骨髓瘤殘留病監(jiān)測

1、多發(fā)性骨髓瘤微小殘留病灶,,內(nèi)容,多發(fā)性骨髓瘤患者為什么需要檢測MRD？評(píng)估和監(jiān)測MRD使用MRD信息來改善骨髓瘤患者的結(jié)局,,,,,,骨髓瘤患者的生存期持續(xù)改善,Kristinsson SY, et al. Leukemia. 2014;28:1346-1348.,,Yrs After Diagnosis,Ages 0-50 Yrs,1973-19791980-19891990-19992000-2009,,,,,Cumul

2、ative Percent Survival,美國SEER NCI,新藥的使用，很多MM患者都能獲得很好的緩解,Mailankody S, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015,May;12(5):286-295,2011 IMWG 治療緩解評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),Raikumar SV,et al. Blood,2011(117), 4691-4695,2015年NCCN療效評(píng)估更新,NCCN Guidelines ver

3、sion 2.2015. Multiple Myeloma,持續(xù)獲得CR的患者，生存更優(yōu),基線FISH高危和流式細(xì)胞MRD陽性，是預(yù)測CR不能持續(xù)的2個(gè)獨(dú)立因素。,Cancer 2008;113:355–9.Blood. 2012;119(3):687-691,達(dá)到sCR的患者，OS更優(yōu),Immunohistochemistry (sCR),Kapoor P, et al. J Clin Oncol. 2013;31:4529-453

4、5.,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Yrs Since Transplantation,Probability of OS,sCR n=109 median OS: NRCR n=37 median OS: 81 monthsnCR n=91 median OS: 60months,The 5-year OS is 80%, 53%, and 47%, for patients achieving s

5、CR, CR, and nCR, respectively (P<0 .001).,,,,,,診斷時(shí),PR (50% M蛋白降低),nCR (僅免疫固定電泳陽性),CR (免疫固定電泳陰性),,,,,1 x 1012,骨髓瘤細(xì)胞數(shù)目,,,,1 x 108,,,MRD狀態(tài)是一個(gè)相對(duì)的評(píng)估,Cure,,,MRD-,,,非定量 ASO-PCR（骨髓）,定量ASO-PCR（骨髓） 高質(zhì)量的流式細(xì)胞技術(shù)（骨髓）深度測序（骨髓）,1 x

6、104,1 x 106,,,MRD+,0,Mailankody S, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015,May;12(5):286-295,10,MRC IX: HDT/ASCT后100天MRD狀態(tài)聯(lián)合細(xì)胞遺傳學(xué)因素對(duì)患者預(yù)后的影響,Rawstron A, et al.J Clin Oncol.2013;31:2540-2547,無不良細(xì)胞遺傳學(xué)因素且MRD-的患者預(yù)后最好；有不良細(xì)胞遺傳學(xué)因素且MRD持

7、續(xù)陽性的患者預(yù)后最差。,Adverse: gain(1q), del(1p32),t(4;14), t(14;20), t(14;16), del(17p)Favorable profiles comprised the remainder and included hyperdiploidy, t(11;14), and t(6;14).,內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播,MRD- ? MRD- (n = 63)

8、,MRD+ ? MRD- (n = 84),MRD+ ? MRD+ (n = 189),Transplant-eligible pts included in the GEM2000 & GEM2005MENOS65 studies. Median follow-up: 5 yrs.,Rawstron A, et al. J Clin Oncol. 2013;31:2540-2547.,,,P < .001,Progr

9、ession (%),Mos From MRD Assessment,Median: 9 yrs,Median: 5 yrs,Median: 3 yrs,Δ 6 yrs,MRD狀態(tài)可反應(yīng)MM患者化療敏感性,MRD- (n = 213),CR but MRD+ (n = 88),nCR/MRD+ (n = 54),PR (n = 131),Transplant-eligible pts included in the GEM2000 &a

10、mp; GEM2005MENOS65 studies. Median follow-up: 5 yrs.*Measured by less sensitive 4-color flow.,,,,MRD- vs CR/MRD+: P < .001,MRD- vs CR/MRD+: P < .001,,,MRD- median TTP: 5 yrs,MRD- median OS: 12 yrs,Mos From MRD Ass

11、essment,Progression (%),OS (%),Rawstron A, et al. J Clin Oncol. 2013;31:2540-2547.,HDT/ASCT后獲得CR的患者如MRD持續(xù)陽性則生存與獲得 nCR/PR的患者相似,Mos From MRD Assessment,內(nèi)容,多發(fā)性骨髓瘤患者為什么需要檢測MRD？評(píng)估和監(jiān)測MRD使用MRD信息來改善骨髓瘤患者的結(jié)局,,骨髓流式細(xì)胞技術(shù)檢測骨髓瘤MRD,惡

12、性漿細(xì)胞：CD19-； a|CD38表達(dá)較弱；b|CD45-； c|CD56+; d|CD117+; e|CD27-; f|CD81-.,Mailankody S, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(5):286-295,流式細(xì)胞技術(shù)檢測MRD推薦的抗體,,,the European Myeloma Network and International Clinical Cytometry Socie

13、ty and European Society for Clinical Cell Analysis Myeloma MRD Consensus Committee 推薦采用這些被驗(yàn)證過的抗體組合之一。Key standard markers: CD38, CD19, CD56, CD45, and CD138Additional markers to consider: CD27, CD81, CD117,Mailankody S

14、, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015,May;12(5):286-295,測試樣本顯著影響流式細(xì)胞技術(shù)MRD判讀,,4個(gè)版面顯示正常漿細(xì)胞（黑點(diǎn)）和惡性漿細(xì)胞（綠點(diǎn)），來自同一個(gè)患者的骨髓樣本。a|84個(gè)惡性漿細(xì)胞，分析了3,000,000個(gè)細(xì)胞。b|30個(gè)惡性漿細(xì)胞，分析了1,000,000個(gè)細(xì)胞。c|14個(gè)惡性漿細(xì)胞，分析了500,000個(gè)細(xì)胞。d| 僅6個(gè)惡性漿細(xì)胞，分析了100,000個(gè)細(xì)胞

15、,Mailankody S, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015,May;12(5):286-295,MRD of bone marrow based on blind biopsiesLimitation on any test performedPotential for false negatives,骨髓流式細(xì)胞技術(shù)檢測骨髓瘤MRD：美國30個(gè)主要中心的調(diào)查結(jié)果,,MRD檢測方案各中心存在很大差

16、異。,,大部分中心在患者獲得CR的時(shí)候檢測MRD。,1. Flanders A, et al. Blood. 2013;122:1088-1089. 2. Rawstron AC, et al. Haematologica. 2008;93:431-438.,分子水平MRD檢測,ASO-PCR高通量VDJ 測序高通量外顯子測序,高通量測序MRD結(jié)果預(yù)測CR患者的預(yù)后,定量；擴(kuò)增、測序免疫球蛋白基因片段，采用IGH-VDJH，IGH-

17、DJH和IGK通用引物。,高通量MRD狀態(tài)將CR患者群分為了2類，預(yù)后的差別非常大,Martinez-Lopez J, et al. Blood. 2014;123:3073-3079.,TTP (%),100,80,60,40,20,0,100,150,0,50,Mos,P = .0009,n = 26,n = 36,TTP (CR Pts),MRD-MRD+Threshold: 10-5,,,評(píng)估骨髓瘤MRD的檢測技術(shù),Mail

18、ankody S, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015,May;12(5):286-295,內(nèi)容,多發(fā)性骨髓瘤患者為什么需要檢測MRD？評(píng)估和監(jiān)測MRD使用MRD信息來改善骨髓瘤患者的結(jié)局,,免疫學(xué)緩解能轉(zhuǎn)化為更優(yōu)的PFS-------->65歲，非移植患者,,患者年齡>65歲；治療方案：VMP(6療程)-VP VTP(6療程)-VT采用4色流式細(xì)胞技術(shù)檢測MRD,Paiva B

19、 et al; J Clin Oncol. 2011;29(12):1627-33.,免疫學(xué)緩解能轉(zhuǎn)化為更優(yōu)的PFS和OS------------<65歲，移植患者,4色流式細(xì)胞技術(shù)，于移植后100天檢測MRD。獲得CR的患者，評(píng)估MFC狀態(tài)。,Paiva. Blood. 2008;112:4017-4023,免疫學(xué)緩解能轉(zhuǎn)化為更優(yōu)的PFS，Not OS --------------<65歲，移植患者,214例患

20、者在移植后達(dá)到CR （MRC Myeloma IX）MRD檢測： 6色流式細(xì)胞技術(shù)；MRD-CR vs MRD+CR， PFS有顯著性差異（p=0.0068）,OS 沒有顯著性差異（p=0.0928）,Rawstron A, et al. J Clin Oncol. 2013;31(20):2540-7.,MRD每降低一個(gè)log，PFS和OS持續(xù)改善,,圖A和圖B，所有移植后100天接受MRD評(píng)估患者；圖C和圖D，所有移植后100

21、天接受MRD評(píng)估且獲得CR的患者。,流式細(xì)胞技術(shù)測定的MRD水平比0.01%的界值更有臨床意義，能夠獨(dú)立預(yù)測OS。MRD每降低一個(gè)log，大約增加1年的生存期。,Rawstron. Blood. 2015;125(12):1932-1935,復(fù)發(fā)患者化療/ASCT挽救治療后達(dá)到CR，MRD陰性，TTP顯著延長,Paiva B, et al. haematol.2014.115162,4色流式細(xì)胞技術(shù)檢測MRD,復(fù)發(fā)患者，異基因移植挽

22、救治療后達(dá)到CR，MRD狀態(tài)不影響TTP,異基因移植后，再次復(fù)發(fā)可能更多表現(xiàn)在髓外，影響了骨髓MRD檢測的價(jià)值。,4色流式細(xì)胞技術(shù)檢測MRD,Paiva B, et al. haematol.2014.115162,MM維持治療: 哪些患者需要維持治療 & 維持治療多長時(shí)間?,針對(duì)這個(gè)問題，可以利用MRD信息，開展臨床研究維持治療的幾個(gè)潛在不足:不必要的化療可能導(dǎo)致不良事件，增加費(fèi)用，以及繼發(fā)腫瘤。因此，確定

23、維持治療的獲益人群及維持治療的時(shí)間，具有臨床意義。,Kumar S. Clin Adv Hematol Oncol. 2014;12:133-134.,Induction,HDT/ASCT,Maintenance,R,Maintenance,No Maintenance,MRD+,MRD-,Consolidation,,Serial MRD monitoring,GEM2012MENOS65 (NCT01916252) & G

24、EM2014MAIN,1st yr,2nd yr,3rd yr,ASCT后沙利度胺維持治療能改善MRD,Rawstron A, et al. J Clin Oncol. 2013;31(20):2540-7.,Subset (n = 99) of trial pts randomized to thalidomide maintenance therapy or placebo after ASCT,MRD 與PFS and OS相關(guān),

25、Mailankody S, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015,May;12(5):286-295,MRD檢測結(jié)果&治療選擇----期待！,利用MRD檢測結(jié)果調(diào)整治療方案，目前尚沒有相關(guān)文章發(fā)表。,Kumar SK ,et al .Leukemia (2014) 28, 239–240,小結(jié),越來越多的骨髓瘤患者可以獲得更深緩解。,MRD檢測技術(shù)已經(jīng)存在。流式細(xì)胞技術(shù)研究最為廣泛。MRD陰性患者，