影響藥效的因素

1、藥理教研室 新華·那比教授,時間藥理學與臨床合理用藥,【目的和要求】（一）掌握時辰藥理學研究內容（二）掌握時間藥理學的臨床應用（三）熟悉晝夜節(jié)律對藥動學的影響（四）熟悉晝夜節(jié)律對藥效學的影響（五）了解關于機體節(jié)律的生物鐘學說,教學大綱,一、時間藥理學概述,人類和各種生物長期受到地球自轉和公轉所產生的物理周期信號的影響，體內各種生理、生化功能必須作出相應的反應，以便與外部環(huán)境協(xié)調一致，從而得以生存和發(fā)

2、展。在人類和生物漫長的進化過程中，這些節(jié)律性反應最終成為生命特征的一部分而被保留下來，具有遺傳性，外界條件的改變不能使之消失。如：具有活動—冬眠年節(jié)律的花金鼠（Citellus leteralis）的年周期為324-329d，將一批實驗室出生的花金鼠幼小時在3℃的暗箱中喂養(yǎng)，使其不受環(huán)境明暗和溫度變化的影響。這些花金鼠仍表現(xiàn)活動—冬眠年節(jié)律。,盡管時間生物學是近60年才發(fā)展起來的新興學科，但是關于生物節(jié)律、人類生理功能與天時的關系

3、等記載則早已有之。在我國，距今3000年的《大戴禮記·夏小正》中就有關于作物生長、動物遷徙和啼鳴的時間規(guī)律的描述。我國現(xiàn)存最早的醫(yī)學專著《黃帝內經》則比較系統(tǒng)地敘述了四季、晝夜、時辰對人體氣血運行的影響及與疾病的關系。,18世紀以來，隨著科學技術的發(fā)展，推動了時間生物醫(yī)學的研究。1750年植物學家Cart Von Linne發(fā)現(xiàn)多種植物的花按一定時間規(guī)律開放，如果把這些花依開放時間排列就可以達到報時的目的，這就是著名的“

4、花鐘”。許多科學家對人體的各種生物節(jié)律也做了描述，如1881年德國學者Ignaz Zadek首先發(fā)現(xiàn)了血壓的節(jié)律，證實同一個人的血壓早晨較低而下午較高。,概念:是研究藥物與生物的內源性周期節(jié)律變化關系的一門學科.,時間藥理學的研究對象與內容,近年節(jié)律性,近日節(jié)律性,生物周期性,許多生物學現(xiàn)象都有時間節(jié)律性。叫生物周期，有晝夜節(jié)律，周節(jié)律，月節(jié)律，年節(jié)律等。受此類生物節(jié)律的影響，藥物作用也存在節(jié)律問題，,節(jié)律類型 潮汐節(jié)律 12&

5、#177;2h；日節(jié)律 24±4h；周節(jié)律 7±3d；月節(jié)律 30±5d； 年節(jié)律 365±30d；其他節(jié)律 生物鐘學說 昆蟲：光感受器；鳥類：松果體；哺乳類：下丘腦視交叉上核（ SCN）。 最主要的是晝夜節(jié)律：研究生物的活動周期約為24h的節(jié)律性活動。,時間藥理學研究內容,研究內容：①研究生物的晝夜節(jié)律對藥物作用和體內過程的影響；②研究藥物對機體晝夜節(jié)律的影響。,例如，患

6、者口服吲哚美辛(消炎痛)，如在上午7時服藥則血藥濃度之峰值較高，約比一晝夜各時間點服藥時濃度之峰平均值高20％，到達峰值也快；而如在下午19時服藥，則峰濃度比24時平均值低約20％二價鐵制劑則正相反，19時服藥時吸收率較上午7時服藥之吸收率高約一倍。,,1、機體節(jié)律性對藥物吸收的影響例:成年男子口服茶堿125mg在9點和21點, 9點用藥到達峰濃度的時間縮短，峰濃度明顯升高， 21點與可有很大差別，靜脈注射無上述差別．阿米替林與

7、茶堿類似．故推薦一日一次睡前服用．,一、機體節(jié)律性對藥動學的影響,2、機體節(jié)律性對藥物分布的影響,血漿蛋白具有晝夜節(jié)律性1地西泮的中樞鎮(zhèn)靜作用在早晨給藥時強，因為早給藥比２１時，Ｃmax高,tmax縮短，禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時，仍然表現(xiàn)出這種差異,這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(地西泮的血漿蛋白結合率為99％),2．機體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結合率影血漿蛋白含量具有晝夜節(jié)律性，因而對于血漿蛋

8、白結合率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效也可產生晝夜節(jié)律性。健康人單次口服地西泮（安定）的藥物動態(tài)因給藥時間不同而異：9Am的Cmax明顯高于9Pm，且Tmax明顯短，而t1/2及AUC完全沒有差別，且在絕食狀態(tài)下靜脈用藥5mg地西泮時，9Am給藥組一直到靜注后4h血中總的地西泮濃度都明顯增高，在此段時間的蛋白結合率也是9時給藥組明顯升高。說明：Cmax的變化與血漿中地西泮的蛋白化合率變化有關，即與血漿中蛋白含量的晝夜節(jié)律性相關。,動物實驗

9、表明藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性環(huán)己巴比妥引起的睡眠持續(xù)時間在肝臟代謝酶活性最低的時間最長，酶活性最高的時間最短肝臟酶活性低時,3、機體節(jié)律性對藥物代謝的影響,藥物代謝慢，作用維持時間長,藥物代謝快，作用維持時間短,肝臟酶活性高時,3．機體節(jié)律性對藥物代謝的影響如抗腫瘤藥物5-氟脲嘧啶，即使以一定的速度持續(xù)靜注，仍然表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。這類藥物代謝主要在肝臟，表明血藥濃度的節(jié)律性變化與肝代謝節(jié)律性有關。,,4、機體節(jié)律性對

10、藥物排泄的影響,慶大霉素99%以上從尿中排泄，不同給藥時間（0點，8點，16點）比較，0點Cl顯著降低，t1/2顯著延長，AUC0-∞明顯增大。8點和16點之間藥動學參數完全沒有差別。,4．機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響人體尿的PH有晝夜節(jié)律性，所以水楊酸、阿司匹林等依賴尿液pH值從尿排泄的藥物，其排泄也有晝夜節(jié)律性。,,5、機體節(jié)律性對反復給藥時藥物動態(tài)的影響,,丙戊酸的藥物動態(tài)存在晝夜節(jié)律，在測定其藥動學參數值時,由于考慮到

11、早晚給藥時間的不同提高了丙戊酸反復給藥時血藥濃度的預測準確度。,二、機體節(jié)律性對藥效學的影響,膽固醇的合成受機體節(jié)律性影響夜間合成增加,因此進行一天一次給藥，早晚雙盲法比較試驗。晚間給藥降低血清膽固醇作用強，即從時間藥理學角度晚飯后服藥是合理的。機體對藥物作用的敏感性也有時辰節(jié)律例如，皮膚對組胺和過敏原(如灰塵)的敏感性在19時至23時之間為高峰。呼吸道對乙酰膽堿和組胺反應之峰值在0時至2時之間。,不僅對藥動學方面有影響，對藥物的

12、效果，毒性也有影響。,機體節(jié)律性,時間藥理學的臨床應用,疾病發(fā)作的規(guī)律性 1.關節(jié)炎的關節(jié)“晨僵” 2.哮喘在夜間加重 3.心絞痛發(fā)作，ECG異常，夜間加重 4.心梗、腦梗塞多見于午夜 5.消化性潰瘍夜間較白天重 6.上呼吸道感染、發(fā)燒，午后到夜間較白天重 7.某些過敏性疾病還有月、季、年節(jié)律,1.心血管藥物 2.抗哮喘的藥物 3.糖皮質激素　胰島素 4.抗腫瘤藥

13、物 5.抗結核藥物 6.利尿藥,時間藥理學的實際應用時間治療法(chronotherapy)應用時間藥理學知識提高療效，減少不良反應的治療方法,根據資料，去甲腎上腺素之升壓反應曲線在3時為谷，6～9時為峰。12時又為谷，21時又有一個峰，以后又漸下降。血壓在上午9~11點為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點 治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦

14、血栓,1 硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響,機體為適應內外環(huán)境的變化，每日清醒后的短短幾個小時內，血壓都有一個較大幅度的升高。但對高血壓患者來說這種升高血壓可導致心血管意外的發(fā)生。如果投以硝苯地平控釋片（拜新同）達穩(wěn)態(tài)血藥濃度，可以完全取消6～12時發(fā)生的心肌缺血高峰。拜新同可抑制血壓的晝夜波動，降低心肌的發(fā)病率。,心衰病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心藥物，以凌晨4點最為敏感，此時的藥物作用比其他時間約高10~20倍若此時仍按常

15、規(guī)劑量服用，極易中毒最近發(fā)現(xiàn)：暴風雨天氣或氣壓較低時，也會使這類藥物的毒性增強，病人應用藥物時需提高警惕,2 治療心衰,小劑量阿司匹林在預防心肌梗死、心源性猝死是個不可多得的藥物。有研究報道: 阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響 隔日服用對6~9時的心梗發(fā)作有明顯療效； 對其他時段的作用弱,3 阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響,哮喘病人呼吸道阻力增加，通氣功能下降，并呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性變化，所以當夜晚或清晨氣道阻

16、力增加時，即可誘發(fā)哮喘。氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點服用效果最好，毒性最低，茶堿：8時250 mg和20時500 mg，均可使血藥濃度維持相對恒定凌晨1~2點，是哮喘病人對引起支氣管痙攣的乙酰膽堿和組織胺反應最為敏感的時段，其他平喘藥以臨睡前服用效果最佳特布他林：8時5 mg和20時10 mg，,4 平喘藥物,5.糖皮質激素　胰島素,激素類藥物的作用與內源性激素的生理節(jié)律關系更密切。例如，內源性ACTH和糖皮質激

17、素的分泌有晝夜節(jié)律，血濃度在午夜后最低，以后逐漸升高，到上午6-8時達到最高，以后又漸降，直至午夜后又達最低點。,腎上腺素的晝夜節(jié)律性與藥物治療,血漿糖皮質激素的峰值為7~8時，此時的激素水平增加對促皮質激素釋放的抑制程度最弱腎上腺皮質功能亢進時，喪失糖皮質激素和ACTH的晝夜節(jié)律性下丘腦—邊緣系統(tǒng)病變時，喪失糖皮質激素的晝夜節(jié)律性,凌晨4點，人體對胰島素最為敏感，此時，即使給予低劑量的胰島素，也可達到滿意效果上午8點可口服

18、作用強而持久的降糖藥物，使藥效與體內血糖濃度變化的規(guī)律相適應，即可收到顯著的治療效果，又可使藥物副作用降到最低程度 致糖尿病因子的作用在早晨為峰值，因此，早晨應用胰島素劑量要大些,治療糖尿病,糖尿病患者的尿鉀排泄峰值較正常人延遲2小時，在血糖回復正常后4-5天回復正常節(jié)律；胰島素的療效指標應以尿鉀節(jié)律回復正常為準,風濕性關節(jié)炎和類風濕關節(jié)炎病人的關節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴重；此時人體的免疫反應最強，最好在凌

19、晨4~5點鐘服用激素目前主張“激素頓服療法”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用，即可產生最佳療效，同時使連續(xù)服用激素而產生的副作用降到最低點,6 治療風濕性關節(jié)炎,7、抗癌治療 目前癌癥病人普遍使用免疫增強劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴重的副作用；如改在晚間用藥，則副作用幾乎不發(fā)生；療效不減 晚期疼痛嚴重的癌癥病人，使用鎮(zhèn)痛藥的時間也又規(guī)律；人的痛覺以上午最為遲鈍

20、，而午夜至凌晨最為敏感，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳,8 腫瘤細胞對化療藥物的敏感性具有周期節(jié)律性人正常骨髓細胞增值高峰在8時~16時惡性淋巴瘤的增值高峰在0時~4時,The circadian rhythm of toxic reaction兩種化療時間患者發(fā)生惡心、嘔吐程度比較用藥時間 0度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 日間 1 2

21、 7 6 4 晚間 5 4 9 2 0 20例,,,,T

22、he circadian rhythm of toxic reaction兩種時間化療后，患者血中白細胞數比較 用藥時間 例數 白細胞數(×109/L) 日間 20 4.05±1.22 晚間 20 4.05±1.22 二種時間的化療在骨

23、髓抑制方面無顯著性差異,,,,抗癌藥物的時間藥理學 阿霉素  晚6時給予阿霉素，毒性最小，腫瘤抑制率、完全緩解率和治愈率均比一日內其他時間點給藥效果好 阿糖胞苷  在睡眠時給固定劑量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活動期間用藥則相反 甲氨喋呤  早6時給藥毒性最大，零時給藥毒性最小，因此選擇12時~20時之間給藥,9、治療結核病 結核桿菌需靠藥物濃度峰值

24、來殺滅或抑制其繁殖生長；異煙肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗結核藥物，應以早晨一次服用為佳，即“沖擊療法”10、利尿藥 利尿劑的效應，與腎功能和血液動力學等密切相關 氫氯噻嗪，早晨7點服藥較其他時間服用的副作用要??；呋塞米于上午10點服用，利尿作用最強,,藥物毒性的晝夜節(jié)律,實驗動物作藥物毒性試驗時，動物的生物節(jié)律也可影響實驗結果。與此相反，煙堿對大鼠的毒性則以14時給藥為最小。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒

25、性試驗，在14時給動物190mg／kg，則動物全部死亡，而在23時至1時之間給同樣劑量，則動物全部存活。,,藥物毒性的年節(jié)律,有的藥物的毒性還有年節(jié)律現(xiàn)象；例如，對氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。時間(辰)節(jié)律對藥物毒性的影響目前尚未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)一的規(guī)律性。應該加強這方面的研究。,,思考練習題,1.時間藥理學是研究（ ）與（ ）相互關系的一門科學。2.時間藥理學研究內容主要包括兩個方面（ ），（ ）。

26、3.時間治療學是指（ ）。4.時間藥效學是指研究 5.時間藥動學是研究機體晝夜節(jié)律性對對藥物吸收、（ ）、（ )、（ ）的影響。6.哮喘病呼吸道阻力呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性變化，一般（ ）或（ ）時候氣道阻力增加易誘發(fā)哮喘。7.B2受體激動藥治療哮喘可依據時間藥理學，采?。?）的給藥方法，有利于清晨在呼吸道阻力增加時達到較高血藥濃度。,,8.糖尿病人的（ ）、尿糖都有晝夜節(jié)律性，而

27、非糖尿病人無此節(jié)律。9.胰島素的降糖作用不論對正?；蛱悄虿∪硕加袝円构?jié)律，即上午作用比下午強，峰值在（ ）點。盡管如此糖尿病然早晨需要胰島素的量還是要多一些，因為糖尿病患者的（ ）的在早晨也有一峰值。10.舉例說明利用疾病及其藥物的晝夜節(jié)律特點，合理制定給藥方案。11. 治療高血壓的給藥時間與治療效果的差異12. 不同降糖藥物的最佳給藥時間13.舉例說明晝夜規(guī)律性對藥動學的影響,答案：,1 藥物 生物周期