAI-1 = 纖溶酶原激活物抑制劑-1,Kershaw EE et al. J Clin Endocrino

16、l Metab 2004;89:2548-56.,血管系統(tǒng),肌肉,胰腺,肝臟,脂肪酸,脂肪酸,葡萄糖,甘油,瘦素、脂肪酸、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子α、 PAI-1、細(xì)胞因子,,,游離脂肪酸, 葡萄糖,游離脂肪酸,,,,,瘦素血管緊張素原抵抗素脂聯(lián)素 TNF-α PAI-1血清淀粉樣蛋白 A白介素-6雌激素皮質(zhì)醇RAAS 腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng),Kahn BB, Flier JS. J Clin I

17、nvest 2000;106:473-81.,脂肪組織: 具分泌功能的器官,內(nèi)臟脂肪和系統(tǒng)性炎癥,內(nèi)臟脂肪是重要的內(nèi)分泌器官，在肥胖和炎癥的關(guān)系中扮演重要角色內(nèi)臟脂肪可以通過分泌炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致代謝異常腹部脂肪促進(jìn)與疾病相關(guān)的炎癥過程的進(jìn)展,脂聯(lián)素: 脂肪組織分泌的對代謝有益的激素,,抗動(dòng)脈粥樣硬化特性? 粘附分子表達(dá)? 單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞? 被氧化的 LDL攝取? 泡沫細(xì)胞形成? 平滑肌細(xì)胞增殖和遷移抗糖

18、尿病的特性? 胰島素敏感性? 平滑肌葡萄糖攝取和游離脂肪酸氧化? 肝臟葡萄糖產(chǎn)生? 細(xì)胞間甘油三脂,,女性 男性,Banerji MA et al. Am J Physiol 1997;273(2 pt 1):E425-32.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1000,2000,3000,4000,5000,每單位

19、表面積的內(nèi)臟脂肪組織體積 (mL/m2),,,葡萄糖利用 (mg/kg LBM/min),,內(nèi)臟脂肪組織和胰島素作用的關(guān)系,2,4,6,8,10,12,14,16,18,炎癥參與了早期微血管并發(fā)癥的病理過程,Vinik A, Mehrabyan A. Med Clin North Am 2004;88:947-99.,遺傳因素載脂蛋白 E4醛糖還原酶 Z-2 等位基因血管緊張素轉(zhuǎn)化酶多態(tài)性Toll 受體多態(tài)性,炎癥氧化/硝化應(yīng)

20、激蛋白激酶 C選擇素血管細(xì)胞粘附分子白介素-6, 腫瘤壞死因子α, 核因子-kB, 活性氧簇,硝基酪氨酸,脂毒性 糖毒性終末糖基化產(chǎn)物 后生因素,,遺傳背景,開始出現(xiàn)事件,功能改變,進(jìn)展性的病理改變,,,,,,,,,,,,,,,數(shù)月到數(shù)年,炎癥和糖尿病血管并發(fā)癥: 一系列的事件,,Colwell JA. Diabetes Care 1999;22(12):1927-8.,這些可能導(dǎo)致了血管損傷的早期表現(xiàn),炎癥、

21、B細(xì)胞減少和T2DM的新證據(jù),在2型糖尿病的動(dòng)物模型以及人體標(biāo)本的研究中均發(fā)現(xiàn)胰腺有巨噬細(xì)胞的浸潤尸檢研究很清晰觀察到2型糖尿病患者中存在廣泛的B細(xì)胞凋亡TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, 和 IL-12等炎癥細(xì)胞因子明顯升高最近發(fā)表在新英格蘭雜志上的一項(xiàng)研究提示相對于對照組而言使用重組的白介素1受體拮抗劑可以減少炎癥反應(yīng)改善B細(xì)胞功能,(參閱綜述: Nature Clinical Practice, Endocr

22、inology and Metabolism. Maybee N, Nadler J 2007[Epub]; Donath MY et al. Diabetes Care 2008;31:(2).),Ritzel RA et al. Diabetes Care 2006;29:717-18; Ehses JA et al. Diabetes 2007;56:2356-70; Larsen MC et al. N

23、 Engl J Med 2007;356:1517-26; Butler AE et al. Diabetes 2003;52:102-10.,心血管疾病和微量白蛋白尿 – 全身的炎癥性疾病?,降低氧化應(yīng)激狀態(tài)或進(jìn)行抗炎治療能減少血管病變及尿微量白蛋白 通過強(qiáng)化干預(yù)的方法（藥物治療和控制血糖）能降低2型糖尿病患者非致死性心血管疾病和微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn),Ga

24、ede P et al. N Engl J Med 2008:358(6):580-91.,睡眠呼吸暫停和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),在成年的2型糖尿病患者中睡眠呼吸暫停的發(fā)生率很高（在男性中更高占29-48%）睡眠呼吸暫停和糖代謝異常以及炎癥關(guān)系密切，異常的睡眠時(shí)間（小于6小時(shí)或大于8小時(shí)）可以增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)IDF建議評估2型糖尿病患者中睡眠呼吸暫停的狀態(tài)以及評估具有睡眠呼吸暫停的個(gè)體發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),炎癥和脂肪酸代謝的改變,胰島素抵

25、抗,B細(xì)胞功能下降,血管損傷, 腎臟損害和動(dòng)脈粥樣硬化,,,,,,糖尿病和內(nèi)皮功能受損, 增加冠狀動(dòng)脈、外周血管、腎臟和腦血管疾病增加高血壓風(fēng)險(xiǎn),,我們能治療炎癥嗎?,大劑量阿司匹林治療2周:50% 甘油三脂15% C反應(yīng)蛋白水平25% 空腹血漿葡萄糖水平噻唑烷二酮類藥物 (TZDs) – 或者他汀類藥物可能減少2型糖尿病患者炎癥標(biāo)志物水平，比如C反應(yīng)蛋白,,,,Pietropaolo M et al. Diabetes

26、2007;56(5):1189-97.Cox SL. Drugs Today 2006;42(3):139.,治療和處理意見,治療性的生活方式改變: 飲食,最近一項(xiàng)為期兩年的臨床研究將肥胖的個(gè)體隨機(jī)分配入三組：一組低脂/限制熱量飲食，一組地中海/限制熱量飲食，一組低碳水化合物/非熱量限制飲食從體重減輕的角度考慮，相對于低脂飲食而言，地中海和低碳水化合物飲食更安全有效除了體重減輕之外，這兩種飲食方式還有一些有益的代謝效應(yīng),Shai

27、IS et al. N Engl J Med 2008;359(3):229-41.,評估心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)的重要性,強(qiáng)調(diào)評估、教育、生活方式行為改變、疾病預(yù)防和治療的重要性應(yīng)對病患實(shí)施全方位整體的關(guān)愛一個(gè)更為綜合的方式來為患者提供早期的干預(yù)，從而預(yù)防多重疾病和危險(xiǎn)因素的發(fā)生發(fā)展早期的評估和達(dá)標(biāo)治療對于預(yù)防和治療與心血管疾病和糖尿病相關(guān)的所有危險(xiǎn)因素十分必要,美國糖尿病學(xué)會(huì). Understanding Cardiometabolic

28、 Risk: Broadening Risk Assessment and Management.,風(fēng)險(xiǎn)評估和處理 ----我們應(yīng)該做什么?,通過評估一系列的業(yè)已存在危險(xiǎn)因素來發(fā)現(xiàn)高危患者如果有任何一個(gè)危險(xiǎn)因素存在都提示要對其他的危險(xiǎn)因素也進(jìn)行評價(jià)通過整合循證醫(yī)學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)因素處理策略來使那些可以改變的危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo),Kahn R et al. Diabetes Care 2005;28(

29、9):2289-304.,糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)評估,糖尿病患者都應(yīng)當(dāng)接受評估來確定其短期和長期的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；所有糖尿病患者在一生中都有極高的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)早期干預(yù)改善血脂非常必要在已經(jīng)有心血管事件的糖尿病患者中，更嚴(yán)格的降低各種心血管危險(xiǎn)因素尤為重要風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng):UKPDS www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/心血管預(yù)期壽命評估模型 www.chiprehab.com/CVD,加拿大糖尿病學(xué)會(huì) 200

30、3 Clinical Practice Guidelinesfor the Prevention and Management of Diabetes in Canada.,長期干預(yù)達(dá)標(biāo)治療成功有效,Steno-2研究是一個(gè)開放的平行的比較強(qiáng)化治療方式與傳統(tǒng)治療的臨床研究。它通過逐步使得患者的行為改變并且通過藥物治療使得患者的血糖、血壓、血脂和尿微量白蛋白達(dá)標(biāo)來觀察其對于心血管疾病二級預(yù)防的效果。通過針對2型糖尿病患者多重危險(xiǎn)因素的

31、長期強(qiáng)化達(dá)標(biāo)治療使得患者的心血管和微血管事件均減半，提示該治療模式長期有效,Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-91.,糖尿病患者常見心血管危險(xiǎn)因素控制目標(biāo),,,* 對于有已知心血管疾病的患者，應(yīng)使用他汀類藥物將LDL-C 降低至70 mg/dL (1.8 mmol/L)以下 。,美國糖尿病協(xié)會(huì). Diabetes Care 2008;31(1):S12-S54.,成年糖尿病患者血糖、血壓

32、、血脂控制目標(biāo)建議,伴心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)和脂蛋白異常的成人血脂治療目標(biāo),Brunzell JD et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:1512-24.,整體危險(xiǎn)因素的評價(jià),當(dāng)試圖治療異常脂蛋白血癥時(shí):大多數(shù)情況選擇他汀類藥物檢測/治療Apo-B, LDL-C 同時(shí)評價(jià)非高密度脂蛋白膽固醇研究降低致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白藥物的安全性及效價(jià)比生活方式改變,,Brunzell JD et al. J Am Col

33、l Cardiol 2008;51:1512-24.,降低糖尿病患者的心血管疾病,新的治療目標(biāo)包括:血脂紊亂的特異性治療積極抗炎治療減少脂肪組織的炎癥活動(dòng)減少脂肪組織的體積抗氧化劑,Wiklund O et al. J Intern Med 2007;262(2):199-207.,非糖尿病,2型糖尿病,轉(zhuǎn)摘自 Wilfred Y. Fujimoto, MD.,2型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪分布,心血管疾病中的系統(tǒng)性炎癥和牙周病,心血

34、管疾病和牙周病有相似的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括具有促炎癥效應(yīng)的急性期反應(yīng)蛋白如C反應(yīng)蛋白等牙周病的致病原可以影響全身炎癥介質(zhì)的平衡狀態(tài),Glurich I et al. Clin Diagn Lab Immunol 2002;3:425-32.,牙周病和2型糖尿病的死亡率,牙周病 – 常見的慢性口腔炎癥疾病有嚴(yán)重牙周病的糖尿病患者更容易出現(xiàn)糖尿病的微血管和大血管并發(fā)癥相關(guān)的炎癥反應(yīng)可能在心血管疾病的發(fā)病過程中起作用,,腹型肥胖腰圍增加,體

35、重減輕之后腰圍減少,體重減輕10%內(nèi)臟脂肪組織減少30%,內(nèi)臟脂肪組織,皮下脂肪組織,經(jīng)允許摘自 Després JP et al. BMJ 2001;322:716-20.,,降低,體重減輕與AS&冠心病危險(xiǎn)因素的關(guān)系,總 結(jié),越來越多的證據(jù)提示炎癥在糖尿病及其主要的大血管和微血管的并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色.有一組前期的表現(xiàn)在糖尿病出現(xiàn)之前就已經(jīng)出現(xiàn)，比如一些炎癥細(xì)胞因子尤其像白介素6和腫瘤壞死因子