艾滋病自然史及抗病毒治療概論

1、艾滋病自然史及抗病毒治療概論,成都公衛(wèi)中心 六病區(qū) 王宗正,,,艾滋病病毒,艾滋病,HIV的結(jié)構(gòu),,AIDS viruses: Colored scanning electron micrograph of a T-lymphocyte blood cell (green) infected with HIV (red).,電鏡下結(jié)構(gòu),HIV病毒體呈球形，直徑約100~120nm。成熟的HIV-1呈現(xiàn)一致密的圓錐狀核心和一個病毒

2、包膜,HIV結(jié)構(gòu),HIV呈20面體立體對稱球形顆粒表面有刺突狀結(jié)構(gòu)的糖蛋白GP41,GP120,,分為包膜與核心兩部分GP41蛋白橫跨類脂雙層，GP41外端連接GP120包膜下有一層基質(zhì)蛋白P17附著脂質(zhì)雙層膜的內(nèi)層（起穩(wěn)定作用）,,P 17,,類脂雙層,HIV,核衣殼核心蛋白P24基因組genomeRNA:和其它逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組一樣為二倍體基因，核心內(nèi)有兩條相同的單鏈RNA鏈 由氫鍵將兩個RNA分子連接成70sRN

3、A逆轉(zhuǎn)錄酶（P66/51）和整合酶P32,,HIV的類型和亞類,目前發(fā)現(xiàn)的HIV有：HIV-1和HIV-2HIV-1是最常見的類型HIV-2主要在西非流行兩種類型的HIV病毒都可以通過性接觸，血液和母嬰途徑傳播 HIV-2和HIV-1相比，不易引起傳播，從感染到發(fā)病的時間通常較長,HIV-1,因?yàn)樗母邚?fù)制率，HIV-1很快突變?yōu)閬嗩惸壳坝?0種遺傳性獨(dú)特的亞類這些亞類在全球的分布不均衡這些亞類遺傳成分的差異可以影響到

4、不同傳播途徑的易感性和對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的反應(yīng)全球新發(fā)HIV感染者一半是亞類C,HIV感染的病理機(jī)制,,,HIV-1的生命周期,HIV在體內(nèi)的播散過程,HIV暴露 24內(nèi)，攻擊或被皮膚或粘膜的樹突狀細(xì)胞俘獲暴露5天后，感染細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)，最終進(jìn)入血循環(huán)，在血中病毒增殖速度加快感染HIV的宿主細(xì)胞最終死亡HIV 利用宿主細(xì)胞持續(xù)復(fù)制每天病毒復(fù)制的數(shù)量達(dá)千萬以上,HIV感染的自然史,下列每一期都有傳染性血清轉(zhuǎn)換期無癥狀期癥狀

5、期艾滋病期,HIV感染的自然史,血清轉(zhuǎn)換期急性感染癥狀：感染病毒約一月左右出現(xiàn)癥狀，如發(fā)熱、疲乏、頭痛、腹瀉、關(guān)節(jié)痛等。3-14天后自然消失窗口期人體在感染了HIV后，通常1-3個月發(fā)生HIV抗體轉(zhuǎn)陽從感染HIV到產(chǎn)生抗體稱為“窗口期”一般認(rèn)為“窗口期”為1-3個月，有些可達(dá)6個月,HIV感染的自然史,無癥狀感染期此期病人無明顯癥狀，從表面上看與正常人無異，但具有傳染性部分病人可出現(xiàn)持續(xù)性全身性淋巴腺病(PGL)此期可

6、達(dá)2—15年以上，平均在7—10年間,HIV感染的自然史,艾滋病前期 出現(xiàn)癥狀，如鵝口瘡，口腔毛狀白斑，全身性癥狀等,HIV感染的自然史,艾滋病期 免疫系統(tǒng)被嚴(yán)重破壞，出現(xiàn)各種 機(jī)會性感染和其他艾滋病指征性疾病,HIV感染的自然病史,Source: Fauci， A.， Pantaleo， D.， Stanley S.， Weismann， D. Annals of Internal 藥物 124

7、: 6754-3， 1996,周,年,CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)(/mmm3),HIV/RNA拷貝數(shù)/ml血漿,,,0? 3? 6? 9? 12,1? 2? 3? 4 5? 6? 7? 8 9? 10? 11,12001100100090080070060

8、05004003002001000,,,,,,,,,,,,,,原發(fā)感染,,急性HIV綜合征病毒播散淋巴器官種植,,臨床潛伏期,自身癥狀,,機(jī)會性感染,,死亡,,并發(fā)癥與CD4細(xì)胞數(shù)的關(guān)系（Arch Intern Med,1995,155） CD4細(xì)胞數(shù) 感染性并發(fā)癥

9、 非感染性并發(fā)癥 ?500/mm3 急性逆轉(zhuǎn)錄病毒綜合征 持續(xù)性全身淋病腺病 念珠菌性陰道炎 吉蘭-巴雷綜合征 肌病

10、 無菌性腦膜炎 200~500/mm3 肺炎球菌和其它細(xì)菌性肺炎 子宮頸上皮肉瘤 宮頸癌 肺結(jié)核 帶狀皰疹 鵝口瘡 特異性B 細(xì)胞淋巴瘤

11、 隱孢子蟲病 貧血 多發(fā)性單神經(jīng)炎 卡波濟(jì)肉瘤 口腔毛壯白斑病 特發(fā)性血小板減少性紫癜

12、 何奇金淋巴瘤 淋巴細(xì)胞間質(zhì)肺炎 ?200/mm3 卡氏肺孢子蟲肺炎 消瘦 周圍神經(jīng)紊亂 HIV相關(guān)癡呆 組織孢漿菌病 球孢子菌病 心肌病 空泡性脊

13、髓炎 粟粒性/肺外結(jié)核 進(jìn)行性多發(fā)性神經(jīng)根病 多發(fā)性多灶性腦白質(zhì)病 何奇金淋巴瘤 ?1

14、00/mm3 彌漫性單純皰疹 弓形體病 隱球菌病 慢性陰孢子充病 微孢子充病 念珠菌食道炎 ?50/mm3 彌漫性巨細(xì)胞病毒感染

15、 中樞神經(jīng)淋巴瘤 鳥分枝桿菌綜合征,,,,,,,,世界衛(wèi)生組織成年人HIV臨床分期,臨床1期 無癥狀期 1,無癥狀,2,持續(xù)性、全身性的淋巴結(jié)病臨床2期 輕度病情,1,體重減輕5％～10％2,唇周潰爛或皸裂（口角炎）3,瘙癢性皮疹（脂溢性皮炎或癢疹）4,帶狀皰疹5,反復(fù)發(fā)生的上呼吸道感染，（鼻

16、竇炎，扁桃體炎，咽炎，舌炎，耳炎）6,復(fù)發(fā)性口腔潰瘍7，灰指甲WHO臨床3期 中度病情1,體重下降>10％2, 慢性·腹瀉一個月以上，3，頑固性發(fā)熱一個月以上，4，頑固的口腔念珠菌感染，毛狀粘膜白斑病5, 肺結(jié)核6, 嚴(yán)重細(xì)菌性感染（肺炎、胸膜炎，盆腔炎，膿腫，細(xì)菌性敗血癥，肌炎）7，急性壞死潰瘍性胃炎，腹腔炎，腹膜炎8，無原因的貧血（低于8 g/dl l）中性粒細(xì)胞減少（below 0.5 x 1

17、09/l） ，血小板減少 (below), neutropenia () and/or chronic (below 50 x 109/l),,WHO臨床4期 重度病情 艾滋病期1，HIV消耗性綜合征2，卡氏肺囊蟲肺炎3，復(fù)發(fā)的嚴(yán)重細(xì)菌性肺炎、4，慢性單純皰疹感染、5，念珠菌性食道炎（或者氣管、支氣管、肺真菌感染）6，肺外結(jié)核、7，卡波濟(jì)肉瘤、8，巨細(xì)胞病毒感染（視網(wǎng)膜炎或除了肝脾淋巴結(jié)之外的其他器官感染）、9，腦

18、弓形體病、HIV腦病、10，肺外隱球菌感染（包括胸膜炎）,11，彌漫的非結(jié)核分支桿菌感染（MAC）、12，進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病（PML）、13，彌漫性真菌感染、14，復(fù)發(fā)性的敗血癥（包括非傷寒沙門氏菌）、15，淋巴瘤（腦淋巴瘤或B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤）、16，侵襲性宮頸癌、17，HIV相關(guān)性腎病或HIV相關(guān)性心肌病。,艾滋病抗病毒治療（Antiretroviral therapy ART）,艾滋病抗病毒治療（Antir

19、etroviral therapy ART） 又稱高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（Highly Active Antiretroviral Therapy HAART），是艾滋病研究中最突出的進(jìn)展。使艾滋病的管理由姑息治療和臨終關(guān)懷轉(zhuǎn)變?yōu)榉e極的抗病毒治療。,ART后發(fā)病、死亡率下降,死亡率,發(fā)病率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,,,,,,,,,1996,1997,1

20、998,1999,2000,2001,2002,2003,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,每年每 100 人發(fā)病人數(shù),0,5,10,15,20,,,,,,,,,1996,

21、1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,,,,,,,,,,,,,,,,,,,每年每 100 人死亡人數(shù),4月,11 月,治療目標(biāo),相對水平,,月數(shù),HIV感染后年數(shù),CD4+ T 細(xì)胞,血漿病毒量,,急性HIV感染癥狀,,,,檢測下限,是否能持久 ?,抗病毒治療的目標(biāo),減少HIV相關(guān)的發(fā)病率和死亡率改善生活質(zhì)量重建或者維持免疫功能抑制病毒載量小于50copies/ml預(yù)防母嬰傳播減少免疫重建綜合癥

22、較少非艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率獲得正常的期望壽命減少HIV的傳播,抗病毒治療藥物研發(fā)思路,,,核苷類似物NRTIs,Tenofovir (TDF) 替諾福韋Abacavir (ABC) 阿巴卡韋Didanosine (ddI)去羥肌苷Emtricitabine (FTC)恩曲他濱Lamivudine (3TC) 拉米夫定Stavudine (d4T) 司他夫定Zidovudine (ZDV) 齊多夫定Za

23、lcitabine (ddC) 扎西他濱 withdrawn 2005 （已淘汰）,3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDF,非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,名稱 劑量 常見的副作用地拉韋定（DLV） 服藥片數(shù)多，且每天三次服藥，皮疹發(fā)生率高，很少使用奈韋拉平NNRTI 2OOmg/日·

24、;連服兩周 皮疹一般為自限性，發(fā)生于(Nevirapine) 然后400mg/日 40%的病人,(10%為Ⅲ/Ⅳ*)施多寧（依非韋倫）600mg,每日一次 頭暈、失眠，多夢等 Etravirine 400mg，每日二次 皮疹，頭暈等，但程度較輕， （TMC 125） 耐受性較好 NNRTIs單獨(dú)使用與長期毒性無明顯關(guān)系，相反

25、Pis和NRTIs合用與脂質(zhì)營養(yǎng)不良（lipodystrophy）有關(guān)Etravirine耐藥屏障高于其他的NNRTIs類藥物，可用于對前兩者耐藥的患者。,,,,,,,,成熟抑制劑,在HIV復(fù)制周期的晚期抑制HIV復(fù)制，例如：抑制新病毒顆粒出芽。Bevirimat（PA-457）、UK-201844，還在臨床研究中，未上市。,免疫療法,療效不確切，臨床未顯示益處，僅可嘗試作為輔助手段使用。,,,ARV治療原理,,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的治療（

26、ART）方案變遷,1，單一藥物治療。 美國于1987年應(yīng)用AZT進(jìn)行單種藥物進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART），治療初期有療，幾乎100%的患者在治療12周后出現(xiàn)病毒的反跳。2，二種核苷類藥物聯(lián)合治療。1995年提出了2種核苷類藥物聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單核苷類藥物的療效。3，1996年 HAART。組合方案分為2種：NRTIs + PIs AZT=3TC+IND 最早HAART治療組合。目前已不用單一的PI治療，建議用

27、2種PI，其中的一種作為激動劑。最常見的Krletra（Lopinavir +Ritonavir）。在服用的過程中不再受食物的限制. NRTIs + 1NNRTI。 d4T +3TC+EFV 服藥次數(shù)和服藥量優(yōu)于上一組合方案， 療效相仿. 4，單劑量組合fixed-dose combinations Atripla TDF,FTC,EFV 歐美，臺灣，香港一線藥方向：有效，安全，方便,不同時期抗病毒策略病毒學(xué)

28、療效,時間,1987–1991: 單核苷,1991–1995: 雙核苷,1996–至今 HAART,,,,,,HIV RNA Log變化,HAART + 良好依從性,標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案,,,,,,,,,2NRTI,第三種藥,,,,,,,,2NRTI,第三種藥,,,,第四種藥,骨干藥,,,,,NRTI抗病毒藥物配伍,2 NRTI 1 NNRTI 2

29、 NRTI 1 PI,,,,,,,,,,,,,,,,,2 NRTI,1 RTL,骨干藥,第三種藥,骨干藥,,,,,,,,2NRTI,第三種藥,,,,第四種藥,特殊情況也可使用四聯(lián)—五聯(lián)治療,骨干藥,3TC(FTC)+AZT(D4T)3TC(FTC)+ddi(ABC,TDF),,,,,,,,2 NRTI,我國免費(fèi)治療時機(jī)2011年,我國抗病毒治療的一線方案（2008年）,首選AZT/D4T+3TC+EFV/NVP方案，司他夫

30、定（d4T）建議作為齊多夫定（AZT）的替代藥物，在AZT不能耐受的時候使用，并且使用劑量上調(diào)整為30mg，每日兩次。目前仍在大部分地區(qū)廣泛使用,一線抗病毒治療方案（2012版）,AZT不能用于血紅蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒細(xì)胞低于0.75×109/L的患者。 對于合并感染HBV的患者，一線方案首選TDF。當(dāng)TDF和AZT不能使用時，可考慮使用ABC已經(jīng)在使用d4T的患者，逐漸用TDF或AZT替換,TDF或A