術(shù)后肺炎的診斷和治療湖南腫瘤化療治療質(zhì)量控制中心湖南臨床

1、長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院腫瘤科 安東建,軟組織肉瘤診斷與治療,,一、概述 軟組織肉瘤 (soft tissue sarcoma, STS)是來源于間葉組織和周圍神經(jīng)組織的異質(zhì)性很高的實(shí)體惡性腫瘤 ,臨床并不多見 ,好發(fā)于青少年和 45～55歲的中年人 ,占全身惡性腫瘤的 1%，出現(xiàn)在全身各部位，60%以上在四肢及臀部。STS中最常見的是惡性纖維組織細(xì)胞瘤，滑膜肉瘤，脂肪肉瘤 ，橫紋肌肉瘤，其次為纖維肉瘤，惡性神經(jīng)鞘膜瘤

2、 ，透明細(xì)胞肉瘤等。在兒童，國(guó)內(nèi)外資料均認(rèn)為橫紋肌肉瘤的發(fā)病率最高，其次是纖維肉瘤。,二 、生物學(xué)行為,（一）生長(zhǎng)方式 肉瘤是一種實(shí)質(zhì)性腫塊，肉瘤通常被假包膜包裹。高度惡性的肉瘤反應(yīng)區(qū)邊界不清，局部有肉瘤浸潤(rùn)，可以突破假包膜，在腫瘤所在的筋膜室內(nèi)形成轉(zhuǎn)移瘤，稱為“跳躍式轉(zhuǎn)移灶”。肉瘤的生長(zhǎng)受解剖邊界的限制，局部解剖限制肉瘤的生長(zhǎng)，是肉瘤擴(kuò)散的自然屏障。,二 、生物學(xué)行為,（二）轉(zhuǎn)移形式 軟組織肉瘤絕大

3、多數(shù)經(jīng)血行轉(zhuǎn)移。肢體肉瘤早期為肺轉(zhuǎn)移，晚期為骨轉(zhuǎn)移。腹腔和盆腔的軟組織肉瘤通常轉(zhuǎn)移到肺和肝。低度惡性的軟組織肉瘤轉(zhuǎn)移率小，而高度惡性的軟組織肉瘤轉(zhuǎn)移率相當(dāng)高，主要通過形成微小的病灶，經(jīng)跳躍擴(kuò)散至正常組織。局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的預(yù)后與全身轉(zhuǎn)移的預(yù)后相似。,二 、生物學(xué)行為,（三）發(fā)病原因 1. 環(huán)境因素 ⑴ 化學(xué)物質(zhì)的職業(yè)暴露：接觸苯氧基乙酸、氯酚、乙稀酚；臨床使用烷化劑等。 ⑵ 臨床醫(yī)源性輻射：見于

4、多種惡性腫瘤放療后，如淋巴瘤、乳腺癌、皮膚腫瘤等。,,⑶ 慢性淋巴水腫：如乳腺癌術(shù)后、放療后，上肢慢性淋巴水腫，最終導(dǎo)致淋巴管肉瘤。絲蟲病引起的下肢慢性淋巴水腫，也可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。 ⑷ 肢體慢性感染、創(chuàng)傷、異物嵌入存留、肌內(nèi)注射鐵制劑或異體移植等因素亦可能與軟組織肉瘤的發(fā)生相關(guān)。,二 、生物學(xué)行為,2. 細(xì)胞遺傳學(xué)病因 軟組織肉瘤的發(fā)生與機(jī)體內(nèi)在的遺傳易感性相關(guān)，即與某些等位基因的丟失、點(diǎn)突變、染色體易位畸變等復(fù)

5、雜的細(xì)胞遺傳學(xué)缺陷相關(guān)。,二 、生物學(xué)行為,3. 分子病因?qū)W 人類癌癥90%的病因來自于環(huán)境因素，機(jī)體內(nèi)在的原因僅占10%，無論最初的誘發(fā)因素如何，惡性轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)的機(jī)制必定都隱藏在分子生物學(xué)的解釋之中。,二 、生物學(xué)行為,（四）組織學(xué)分級(jí) G1：分化良好的粘液型脂肪肉瘤；皮下粘液型惡性纖維組織細(xì)胞瘤；有絲分裂?1個(gè)/10HP、無壞死及出血區(qū)、分化良好的惡性血管外皮細(xì)胞瘤；分化良好、無多形性形態(tài)、無壞死、低

6、分裂活性?6個(gè)有絲分裂象/10HP、人字形或束狀排列的纖維肉瘤和平滑肌肉瘤；表現(xiàn)為神經(jīng)纖維瘤特征、高細(xì)胞構(gòu)成、分裂象?6個(gè)/10HP的惡性外周神經(jīng)鞘瘤；還包括較少細(xì)胞構(gòu)成、未發(fā)現(xiàn)分裂活性、均一粘液型的軟骨肉瘤。,二 、生物學(xué)行為,G3：包括有骨外Ewing肉瘤、骨外骨肉瘤、間質(zhì)軟骨肉瘤和惡性三硝基甲苯腫瘤。 G2： 除上述G1和G3的其他肉瘤，則根據(jù)腫瘤壞死的程度分為或者G1或者G3，閾值界限為15%的

7、壞死區(qū)。原來一些劃分為G2的多形性脂肪肉瘤、多形性橫紋肌肉瘤和滑膜肉瘤，按照1990年Costa的修訂標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)可能歸于G2。,三、臨床表現(xiàn),開始大多為無痛性腫塊。隨著病情發(fā)展，腫瘤終會(huì)侵襲相鄰的肌肉，神經(jīng)、血管或骨，從而導(dǎo)致以下癥狀：約20%的患者出現(xiàn)疼痛；10-15%的患者神經(jīng)、血管或骨可能受到侵犯，會(huì)出現(xiàn)局部性無力癥、感覺異常、水腫或其他神經(jīng)血管壓迫癥；約10%的腫塊會(huì)有皮膚的浸潤(rùn)。軟組織肉瘤不常發(fā)生鄰近引流區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。血行轉(zhuǎn)移則

8、是病變廣泛播散的途徑，肺是最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位，約80%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在診斷后的2-3年內(nèi)。,四、影像學(xué)檢查,1. 常規(guī)X線檢查 臨床上對(duì)于軟組織肉瘤的常規(guī)X線檢查，主要是了解腫瘤的部位、以及軟組織肉瘤內(nèi)的一些特殊變化，如腫瘤的分葉情況，腫瘤內(nèi)的骨化等 。此外，胸片檢查應(yīng)列為常規(guī)，以判斷是否有肺轉(zhuǎn)移。 2. 超聲波檢查 臨床上對(duì)于深部的軟組織肉瘤，觸診不易發(fā)現(xiàn)，或者觸診不清時(shí)，行超聲檢查

9、方便快捷。另外超聲可以引導(dǎo)對(duì)腫瘤的穿刺或針吸活檢。,四、影像學(xué)檢查,3. CT檢查 CT檢查可以從橫斷面上顯示腫瘤。能明確腫瘤部位，腫瘤邊界是否清楚，內(nèi)部構(gòu)造如何，腫瘤與血管、神經(jīng)及骨的接近程度如何。通過CT值可以知道腫瘤的組織密度，對(duì)確定診斷有意義。此外，CT檢查還對(duì)指導(dǎo)手術(shù)的設(shè)計(jì)、切除的范圍有幫助。對(duì)術(shù)前放療的病人可以從CT上明確放療的范圍、照射的方向，照射野的大小。放化療結(jié)束后，拍CT片，可以判定放化療是否有效。

10、,四、影像學(xué)檢查,4. MRI檢查 與CT相比，MRI可以在矢狀面上成像，對(duì)腫瘤從立體角度觀察又多了一種方法。MRI對(duì)各種軟組織的分辨率很高，優(yōu)于超聲及CT，圖像與組織成分密切相關(guān)，組織定性優(yōu)于CT，但是MRI對(duì)骨骼、鈣化性病變顯示不如CT。 MRI可清楚的顯示腫瘤范圍，周圍的水腫組織，腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)，是否有出血、囊變及壞死，對(duì)良惡性性腫瘤的鑒別診斷有幫助。 MRI還可以指導(dǎo)手術(shù)的

11、設(shè)計(jì)，切除的范圍。,四、影像學(xué)檢查,5. 血管造影 血管造影的目的是了解血管和腫瘤的關(guān)系，是否與較大血管有黏連，對(duì)判定是否需血管移植或行人工血管替代有指導(dǎo)意義。 從治療意義上看，血管造影的同時(shí)可以行化療，可以將供瘤血管栓塞以減少手術(shù)時(shí)的出血。另外，化療后的血管造影可顯示化療是是否有效。,五、病理學(xué)檢查,軟組織肉瘤的診斷最終由病理學(xué)檢查來確定。有以下幾種檢查方法： 1. 切除活檢

12、 整個(gè)腫瘤連同包膜一起切除，送病理檢查，在較小的腫瘤比較容易做到。 2. 切開活檢 對(duì)體積大的腫瘤，可選擇適當(dāng)部位，切開腫瘤的被膜，獲取腫瘤組織做病檢。采用這種方法，要嚴(yán)格遵守腫瘤外科學(xué)的技術(shù)操作，減少皮瓣的翻動(dòng)，充分止血，保證傷口一期愈合。切口的選擇應(yīng)有利于根治術(shù)的一并切除和術(shù)后放療時(shí)肢體周徑一定范圍正常組織的防護(hù)。,五、病理學(xué)檢查,3. 針吸活檢 ⑴ 粗針針吸活檢：選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)（術(shù)前短期內(nèi)

13、實(shí)施）和部位（進(jìn)針點(diǎn)設(shè)計(jì)在準(zhǔn)備切除的皮膚上），經(jīng)局麻后，使用適宜口徑的套管針刺入瘤內(nèi)，直到獲得瘤體組織。穿刺中應(yīng)避免損傷鄰近部位重要結(jié)構(gòu)及避免腫瘤播散。診斷的準(zhǔn)確率在60%～96%。 ⑵ 細(xì)針針吸活檢：細(xì)針吸活檢法對(duì)組織損傷小，相對(duì)安全，又可以在B超、CT等手段監(jiān)視下進(jìn)行，其適應(yīng)癥較粗針活檢明顯增寬。操作方法與粗針相似。細(xì)針吸活檢準(zhǔn)確率95%。,,六、分子生物學(xué)診斷 在軟組織肉瘤的研究中，近幾年發(fā)現(xiàn)一些腫瘤

14、中出現(xiàn)的染色體相互易位，其中滑膜肉瘤、黏液型脂肪肉瘤、尤文肉瘤等發(fā)生頻率較高，可以被用來作為輔助診斷。在組織學(xué)鑒別診斷上困難時(shí)，可以通過基因檢測(cè)的方法得出診斷。,,七、TNM分期(美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)第六版) T：原發(fā)腫瘤 Tx: 原發(fā)腫瘤無法評(píng)估 T0：無原發(fā)腫瘤證據(jù) T1：腫瘤最大徑≤5cm T1a  淺表腫瘤 T1b：深部腫瘤 T2：腫瘤

15、最大徑>5cm T2a：淺表腫瘤 T2b: 深部腫瘤,,N ：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 Nx: 區(qū)域淋巴結(jié)未能評(píng)價(jià) N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 M：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 Mx: 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未能評(píng)價(jià) M0：沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,,G：組織學(xué)分級(jí) Gx: 分級(jí)未能評(píng)價(jià) G1：高分化 G2

16、：中分化 G3：低分化 G4：未分化（只用于四分級(jí)）,,I期 G1,2   G1   T1a,1b,2a,2b   No  Mo   低級(jí)II期 G3,4   G2,3   T1a,1b,2a     

17、 No  Mo   高級(jí)III期 G3,4   G2,3   T2b           No   Mo   高級(jí)Ⅳ期  任何G   任何T  N1

18、    Mo  高級(jí)或低級(jí) 任何G  任何T       No    M1    高級(jí)或低級(jí),,八、治療 30年前，軟組織肉瘤的局部治療僅靠外科手術(shù)，截肢率極高，但由于軟組織肉瘤的一個(gè)重要的生物學(xué)特征是局部復(fù)發(fā)和晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者因肉

19、瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而死亡。近年來，隨著對(duì) STS生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的不斷提高，以手術(shù)為主的綜合治療逐步應(yīng)用于臨床，并取得一定進(jìn)展 ,表現(xiàn)為截肢率和復(fù)發(fā)率的降低，并在不影響生存率的情況下，提高了生活質(zhì)量。,,（一）手術(shù)治療 　　 外科手術(shù)是軟組織肉瘤的首選治療方式。包括“腫物去除術(shù)”和“局部邊緣切除術(shù)”，這類手術(shù)復(fù)發(fā)率可高達(dá)60%-90%。還有“廣泛的局部切除術(shù)”，局部復(fù)發(fā)率為25%-50%。而“根治性切除術(shù)”，其局部失敗率僅為15

20、%-20%。根治性的截肢術(shù)局部復(fù)發(fā)率最低，約為5%。,,近二十年來，手術(shù)趨于保守。截肢術(shù)僅適用于肢體的巨大腫瘤并累及重要神經(jīng)、血管，伴發(fā)潰瘍、感染、出血而又無法控制者；或腫瘤引起毗鄰病理性骨折者；或因過去曾行遠(yuǎn)端截肢，現(xiàn)在又有腫瘤復(fù)發(fā)及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，已無法用根治手術(shù)或其他方法挽救者。,,（二）放射治療 1. 術(shù)前放療　 　體積較大、惡性程度高的軟組織肉瘤術(shù)前放療可以縮小手術(shù)范圍，減少腫瘤加速增殖的風(fēng)險(xiǎn)，提高腫瘤切除

21、率，增加局控率。,,2. 術(shù)后放療 　　 組織學(xué)分級(jí)高，術(shù)后殘留的微小亞臨床病灶，應(yīng)用術(shù)后放療是合理的。根治性切除術(shù)輔助放療的五年局部腫瘤控制率為100%。但病變表淺、小于 5 cm、低分級(jí)、切除邊緣（-）、有術(shù)后密切隨訪條件者，放療并不是必須的。,,3. 組織間質(zhì)后裝放療 　 后裝照射利用新鮮創(chuàng)面在有氧條件下腫瘤細(xì)胞放射敏感度增高這一特點(diǎn)，通過術(shù)中直視下置管增強(qiáng)了放療的針對(duì)性，再加上創(chuàng)面愈合后的外照射，則能更有效地控制與

22、殺滅瘤床上殘余的癌細(xì)胞，以彌補(bǔ)手術(shù)切除的不足，從而達(dá)到根治的效果，提高生存率，尤其適用于 G2-3肉瘤。,,(三) 化療 　　STS是一種異質(zhì)性非常明顯的腫瘤，不同的組織學(xué)類型、不同的部位、不同的病理分級(jí)和腫瘤的不同大小可能對(duì)化療有著不同的效果。采用以化療為主的綜合治療，已肯定對(duì)橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤有效，但對(duì)大部分成人 STS的作用尚未完全肯定。,,1. 有效藥物 　 自阿霉素、異環(huán)磷酰胺等在臨床應(yīng)用

23、以來，化療的效果有了明顯的提高。聯(lián)合化療在控制局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用上已經(jīng)得到了大多數(shù)人的肯定，但能否延長(zhǎng)生存期仍存在爭(zhēng)議。目前只有少數(shù)幾種藥物如阿霉素、異環(huán)磷酰胺、氮烯咪胺單藥有效率達(dá)到 20%左右。,,新藥研究發(fā)現(xiàn)，多柔比星脂質(zhì)體與阿霉素療效相當(dāng)，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量阿霉素有心臟毒性的患者 ,可以使用。紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體治療血管肉瘤的有效率較高，尤其紫杉醇可高達(dá) 89%，且毒副反應(yīng)相對(duì)阿霉素和異環(huán)磷酰胺小。,,吉西他濱對(duì)軟組織肉瘤有一定

24、作用，吉西他濱聯(lián)合多西他賽治療平滑肌肉瘤的療效較為肯定,一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)道其有效率為53%，6 個(gè)月無疾病進(jìn)展生存率34%，2年總生存率為47%。 拓?fù)涮婵凳峭負(fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑中治療轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的代表藥物,目前多用于惡性程度較高的兒童腫瘤,也可用于晚期或復(fù)發(fā)后肉瘤的治療。,,替莫唑胺治療軟組織肉瘤的有效率10%，對(duì)平滑肌肉瘤有較高活性。西班牙肉瘤研究組報(bào)道，用替莫唑胺治療25例復(fù)治的婦科平滑肌肉瘤，2例完全緩解、

25、6例部分緩解、1例穩(wěn)定，總有效率32%。,,培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，是蒽環(huán)類藥物治療失敗后的又一選擇。蒽環(huán)類藥物治療失敗的成人軟組織肉瘤37例,可評(píng)價(jià)療效24例, 1 例部分緩解, 4例輕微緩解,疾病控制46%。,,2. 化療時(shí)機(jī)的選擇 ⑴ 術(shù)前化療 (新輔助化療 ) 　 體積大、惡性程度高、已有轉(zhuǎn)移的軟組織肉瘤術(shù)前化療能更有效的控制和治療微小轉(zhuǎn)移灶，使原發(fā)灶明顯縮小，降低腫瘤的分期，便于手術(shù)

26、進(jìn)行，避免潛伏的繼發(fā)灶在原發(fā)灶切除后加速生長(zhǎng)，且使手術(shù)時(shí)腫瘤細(xì)胞活力降低，不易播散入血。,,⑵ 介入化療 　 動(dòng)脈內(nèi)給藥包括動(dòng)脈輸注和肢體或器官的隔離灌注，多用于較大的原發(fā)性或復(fù)發(fā)性STS,其目的是盡量行保肢手術(shù)而避免截肢。區(qū)域動(dòng)脈灌注局部藥物濃度可高于全身靜脈給藥的 10～30倍。近年國(guó)外應(yīng)用加熱與化療,生物治療結(jié)合灌注，療效更佳。,,⑶ 術(shù)后化療 　 術(shù)后輔助化療主要用于消滅亞臨床病灶、起到減少或推

27、遲遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的作用。,,（4）靶向治療 　　靶向治療藥物伊馬替尼（格列衛(wèi)）治療進(jìn)展期 GIST具有良好的療效。另一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼（索坦）能抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，阻止腫瘤細(xì)胞生殖，對(duì)伊馬替尼不能耐受或用了伊馬替尼后疾病進(jìn)展者也有效。,,近期一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 Ⅲ期臨床研究比較了索坦+最佳支持治療組與安慰劑 +最佳支持治療組的疾病進(jìn)展時(shí)間、疾病無進(jìn)展生存期、客觀緩解率及總生存期，結(jié)果顯示:索坦顯著延

28、緩 GIST患者疾病進(jìn)展時(shí)間、延長(zhǎng)患者疾病無進(jìn)展生存期，顯著提高總生存期，減少死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 51%。,,ET-743是一種從加勒比海和地中海的海鞘生物堿中提取的紅色抗腫瘤藥物,其抗癌活性比目前臨床常用抗癌藥物高出1～3個(gè)數(shù)量級(jí)。對(duì)不可切除的軟組織肉瘤的有效率也可達(dá) 20%。2001年和2004年,歐盟和美國(guó)FDA分別批準(zhǔn)ET-743作為治療軟組織肉瘤的孤稀藥。,,有研究者在多種人類軟組織肉瘤中發(fā)現(xiàn)Midkine(MK)基因的過表達(dá)。MK基

29、因的過表達(dá)可以促進(jìn)軟組織肉瘤的生長(zhǎng)，提示將來可以將 MK基因和它的受體作為新的軟組織肉瘤治療靶點(diǎn)，發(fā)明更有效的藥物。,,⑸ 綜合治療模式的選擇 　　目前沒有統(tǒng)一的結(jié)論，需結(jié)合腫瘤的分級(jí)、大小、侵犯范圍、并發(fā)癥的情況、患者的身體狀況以及治療目標(biāo)的選擇等多個(gè)因素。,,低分級(jí)、腫瘤直徑 ≤5cm的肉瘤以廣泛切除為主。當(dāng)腫瘤 >5cm時(shí)應(yīng)結(jié)合術(shù)中所見，一旦可疑殘留需附加放療和 (或 )化療。 高分級(jí)的肉瘤:當(dāng)腫瘤直

30、徑 ≤5 cm時(shí) ，廣泛切除 +放療 +化療; > 5cm時(shí)，采用放療 +熱療 +手術(shù) +化療;腫瘤累及血管、神經(jīng)干時(shí) ,應(yīng)盡可能的保存肢體采取介入化療 +熱療 +手術(shù) +放療。,,綜上所述，盡管治療水平在不斷提高，但軟組織肉瘤的治療模式仍然有很多需要改進(jìn)的地方。尤其對(duì)于高度惡性的肉瘤主張包括外科、病理、放療、化療、整形外科醫(yī)生的共同會(huì)診，共同制定全程治療方案。,,術(shù)前介入化療及術(shù)前放療往往使某些難以切除的肉瘤成為可切除。術(shù)后放療