腫瘤微環(huán)境與腫瘤關(guān)系的研究

1、腫瘤微環(huán)境與腫瘤,內(nèi)容提要,腫瘤生物學(xué)定義腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤微環(huán)境研究主要方向關(guān)于腫瘤微環(huán)境重大發(fā)現(xiàn),2.特征：無限增生抗凋亡浸潤轉(zhuǎn)移藥物抵抗,1.腫瘤（tumour）定義：是指機(jī)體在各種致瘤因子作用下，局部組織細(xì)胞增生所形成的新生物（neogrowth），因為這種新生物多呈占位性塊狀突起，也稱贅生物（neoplasm）。,2 腫瘤微環(huán)境,腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的復(fù)雜環(huán)境，主要是由多種不同的細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞組成

2、腫瘤微環(huán)境的成分與腫瘤細(xì)胞之間存在相互刺激作用，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,2.1腫瘤微環(huán)境（TME），又稱腫瘤基質(zhì)（tumor stroma） 細(xì)胞成分由惡性腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞組成，后者包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞 非細(xì)胞成分包括細(xì)胞外基質(zhì)和分泌到細(xì)胞外的分子。腫瘤微環(huán)境是由癌細(xì)胞和多種基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子等組成,腫瘤微環(huán)境,基質(zhì)細(xì)胞,細(xì)胞外基質(zhì),2.1.1腫瘤微環(huán)境

3、 簡介,微環(huán)境的作用,支撐細(xì)胞,分泌生長因子,分泌細(xì)胞因子,2.1.2腫瘤微環(huán)境 簡介,2.1.3.基質(zhì)細(xì)胞 分類,基質(zhì)細(xì)胞,成纖維細(xì)胞,炎癥免疫細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,脂肪細(xì)胞,比例最大,2.2 腫瘤微環(huán)境特點：,低O2pH減低間質(zhì)高壓血管高滲透性炎癥反應(yīng)性,2.2.1 缺氧,2.2.2 PH減低,生理狀態(tài)下，正常組織細(xì)胞外pH值介于7.2~7.4之間，然而惡性腫瘤組織細(xì)胞外pH介于6.5~6.9之間，說明腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境普遍存在酸

4、化。,2.2.3 間質(zhì)高壓,2.2.4 腫瘤血管高滲透,腫瘤血管就是當(dāng)腫瘤生長到1mm3時，分泌大量VEGF，誘使形成專屬的腫瘤血管。 這些血管呈奇特的螺旋狀且不規(guī)則，與人體正常血管不同，如內(nèi)皮細(xì)胞不完整或缺失、基底膜中斷或缺失、血管分布不均勻、毛細(xì)血管間距增大、動靜脈短路、間質(zhì)內(nèi)液增多以及血管黏度增加等。,2.2.5 炎癥性反應(yīng),3.1 腫瘤細(xì)胞與腫瘤基質(zhì)的信息交流,從宏觀上來講，個體與社會、器官與機(jī)體都存在“cross

5、 talk”（交互對話）。 從微觀層面來看，細(xì)胞與其所處的環(huán)境也存在信息的交流。 同樣作為機(jī)體的異物--腫瘤細(xì)胞與周圍細(xì)胞（腫瘤微環(huán)境）之間也有著密切的信號交互。,3.1.1 成纖維細(xì)胞： 在組織基質(zhì)中占主要地位，產(chǎn)生不同的膠原和纖維連接蛋白構(gòu)成組織基底膜。 通過分泌金屬蛋白酶和其它一些蛋白酶參與細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，維持組織整體結(jié)構(gòu)，還可以分泌成纖維細(xì)胞生長因子活化RAS

6、-MAP kinase and PI3 kinase/AKT pathways 途徑來促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活。 而腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞除了在創(chuàng)傷時表現(xiàn)同正常成纖維細(xì)胞的功能外，最重要的特點是失去了可以返回到活化狀態(tài)的前能力或者具備了抗凋亡的能力，繼續(xù)分泌一些細(xì)胞因子、趨化因子如血小板源性生長因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵潤（產(chǎn)生MMPs、基質(zhì)修飾酶如uPA，可以降解EMC）,3.1.2免疫細(xì)胞 1.腫瘤相關(guān)吞噬細(xì)胞：

7、 M1是由干擾素Y(IFN-γ)激活，有促進(jìn)炎癥性的作用（通過活化NF-κB相關(guān)通路），有吞噬和細(xì)胞毒作用（可被IL-6、IL-4、TGF-b1等抑制）可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長。 M2是由IL-4、IL-13激活，促進(jìn)組織修復(fù)、血管形成、產(chǎn)生細(xì)胞因子抑制機(jī)體發(fā)揮免疫作用，有利于腫瘤的演進(jìn)。 2.T細(xì)胞： 滲透到腫瘤當(dāng)中成為了免疫耐受性的調(diào)控性T細(xì)胞（T regulatory leucocyte

8、s (Tregs) ） 一方面可以通過產(chǎn)生IL-10和TGF-B抑制Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞，另一方面通過結(jié)合消耗IL-2抑制其他免疫細(xì)胞活化來達(dá)到抑制機(jī)體免疫力的目的。,3.1.3 中藥干預(yù)腫瘤微環(huán)境,T細(xì)胞中藥可從多方面改善腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的抑制狀態(tài)。研究表明石見穿多糖可以激活CD4 +T細(xì)胞JAK3的表達(dá)以及JAK3／STAT5信號通路，抑制PGE2表達(dá)，減輕荷瘤小鼠移植瘤誘導(dǎo)的CD4+ T細(xì)胞凋亡，明顯提高CD4+

9、 T細(xì)胞在脾臟和淋巴結(jié)中的比例，增加了NK細(xì)胞以及CD8+ T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并且誘導(dǎo)Thl相關(guān)細(xì)胞因子的升高和Th2相關(guān)細(xì)胞因子的下降 。黃芪多糖在體外呈劑量時間依賴性抑制CD4+ CD25+ Treg的生長和增殖，相關(guān)機(jī)制可能為通過CXCR4／CXCL12通路阻斷SDF-l及其受體，抑制Treg在腫瘤微環(huán)境中的浸潤 。,LAK細(xì)胞,LAK細(xì)胞為一類非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞，被廣泛應(yīng)用于過繼免疫治療。一些中藥如牛膝、黃芪、人參

10、等多糖成分在一定劑量范圍均能增強(qiáng)LAK細(xì)胞的增殖能力和殺傷作用。 IL-2是LAK細(xì)胞增殖活化所必須的，有報道顯示，穿心蓮內(nèi)酯具有類IL-2 效應(yīng)，通過生物放大作用和穩(wěn)定細(xì)胞膜，增加LAK細(xì)胞表型，使其細(xì)胞殺傷效應(yīng)時間明顯延長。TGF-β是由多種腫瘤細(xì)胞分泌的免疫抑制因子，能強(qiáng)烈抑制T 細(xì)胞增殖和CTL、LAK、NK、TIL細(xì)胞的殺傷活性，與過繼免疫治療療效不佳直接相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿甙可抑制人肺巨細(xì)胞腺癌分泌TGF-β ，逆轉(zhuǎn)免疫

11、抑制作用，增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞LAK 的殺傷活性，提高過繼免疫治療效果。,3.1.3干細(xì)胞： 腫瘤干細(xì)胞來源： 1.腫瘤突變的定居在正常組織的干細(xì)胞 2.腫瘤突變的無法進(jìn)入后續(xù)有絲分裂的正常體細(xì)胞 3.從血液循環(huán)或鄰近組織招募。 間質(zhì)干細(xì)胞： 腫瘤的浸潤和MSCs的招募有關(guān)，但在微環(huán)境中它的作用尚不是很清楚。,3.1.4血管內(nèi)皮細(xì)胞：

12、 細(xì)胞間有間隙，使腫瘤血管與正常血管的不同，包括形狀異常、出現(xiàn)小孔，另外腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞運動能力增強(qiáng)，最后形成有高通透性的血管。 這一變化不利于小分子藥物在腫瘤細(xì)胞部位積累，很容易從血管中被清除，但有利于的藥物傳輸系統(tǒng)如納米顆粒進(jìn)入到高通透性的血管中，最后定位到腫瘤細(xì)胞處殺死腫瘤細(xì)胞。,當(dāng)今臨床研究過分強(qiáng)調(diào)腫瘤的遺傳學(xué)，預(yù)測標(biāo)志物以及腫瘤細(xì)胞靶向分子的鑒別，治療腫瘤的重點放在了腫瘤細(xì)胞本身，如抑制腫瘤細(xì)胞所固有的

13、黏附和遷移能力，以至于容易忽略了腫瘤細(xì)胞也有其微環(huán)境，但是微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，所以從腫瘤微環(huán)境入手治療腫瘤也是一個重要策略。,3.2 針對腫瘤微環(huán)境的腫瘤治療 近年大量研究發(fā)現(xiàn)： 腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞或是基質(zhì)細(xì)胞所分泌的生物細(xì)胞因子對腫瘤轉(zhuǎn)移以及耐藥的形成是一大“幫兇”。,4.1微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移 研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞依賴于酸性微環(huán)境

14、，癌癥的一個標(biāo)志是癌細(xì)胞逃避細(xì)胞凋亡的能力。在腫瘤發(fā)生的不同階段，自噬在某些特定情況下會促進(jìn)腫瘤的生存。他們的研究表明，自噬對乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞株適應(yīng)低pH值環(huán)境非常重要。據(jù)研究人員介紹，他們發(fā)現(xiàn)了一個潛在的自噬抑制劑來治療腫瘤，該抑制劑不影響在中性PH環(huán)境下的細(xì)胞。 莫菲特癌癥中心以及南佛羅里達(dá)大學(xué)和韋恩州立大學(xué)(Wayne State University)的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的生存依賴于腫瘤酸性微

15、環(huán)境。他們研究發(fā)現(xiàn)酸度對乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞株的影響自噬在酸性的微環(huán)境的重要性。,,相關(guān)鏈接： ,Nature：腫瘤微環(huán)境新信號通路 新的研究表明，Hedgehog在癌癥中并不直接作用于癌癥干細(xì)胞，而是通過另外一種途徑來誘發(fā)癌癥。由癌細(xì)胞分泌的Hedgehog配體，在腫瘤表皮細(xì)胞中未能激活信號作用，而是在“基質(zhì)”（stroma）上發(fā)揮作用。 該配體能夠促進(jìn)腫瘤生長，但顯然是通過調(diào)節(jié)

16、腫瘤細(xì)胞微環(huán)境來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。研究成果可能對癌癥的治療具有積極的意義?？砂l(fā)展以Hedgehog為靶位的藥物拮抗劑作為抗癌治療藥物，這在癌癥的臨床治療應(yīng)用中具有重要意義。相關(guān)鏈接 http://www.ebiotrade.com/newsf/2008-9/2008918164658.htm,2013年，南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳佺教授課題組發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞對腫瘤的發(fā)生與發(fā)展有著重要的貢獻(xiàn)。而在腫瘤中可能只有一小部分

17、具有腫瘤干細(xì)胞性質(zhì)的腫瘤細(xì)胞具有產(chǎn)生腫瘤并維持腫瘤生長的能力。 因而，研究組人員把研究重點放在巨噬細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞之間的相互影響和交流之上，并且發(fā)現(xiàn)，表達(dá)CD44分子的腫瘤干細(xì)胞能夠影響腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞并使其分泌一種細(xì)胞因子OPN（骨橋蛋白），而OPN又能反過來與腫瘤細(xì)胞表面受體分子CD44結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的克隆形成能力。 在針對臨床樣品的分析結(jié)果表明，OPN與CD44分子與結(jié)腸癌患者的愈后

18、生存期有著密切的關(guān)系。相關(guān)鏈接：,復(fù)旦大學(xué)學(xué)者找到清除腫瘤發(fā)生惡化“微環(huán)境”的新機(jī)制 歷經(jīng)3年多潛心研究，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)研究院終于找到腫瘤發(fā)生和惡化的“微環(huán)境” 新機(jī)制 ，該研究有望為胰腺癌等早期診斷提供可能，4月16日，國際權(quán)威雜志《癌細(xì)胞》（Cancer Cell ）以《乳酸脫氫酶A去乙?；瘜?dǎo)致胰腺癌發(fā)生》為題，刊發(fā)了這一重要成果，引起世界關(guān)注。相關(guān)鏈接:,PLoS ONE：

19、腫瘤微環(huán)境存在抑制三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移的物質(zhì) 科學(xué)家在腫瘤周圍組織中發(fā)現(xiàn)的一種天然物質(zhì)可能抑制三陰乳腺癌轉(zhuǎn)移。發(fā)表在PLOS ONE雜志上的一項臨床前研究證實，有抑制腫瘤生長功效的核心蛋白聚糖能誘導(dǎo)三陰性乳腺癌腫瘤周圍組織中一系列腫瘤抑制基因的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移受到抑制。 三陰乳腺癌特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）均陰性的乳腺癌患者。托馬斯·杰斐遜大學(xué)解

20、剖學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)Renato V. Iozzo醫(yī)學(xué)博士說：這一最新研究發(fā)現(xiàn)最終可能有助于三陰乳腺癌的臨床評估和預(yù)后判斷。 相關(guān)鏈接：,4.2 微環(huán)境與腫瘤耐藥 對于患實體瘤患者而言，對化療藥物產(chǎn)生耐藥性是不可避免的也是致命性的?？茖W(xué)家小組發(fā)現(xiàn)一種關(guān)鍵性因子促進(jìn)這種耐藥性產(chǎn)生，這種信息可能最終被用來改善治療方法的療效，從而為晚期癌癥患者贏取寶貴的時間。 在這項研究中，論文通

21、信作者Peter S. Nelson博士和同事們發(fā)現(xiàn)一類正常的非癌變細(xì)胞---成纖維細(xì)胞---位于癌癥的微環(huán)境中，當(dāng)接觸到化療藥物時，這些細(xì)胞遭受DNA損傷而促進(jìn)一系列刺激癌癥生長的生長因子產(chǎn)生。 在正常情況下，成纖維細(xì)胞有助于維持結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)完整性，而且它們在傷口愈合和骨膠原產(chǎn)生中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。這一發(fā)現(xiàn)提示著發(fā)現(xiàn)一種阻斷腫瘤微環(huán)境中的這種治療反應(yīng)的方法可能會改善治療方法的有效性。 相關(guān)鏈接：htt

22、p://www.bioon.com/biology/cancer/527529.shtml,Cancer Cell：改變腫瘤微環(huán)境提高抗癌藥物作用 2012年4月，冷泉港實驗室（CSHL）科學(xué)家稱：顯著改善癌癥對現(xiàn)有的“經(jīng)典”的化療藥物常見的反應(yīng)，改變癌細(xì)胞與周圍細(xì)胞（腫瘤微環(huán)境）的相互作用，可以提高抗癌藥物的功效。 他們發(fā)現(xiàn)兩類腫瘤微環(huán)境因子（MMPs和免疫信號分子趨化因子）選擇性被抑制后能使得小鼠乳腺腫瘤對藥

23、物更加敏感。 缺乏編碼MMP9基因的基因工程小鼠體內(nèi)血管通透性好，腫瘤細(xì)胞能更好的響應(yīng)阿霉素。同樣，敲除編碼趨化因子受體（CCR2）的基因能夠減少髓細(xì)胞募集到腫瘤部位。增加了阿霉素和另一種常用的化療藥物順鉑的藥效。相關(guān)鏈接：,JNCI：腫瘤微環(huán)境影響VEGF靶向治療的應(yīng)答 系統(tǒng)生物學(xué)方法--尤其是計算機(jī)模型--有助于洞察腫瘤血管生成的復(fù)雜性。這些模型是對試驗研究的補(bǔ)充，并有助于發(fā)展針對腫瘤血管生成

24、的靶向治療。 為了找到一個適合的評價模型，來自美國Johns Hopkins大學(xué)生物工程系的Stacey D. Finley進(jìn)行了相關(guān)研究，并將其研究結(jié)果發(fā)表在JNCI 的在線期刊上。 相關(guān)鏈接：,腫瘤微環(huán)境通過分泌HGF引起對RAF抑制劑的先天性抵抗 科學(xué)家進(jìn)一步描述了BRAF突變體黑色素瘤對RAF抑制劑的基質(zhì)介導(dǎo)的耐受的特征，因為這種類型癌癥的大多數(shù)患者表現(xiàn)出同等程度

25、的先天性耐受。蛋白組學(xué)分析表明肝細(xì)胞生長因子（HGF）的基質(zhì)細(xì)胞分泌物會引起HGF受體MET的活化，有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)和3-羥基磷脂酰肌醇激酶(PI(3)K)-AKT信號通路的再活化，引起對RAF抑制劑的即時抵抗。 免疫組化實驗證實BRAF突變體黑色素瘤患者中基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)HGF，并表明基質(zhì)細(xì)胞中HGF的表達(dá)與RAF抑制劑治療的先天性耐受之間的顯著相關(guān)性。 雙重抑制RAF和HGF或MET能夠

26、引起一些藥物耐受，這表明RAF加HGF或MET抑制劑結(jié)合療法可以作為BRAF突變體黑色素瘤的一種潛在治療策略。在一類BRAF突變體結(jié)直腸癌和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了一種類似的耐藥機(jī)制?？傮w上說，本研究表明對腫瘤及其微環(huán)境之間相互作用的系統(tǒng)性分析能夠揭示藥物耐受潛在的重要機(jī)制。相關(guān)鏈接http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature11183.html,結(jié)