中國成人血脂異常防治指南解讀

1、中國成人血脂異常防治指南解讀,樊拖迎,中華心血管病學(xué)會(huì)中華糖尿病學(xué)會(huì)中華內(nèi)分泌學(xué)會(huì)中華臨床檢驗(yàn)學(xué)會(huì),中國成人血脂異常防治指南,（2007）,共同制訂,指南制訂的背景、條件,我國人民血脂異常顯著增多, 動(dòng)脈粥樣硬化性疾 病和糖尿病發(fā)病率日益增高 血脂異常的防治的概念、方法進(jìn)展顯著、迅速 我國人群血脂異常的流行病學(xué)資料已有一定積 累 血脂異常防治的國際經(jīng)驗(yàn)進(jìn)展顯著, 足為借鑒 專業(yè)人員和群眾對(duì)血脂異常的認(rèn)識(shí)有所提高

2、,指南制訂的指導(dǎo)思想,作為我國的當(dāng)代指南,必須 結(jié)合中國人群血脂異常的特點(diǎn),制定適合中國人的 調(diào)脂策略以循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)作為制訂防治方案的依據(jù)吸收國際上血脂異常防治的經(jīng)驗(yàn)原則上與國際指南一致, 具體上有別于國際指南,一、血脂與脂蛋白,血脂是血漿中的膽固醇、甘油三酯（TG）和其他類脂如磷脂等的總稱。循環(huán)血液中的膽固醇和TG必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白(apo)結(jié)合形成脂蛋白，才能被運(yùn)輸至組織進(jìn)行代謝。,脂蛋白的結(jié)構(gòu),VLDL,

3、,脂蛋白的大?。ǔ匐x心法）,,,,,,,,,,,,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直徑 (nm),VLDL,5,10,,,,,IDL,VLDL,乳糜殘粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,,Lp(a),二、血脂檢測及臨床意義,1. 總膽固醇（TC） TC是指血液中各脂蛋白所含膽固醇之總和。2. 甘油三酯（TG） 臨床上所測定的

4、TG是血漿中各脂蛋白所含TG的總和。3. 高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C） HDL具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。4.低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） LDL-C濃度基本能反映血液LDL總量,血脂異常引起動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制,高膽固醇血癥最主要的危害是易引起冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。高膽固醇血癥與動(dòng)脈粥樣硬化間的關(guān)系由以下研究證實(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；人體動(dòng)脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究；臨床上冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者的

5、血脂檢測;遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心??；流行病學(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)；大規(guī)模臨床降脂治療試驗(yàn)的結(jié)果。,LDL致動(dòng)脈粥樣硬化HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化,黏附分子,,,,,,,,,內(nèi)膜,血管腔,內(nèi)皮細(xì)胞,,,,,,,LDL,LDL,,,,MCP-1,巨噬細(xì)胞,,,細(xì)胞因子,,,,泡沫細(xì)胞,,,,,被修飾的 LDL,,,,HDL抑制LDL的氧化,,,,HDL抑制黏附因子的表達(dá),,,,HDL 促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn),單核細(xì)胞,三、血脂異常分類,血脂異常通常

6、指血漿中總膽固醇和/或甘油三酯升高,俗稱高脂血癥。實(shí)際上高脂血癥也泛指包括低HDL-C血癥在內(nèi)的各種血脂血脂異常。分類較為繁雜,歸納起來有三種,,血脂異常的臨床分型,,降低,,,低高密度脂蛋白血癥,Ⅱb、Ⅱ、 Ⅳ、Ⅴ,,增高,增高,混合型高脂血癥,Ⅳ、Ⅰ,,增高,,高甘油三酯血癥,Ⅱa,,,增高,高膽固醇血癥,WHO表型,HDL-C,TG,TC,分型,,,,繼發(fā)性或原發(fā)性高脂血癥,繼發(fā)性高脂血癥是指由于全身系統(tǒng)性疾病所引起的血脂異常

7、。糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥，其他疾病有腎功能衰竭、肝臟疾病等。某些藥物如利尿劑、β-受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高。在排除了繼發(fā)性高脂血癥后, 即可診斷為原發(fā)性高脂血癥。,四、血脂異常的檢出,20歲以上的成年人至少每5年測量一次空腹血脂，包括TC、LDL-C、HDL-C和TG測定。對(duì)于缺血性心血管病及其高危人群，則應(yīng)每半年至少測定一次血脂。對(duì)于因缺血性心血管病住院治療的患者應(yīng)在入院時(shí)或24小時(shí)內(nèi)檢測血脂

8、。,血脂檢查的重點(diǎn)對(duì)象,冠心病、腦血管病或周圍動(dòng)脈粥樣硬化病者高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者冠心病或動(dòng)脈粥樣硬化病家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)病或早病死者皮膚黃色瘤者家族性高脂血癥者40歲以上男性和絕經(jīng)期后女性也建議每年進(jìn)行血脂檢查,,我國人群的血脂合適水平,,,＜40,＜1.04,,,,,降低,≥200,≥2.26,≥60,≥1.55,≥160,≥4.14,≥240,≥6.19,升高,150-199,1.7-2.26,,,

9、130-159,3.37-4.14,200-239,5.18-6.19,邊緣升高,＜150,＜1.76,,,＜130,＜3.37,＜200,＜5.18,合適范圍,TG mg/dL,TG mmol/L,HDL-C mg/dL,HDL-C mmol/L,LDL-C mg/dL,LDL-C mmol/L,TC mg/dL,TC mmol/L,,,,,在經(jīng)濟(jì)發(fā)展較快的大城市如北京，檢測結(jié)果顯示從1984年到1999年出血性腦卒中發(fā)病率呈明顯下降

10、趨勢(shì)，而缺血性腦卒中發(fā)病率和冠心病死亡率卻明顯上升，預(yù)示以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性心血管?。òü谛牟『腿毖阅X卒中）發(fā)病率正在升高。,,1984年到1999年北京人群總膽固醇水平的升高,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,男性,女性,,,,,,,,,,,,,,,,1984,,,,,,,,,,,,,,,,1999,4.3,4.24,5.27,TC(mmol/L),,24%,24%,Circulation

11、 2004 110:1236-1244,,5.33,用IMPACT Model來分析從1984到1999年北京冠心病死亡率變化,危險(xiǎn)因素的增加膽固醇 77％糖尿病 19％BMI 4％吸煙 1％治療改善減少的死亡AMI治療 41％二級(jí)預(yù)防

12、 20％心衰 10％心絞痛：CABG & PTCA 2％降壓治療 24％,,Circulation 2004 110:1236-1244,1984,1999,,五、心血管病綜合危險(xiǎn)的評(píng)估,一是指多種心血管病危險(xiǎn)因素所導(dǎo)致同一疾病的

13、危險(xiǎn)總和, 即危險(xiǎn)因素的數(shù)目和嚴(yán)重程度共同決定了個(gè)體發(fā)生心血管病的危險(xiǎn)程度二是指多種動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。ū局改蟽H包括冠心病和缺血性腦卒中）的發(fā)病危險(xiǎn)總和。我國長期隊(duì)列隨訪資料表明，高血壓對(duì)我國人群的致病作用明顯強(qiáng)于其他心血管病危險(xiǎn)因素,危險(xiǎn)評(píng)估——其他心血管病主要危險(xiǎn)因素,高血壓：在我國人群產(chǎn)生的影響大 吸煙 肥胖 早發(fā)缺血性心血管病家族史 年齡：男性>45歲,女性>55歲 高高密度脂蛋白血癥:保護(hù)性

14、因素,,心血管病綜合危險(xiǎn)分層,極高危,高危,冠心病及其等危癥,高危,中危,高血壓且其他危險(xiǎn)因素≥1,中危,低危,高血壓，或其他危險(xiǎn)因素≥3,低危,低危,無高血壓且其他危險(xiǎn)因素＜3,TC≥6.19mmol/L 或LDL-C ≥4.14mmol/L,TC5.18-6.19mmol/L 或LDL-C3.37-4.14mmol/L,危險(xiǎn)分層

15、,,,,極高危：缺血性心血管病合并：糖尿病，急性冠脈綜合征,穩(wěn)定型冠心病穩(wěn)定性心絞痛陳舊性心肌梗死有客觀證據(jù)的隱匿性心肌梗死或心肌缺血冠脈介入及冠脈手術(shù)后患者,冠心病等危癥有臨床表現(xiàn)的冠脈以外動(dòng)脈 的動(dòng)脈粥樣硬化 糖尿病 BP≧140/90mmHg或正在接受 降血壓藥物治療合并≧3項(xiàng) 缺血性心血管病危險(xiǎn)因素者,冠心病及其等危癥,極高危人群的定義,中國血脂指南定義缺血性心血管病合并: 急性冠脈綜合征病人糖尿病

16、,美國NCEP ATP III定義心血管病合并: 多重危險(xiǎn)因素(特別是糖尿病)嚴(yán)重及未得到很好控制的危險(xiǎn)因素（特別是長期吸煙）代謝綜合癥的多重危險(xiǎn)因素（特別是甘油三酯>200mg/dL+ 非HDL-C >130mg/dL,伴有HDL-C <40mg/dL)急性冠脈綜合征病人,,代謝綜合征,具備以下的三項(xiàng)或更多即可作出診斷腹部肥胖:男性腰圍＞90cm，女性＞85cm血甘油三酯：≥1.7mmol/L（150

17、mg/dL）血HDL－C：＜1.04mmol/L（40mg/dL）血壓：≥130/ ≥85mmHg空腹血糖≥100mg/dL或餐后2小時(shí)血糖≥140mg/dL；糖尿病,他汀在抗動(dòng)脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定——12年堅(jiān)持探索的循證歷程,,六、控制飲食和改善生活方式和/或藥物調(diào)脂治療,,血脂異常的治療原則,心血管危險(xiǎn)因素 血脂水平,,,危險(xiǎn)評(píng)估,決定治療,確定目標(biāo)值,達(dá)標(biāo),,,血脂異常的干

18、預(yù)措施,-治療性生活方式改變(TLC)-藥物治療-達(dá)標(biāo),,,,血脂異?；颊唛_始治療標(biāo)準(zhǔn)值及治療目標(biāo)值mg/dl(mmol/L),LDL-C ＜ 80(2.07),LDL-C ＞80(2.07),LDL-C ＞80(2.07),TC ＜120(3.1),TC ＞160(4.14),TC ＞160(4.14),極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C ＜ 100(2.6),LDL-C ＞100(2.6),LDL-C

19、 ＞100(2.6),TC ＜ 160(4.14),TC ＞ 160(4.14),TC ＞160(4.14),高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險(xiǎn)性10－15％,LDL-C ＜ 130(3.41),LDL-C ＞160(4.14),LDL-C ＞130(3.41),TC ＜ 200(5.2),TC ＞240（6.21）,TC ＞200(5.2),中危：(10年危險(xiǎn)性5％-10％),LDL-C ＜160(4.14),LDL-C ＞19

20、0(4.92),LDL-C ＞160(4.14),TC＜240(6.21),TC＞270(6.99),TC＞240(6.21),低危：(10年危險(xiǎn)性＜5%),治療目標(biāo)值,藥物治療開始,TLC開始,危險(xiǎn)等級(jí),,,,,,,,,治療性生活方式改變(TLC)的基本要素,包括足夠的中等強(qiáng)度鍛煉，每天至少消耗200k熱量,體力活動(dòng),調(diào)節(jié)到能夠保持理想的體重或能夠預(yù)防體重增加,總熱量,10－25克/日,可溶性纖維素,2克/日,植物固醇,,能夠降低LD

21、L-C的膳食成分,＜200mg/日,膳食膽固醇,＜總熱量的7％,飽和脂肪酸*,,使LDL-C增加的營養(yǎng)素,建議,要素,,,,*反式脂肪酸也能夠升高LDL-C，不宜多攝入。,調(diào)脂藥物治療,他汀類 貝特類 煙酸類 膽酸螯合劑 膽固醇吸收抑制劑 其他: 普羅布考, ?-3脂肪酸,他汀類藥物常用劑量和最大劑量,,常用劑量（mg/日）最大劑量*（mg/日）,,阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀

22、 瑞舒伐他汀,,10 20 20 10-20 40 5-10,80 80 80 40 80 20,,國產(chǎn)血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根據(jù)我國SFDA批準(zhǔn)的各產(chǎn)品說明書,,他汀類藥物對(duì)脂質(zhì)和脂蛋白影響的比較,-25~3

23、5%,4~8％,-55%,-42%,,,,,80,-20~30%,4~8％,-48%,-37%,,,,80,40,-15~25%,4~8％,-41%,-32%,,,80,40,20,-10~20%,4~8％,-34%,-27%,80,40,40,20,10,-10~15％,4~8％,-27％,-22％,40,20,20,10,,TG,HDL-C,LDL-C,TC,氟伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,脂質(zhì)和脂蛋白的改變水平

24、,他汀類藥物(mg),,,,,現(xiàn)有他汀降低 LDL-C 水平 30%- 40% 所需劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量)*,* 估計(jì)LDL-C降低數(shù)據(jù)來自各藥說明書,,起始劑量和中等劑量他汀治療，肝酶（ALT或AST）升高＞3×ULN比率＜1%，但使用高劑量（80mg/d）則達(dá)2%-3%。ALT/AST升高常呈一過性,多發(fā)生于用藥初期，繼續(xù)用藥70%患者肝酶將自然恢復(fù)同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長，提示示肝臟毒性發(fā)生

25、 迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見.約1例/百萬人·年,他汀對(duì)肝臟的影響,非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者往往伴有高脂血癥,也常為心血管危險(xiǎn)人群他汀治療不會(huì)增加肝損害小規(guī)模研究顯示:他汀能改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝臟組織學(xué)變化,關(guān)于肝臟功能與他汀安全性的推薦,需監(jiān)測肝炎的臨床癥狀：黃疸、不適、疲乏、無力等如發(fā)現(xiàn)明顯肝臟損傷的客觀證據(jù)（伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間

26、延長），立即停用他汀如果治療期間發(fā)現(xiàn)單純性、無癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高1-3倍ULN之間，不必停用他汀如果治療期間發(fā)現(xiàn)單純性、無癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高超過3 倍ULN (>120U/L)，隨訪病人并進(jìn)行復(fù)查，如仍持續(xù)高于此值且無其他原因可供解釋,需停用他汀,臨床試驗(yàn)中他汀治療患者肌肉癥狀發(fā)生率1.5%-3%，臨床實(shí)踐中報(bào)道比例為0.3%-33%21個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，肌病比率5/100,000人·年，橫紋肌溶解1.6/100,000

27、人·年他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為<1/100萬處方,他汀對(duì)肌肉的影響,NLA關(guān)于肌肉系統(tǒng)與他汀安全性的推薦,注意肌肉癥狀(疼痛/疲乏/無力等)伴肌肉癥狀患者測定CK，并測定甲狀腺功能以鑒別是否存在甲狀腺機(jī)能低下無加重因素情況下，若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何，應(yīng)停用他汀，直到癥狀消失后再重新啟用若癥狀可以耐受，CK正?；蜉p度升高（＜10ULN），可繼續(xù)他汀治療（維持原劑量或減量）。如CK中

28、度或明顯升高，則停用他汀。,安全有效推廣應(yīng)用他汀,當(dāng)前我國他汀應(yīng)用的問題: 不足--------應(yīng)用面不夠廣 積極 不規(guī)范-----安全掌握不夠 謹(jǐn)慎指南要求嚴(yán)格注意事項(xiàng)治療: --根據(jù)不同對(duì)象進(jìn)行危險(xiǎn)估計(jì),設(shè)定起治要求、 治療目標(biāo)值 --按降脂強(qiáng)度和安全性合理選用藥物 --達(dá)標(biāo)或降

29、低30-40%LDL-C值 --選擇他汀單藥或與其他藥物合并應(yīng)用 --起用前后檢查肌酶和肝酶,嚴(yán)密觀察肌肉癥狀 --合理安排劑量,不宜追求高效而盲目加大劑量,他汀以外的調(diào)脂藥物,貝特類---非諾貝特,苯扎貝特,吉非貝齊 煙酸類—煙酸緩釋制劑 膽酸螯合劑(調(diào)脂樹脂類)---考來烯胺,考來替泊 膽固醇吸收抑制劑—依折麥布 其他 ?-3脂肪酸 普羅布考

30、,劑量及用法吉非貝齊每日0.9~1.2g, 分2~3次服用非諾貝特一般0.1g/次, 3/d, 有效后0.1g/次, 2次/d微粒化非諾貝特0.2/次, 1次/d苯扎貝特0.2g/次，2-3次/d副反應(yīng)胃部不適、惡心、食欲不振血清轉(zhuǎn)氨酶升高伴血清CK增高的肌炎樣疼痛（偶有）,常用調(diào)脂藥物—貝特類,常用調(diào)脂藥物—煙酸類,劑量及用法 - 緩釋煙酸開始0.5g/晚，5-8周增至1.0g/晚， 以后根據(jù)反應(yīng)調(diào)整劑

31、量至1.5~2.0g/晚。 - 阿西莫司0.25g/次，2~3次/d，飯后服用,副反應(yīng)常見副反應(yīng)：面部潮紅、皮膚血管擴(kuò)張消化不良、胃腸脹氣、腹痛和腹瀉等嚴(yán)重的副反應(yīng)：消化性潰瘍 糖耐量降低糖尿病惡化增高血尿酸，甚至引起痛風(fēng) 阿西莫司無初效反應(yīng)，可改善葡萄糖耐受性，不引起尿酸代謝變化,常用調(diào)脂藥物—煙酸類,劑量及用法： 考來烯胺 (4g ), 劑量：16-24 g/日, 分 4~6次服用 考來

32、替泊 ( 5g ), 劑量：20-30 g/日, 分 2劑服用主要不良反應(yīng): 腹脹、消化不良、便秘、胃部不適干擾華法林、葉酸、他汀類、貝特類和脂 溶性維生素等的吸收,常用調(diào)脂藥——膽酸螯合劑,藥物聯(lián)合調(diào)脂治療,他汀與依折麥布 他汀與貝特 他汀與煙酸 他汀與膽酸螯合劑 他汀與 ?-3脂肪酸,1.開始藥物治療時(shí) 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等),達(dá)標(biāo)、安全,未達(dá)標(biāo),6-12月復(fù)查,調(diào)整劑量————,達(dá)

33、標(biāo)、安全,2. 4~8周復(fù)查 ———— 6-12月復(fù)查,降脂治療過程中的安全性監(jiān)測,,,血脂異常治療的其他措施,外科手術(shù)治療包括部分小腸切除和肝臟移植等，現(xiàn)已基本不用?；蛑委熂夹g(shù)尚不成熟。透析療法(“洗血”）僅用于極個(gè)別的對(duì)他汀類藥物過敏或不能耐受者或罕見的純合子家族性高膽固醇血癥患者。,七、特殊人群的血脂異常治療,,住院后立即或２４小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血脂測定，并以此作為治療的參考值。無論患者的基線TC和LDL-C值是多少，都應(yīng)盡早給

34、予他汀類治療。除非出現(xiàn)禁忌證。使LDL-C降至<1.8mmol/L(70mg／dL),或在原有基線上降低40%。,急性冠脈綜合征時(shí)的降脂治療,糖尿病,LDL-C 作為首要治療目標(biāo)：治療目標(biāo)為 LDL-C<100mg/dl。治療首選用他汀。治療強(qiáng)度應(yīng)達(dá)到 LDL-C 水平降低30%~40%。高甘油三酯血癥作為治療目標(biāo)：TG 150~199mg/dl 時(shí)，治療措施是：非藥物治療，包括治療性飲食，減輕體重，減少飲酒，戒烈

35、性酒TG 水平在 200-499mg/dl 時(shí)可應(yīng)用貝特類或煙酸類,糖尿病,低 HDL-C 血癥作為治療目標(biāo)：治療的首要目標(biāo)是 LDL-C。LDL-C 達(dá)標(biāo)后，當(dāng)有高甘油三酯血癥時(shí)，下一個(gè)目標(biāo)是糾正低 HDL-C。戒煙、減輕體重、減少飽和脂肪和膽固醇攝入和增加不飽和脂肪攝入、規(guī)律運(yùn)動(dòng)，有助于升高HDL-C。生活方式治療未能達(dá)標(biāo)時(shí)加用藥物治療，選用貝特類或煙酸類。,中度以上的高甘油三酯血癥,TG 水平在 2.26~5.5mmol/

36、L(200~499mg/dl) 者，非HDL-C成為治療的次級(jí)目標(biāo)。為了達(dá)到非 HDL-C的目標(biāo)值 (LDL-C的目標(biāo)值+0.78mmol/L)，需要藥物治療，加用煙酸類或貝特類。TG≥5.65mmol/L(500mg/dl)時(shí)，首要目的是通過降低 TG 來預(yù)防急性胰腺炎的發(fā)生，治療選用貝特類或煙酸類。,低 HDL-C 血癥,對(duì)于單純 HDL-C 的個(gè)體，應(yīng)首先采用改善生活方式的措施，鼓勵(lì)進(jìn)行生活方式的改變包括戒煙、減輕體重、增加不飽

37、和脂肪酸攝入、規(guī)律運(yùn)動(dòng)以及適量飲酒，以達(dá)到升高 HDL-C 的目標(biāo)。對(duì)低 HDL-C、低危 LDL-C 患者，或用他汀后HDL-C仍低者，給煙酸類或貝特類治療。,混合型血脂異常的治療,高 LDL-C 伴高甘油三酯血癥患者，LDL-C 水平達(dá)標(biāo)是首要的治療目標(biāo)，然后根據(jù) TG 水平來選擇治療措施，即逐漸增加他汀類劑量以進(jìn)一步降低 LDL-C 和使非 HDL-C 達(dá)標(biāo)，還是加用另一種降脂藥以降低 TG。LDL-C 已降至其目標(biāo)水平，但

38、TG 水平 >5.65mmol/L (500/dl)，可小心加用另一種煙酸或貝特以盡快降低 TG。在有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病伴嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者，通常需要聯(lián)合他汀類與貝特類，或他汀類與煙酸類。,常需要聯(lián)合作用機(jī)制不同的降脂藥物,老年人血脂異常的治療,老年人?；加卸喾N慢性疾病需服用多種藥物治療，加之老年人有不同程度的肝腎功能減退，藥物的代謝動(dòng)力學(xué)改變，易于發(fā)生藥物相互作用和不良反應(yīng)。降脂藥物劑量的選擇需要個(gè)體化，起始劑量不