清潔驗(yàn)證ppt課件

1、清潔驗(yàn)證 Cleaning Validation,,1. 法規(guī)對(duì)清潔驗(yàn)證的要求及其背景；2. 清潔方法的開發(fā)和設(shè)計(jì)；3. 清潔分析方法的驗(yàn)證；4. 清潔驗(yàn)證；5. 清潔驗(yàn)證審計(jì)中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的問題。,內(nèi)容介紹：,一、法規(guī)對(duì)清潔驗(yàn)證的要求,第七章　確認(rèn)與驗(yàn)證 第一百四十三條 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及

2、相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。,10版GMP的要求（WHO GMP）：,第五章　設(shè)　備第二節(jié)　設(shè)計(jì)和安裝　　第七十四條　生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。,10版GMP的要求（WHO GMP）：,第四節(jié)　使用和清潔 第八十四條　應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔

3、生產(chǎn)設(shè)備?！　∩a(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識(shí)的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對(duì)各類設(shè)備進(jìn)行清潔。,10版GMP的要求（WHO GMP）：,如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對(duì)設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制

4、方法。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時(shí)限。第八十五條　已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。,10版GMP的要求（WHO GMP）：,第九章　生產(chǎn)管理第二節(jié)　防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染　　第一百九十七條　生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （六）采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測；,10版GM

5、P的要求（WHO GMP）：,36. 為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認(rèn)產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以達(dá)到的，能夠證實(shí)的。37. 應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證、檢出靈敏度高的檢驗(yàn)方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。38. 通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。某些場合下，還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用與

6、清潔的間隔時(shí)間，以及已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，并通過驗(yàn)證確定清潔的間隔時(shí)間和清潔方法。,歐盟GMP的要求：,39. 對(duì)于相似產(chǎn)品和相似工藝而言，可從相似產(chǎn)品及工藝中，選擇一個(gè)具有代表性產(chǎn)品和工藝進(jìn)行清潔驗(yàn)證?？刹捎谩白畈顥l件”的方法進(jìn)行單獨(dú)的驗(yàn)證試驗(yàn)，在驗(yàn)證中應(yīng)考慮關(guān)鍵因素。40. 為證明方法是經(jīng)過驗(yàn)證的，通常應(yīng)在3個(gè)連續(xù)批上使用該清潔規(guī)程，并檢驗(yàn)合格。41. 清潔驗(yàn)證不應(yīng)采用“不斷測試，直至清潔”的方式。42. 如果實(shí)際產(chǎn)品是有毒

7、物質(zhì)或有害物質(zhì)，在清潔驗(yàn)證中，可以例外地采用物化特性相似的無毒無害物質(zhì)來模擬。,歐盟GMP的要求（續(xù)）：,在FDA的cGMP 211.67章節(jié) 中規(guī)定了設(shè)備清洗驗(yàn)證的要求。建立書面標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），其中必須詳細(xì)規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過程。 必須建立書面的清洗方法驗(yàn)證通則。 清洗方法驗(yàn)證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗(yàn)證的負(fù)責(zé)人、批準(zhǔn)驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)人、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)（合格標(biāo)準(zhǔn)）、再驗(yàn)證的時(shí)間。 對(duì)各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進(jìn)行清洗驗(yàn)證之前，應(yīng)制定專一

8、特定的書面驗(yàn)證計(jì)劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。,FDA的要求：,FDA的要求（續(xù)）：,5. 按上述驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證工作，記錄驗(yàn)證結(jié)果。 6. 做出最終的驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準(zhǔn)，并說明該清洗方法是否有效。,消膽胺召回事件：即1988年從市場上撤回了消膽胺成品制劑，原因是規(guī)程不當(dāng)。生產(chǎn)該制劑的原料藥受到了農(nóng)業(yè)殺蟲劑生產(chǎn)中少量中間體和降解物質(zhì)的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受

9、到了污染，原因是對(duì)溶媒桶的重復(fù)使用缺少監(jiān)控。貯存殺蟲劑產(chǎn)生的回收溶媒桶又重復(fù)地用于貯存該藥品生產(chǎn)中的回收溶媒。而工廠沒有對(duì)這些溶媒桶進(jìn)行有效的監(jiān)控，沒有對(duì)其中的溶媒進(jìn)行有效的檢驗(yàn)，也沒有對(duì)桶的清洗規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證。被殺蟲劑污染的部份化學(xué)原料藥運(yùn)到了另一地點(diǎn)的第二家工廠生產(chǎn)制劑，使該工廠的流化床干燥器中物料袋受到了殺蟲劑的污染，料造成各批產(chǎn)品受到污染，而該工廠根本就沒有生產(chǎn)殺蟲劑。,清潔驗(yàn)證的背景：,FDA歷來的檢查重點(diǎn)： 要求清洗設(shè)備的

10、主要目的還是防止污染或混料。由于設(shè)備清洗維護(hù)不當(dāng)或防塵管理不當(dāng)，F(xiàn)DA 檢查官曾十分注意檢查衛(wèi)生狀況。過去FDA 總是更注意檢查青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染、藥品與甾類物質(zhì)或激素之間的交叉污染問題。在過去二十年間，因?qū)嶋H或潛在的青霉素交叉污染問題已從市場上撤回了大量的藥品。 有一位幼兒教師，懷抱著一名2小時(shí)前注射過青霉素鈉的嬰兒，孩子的一泡尿撒在了幼兒教師的手臂上，1分鐘后該名幼兒教師呼吸困難、面色蒼白、心慌氣短，不一會(huì)

11、就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)，經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。,清潔驗(yàn)證的背景（續(xù)）：,FDA加強(qiáng)對(duì)進(jìn)口原料供應(yīng)商的檢查： 1992年，F(xiàn)DA 對(duì)一家海外原料藥生產(chǎn)廠發(fā)出了進(jìn)口警告，該工廠使用同一設(shè)備生產(chǎn)強(qiáng)力甾體類物質(zhì)和非甾體類物質(zhì)。該工廠是多品種原料藥生產(chǎn)廠。FDA 認(rèn)為交叉污染的可能性很大，對(duì)公眾的健康造成了嚴(yán)重威脅。該工廠僅在FDA 檢查時(shí)開始清洗驗(yàn)證工作，F(xiàn)DA 在檢查時(shí)認(rèn)為該清洗驗(yàn)證不當(dāng)。理由之一是：工廠僅尋找沒有前一種物質(zhì)存在的證據(jù)。但是用T

12、LC 法檢驗(yàn)洗滌水之后，找到了設(shè)備中還殘留了前一產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的副反應(yīng)物質(zhì)和降解物質(zhì)的證據(jù)。,清潔驗(yàn)證的背景（續(xù)）：,二、清潔方法的開發(fā)和設(shè)計(jì),通常清潔方法分為:手工清潔（Manual Cleaning）在線清潔（Cleaning In Place）在線清潔的特點(diǎn)：1. 設(shè)備、容器、管道能夠自動(dòng)進(jìn)行清洗；2. 對(duì)容器采用噴林法清潔，對(duì)管道采用壓力法清潔；3. 極少的手工操作，重復(fù)性高。,清潔方法的分類和特點(diǎn)：,在線清潔舉例

13、：,清潔的原理,1. 清洗劑（水、有機(jī)溶劑或表面活性劑）采用擴(kuò)散或?qū)α鞯姆椒ǖ竭_(dá)“臟物”表面；2. 清洗劑通“臟物”反應(yīng)；3. 反應(yīng)產(chǎn)物采用擴(kuò)散或?qū)α鞯姆椒x開設(shè)備。,清潔速率同流速的關(guān)系,層流,湍流,20℃水中圓形管道湍流所要求的流速和速度,通常，對(duì)于盲管和垂直管路為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒 (5英尺/秒)。,20℃水中圓形管道湍流所要求的流速和速度,因?yàn)椋河行У臎_洗垂直管道；排出垂直管

14、道中的空氣；完全潤濕管路,,0.1615米/秒,1.52米/秒,容器降落膜的雷諾系數(shù)：,通常要求在容器內(nèi)壁達(dá)到湍流的雷諾系數(shù)為大于2,000.,噴林球：,溶液分布在容器上部的25％-30％區(qū)域,噴林球的覆蓋率檢查：,核黃素（維生素B2）覆蓋測試檢查法：把核黃素均勻涂布在設(shè)備內(nèi)表面；干燥；按照預(yù)定的SOP啟動(dòng)CIP進(jìn)行清洗；干燥；采用黑光燈檢查；合格標(biāo)準(zhǔn)：無核黃素殘留，在黑光燈檢查下無熒光。,噴林球的覆蓋率檢查（續(xù)）：,防

15、止容器底部積水：,管道盲管,為了有效和可重復(fù)的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口或交接口的L/D<2.0,儀器形分叉口,閥門形分叉口,管道盲管（續(xù)）,,1. 清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除。2. 人用藥品注冊技術(shù)要求國際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)在“殘留溶劑指南”中將溶劑分為3個(gè)級(jí)別，對(duì)其使用和殘留限度有明確的要求。3. 隨著環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的提高，還應(yīng)要求清潔劑對(duì)環(huán)境盡量無害或可被無害化處理。4. 滿足以上要求的前

16、提下應(yīng)盡量廉價(jià)。,清潔劑的選擇,選擇標(biāo)準(zhǔn)：,根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。不同批號(hào)的清潔劑應(yīng)當(dāng)有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此不宜采用一般家用清潔劑，因其成分復(fù)雜、質(zhì)量波動(dòng)較大且供應(yīng)商不公布詳細(xì)組份。使用這類清潔劑后，還會(huì)引起新的問題，即如何證明清潔劑的殘留達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)?因此，應(yīng)盡量選擇組份簡單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方

17、法檢測清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進(jìn)行無害化處理。,清潔劑的選擇（續(xù)）,制定SOP是清潔驗(yàn)證的先決條件；通常參照設(shè)備的說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，保證每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對(duì)其清洗，并獲得相同的清潔效果。清潔規(guī)程的要點(diǎn)：系統(tǒng)的拆卸；預(yù)清潔；清潔劑、濃度、溶液量，水質(zhì)量；,制定清潔規(guī)程：,時(shí)間、溫度和頻次、流速、壓力；消毒（消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量）；裝配：按說明書、示意圖要

18、求裝配；干燥：明確干燥的方式和參速；檢查：符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)。,清潔規(guī)程的要點(diǎn)（續(xù)）：,1. 湍流的清潔速率大大大于層流的清潔速率；2. 盲管和垂直管道中的清潔液的速率要大于湍流所需的速率，通常要求大于1.52米/秒 (5英尺/秒)；3. 在設(shè)備設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮盲管的清潔問題，通常要求L/D<2.0；4. 噴林球的覆蓋率檢查；5. CIP清洗中避免設(shè)備底部的積水；6. 有效、可靠和反復(fù)的清潔要求湍流。,清潔方法的開發(fā)和

19、設(shè)計(jì)的要點(diǎn),三、 清潔分析方法的驗(yàn)證,通常清潔分析方法驗(yàn)證包括取樣方法驗(yàn)證和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證。 棉簽取樣方法的驗(yàn)證：取樣過程需經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實(shí)際情況確定）不低于70％，多次取樣回收率的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20％。棉簽取樣過程的驗(yàn)證實(shí)際上是對(duì)取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出(萃取)過程的全面考察。,

20、棉簽取樣方法的驗(yàn)證：,驗(yàn)證方法如下：① 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平整光潔的316L不銹鋼板；② 在鋼板上劃出100mm×100mm 的區(qū)域；③ 將5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入校驗(yàn)的微量注射器；④ 將其溶液盡量均勻地涂布在100mm×100mm 的區(qū)域內(nèi)；⑤ 自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板；⑥ 用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，按下圖所示進(jìn)行擦拭取樣；⑦ 重復(fù)以上規(guī)程3次；,棉簽取樣

21、方法的驗(yàn)證（續(xù)）：,棉簽取樣方法的驗(yàn)證（續(xù)）：,⑧將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑5ml，超聲；⑨ 用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率和回收率的RSD。下圖為棉簽插試取樣方法：,,,,第一步,第二步,通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗(yàn)證；定量檢查應(yīng)做回收率驗(yàn)證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%。淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對(duì)最下游的一個(gè)或幾個(gè)排

22、水口為取樣口。分別按照微生物檢驗(yàn)樣品和化學(xué)檢驗(yàn)樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)的水樣。淋洗法樣品可對(duì)沖洗液直接檢測也可對(duì)沖洗液做稀釋后檢測；無論直接檢測還是稀釋檢測都應(yīng)在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有上述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。,淋洗液取樣方法的驗(yàn)證：,通常設(shè)備的取樣清潔驗(yàn)證中如何確定合適取樣方法和取樣點(diǎn)是驗(yàn)證方案的關(guān)鍵內(nèi)容之一，必須由合適的理由來確認(rèn)取樣點(diǎn)，此取

23、樣點(diǎn)應(yīng)能夠代表設(shè)備的“最臟點(diǎn)”。（1） 取樣方法的確認(rèn)方法分為棉簽直接表面擦拭、淋洗液沖洗和安慰劑取樣。擦拭取樣的優(yōu)點(diǎn)是能對(duì)最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平評(píng)價(jià)整套,取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn),生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過選擇適當(dāng)?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過程中未溶解的，已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來。檢驗(yàn)的結(jié)果能直接反映出各取樣點(diǎn)的清潔狀況。 擦拭取樣的缺點(diǎn)是很多情況下須拆

24、卸設(shè)備后方能接觸到取樣部位，對(duì)取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求，總的來說比較復(fù)雜。,取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn),淋洗取樣法為大面積取樣方法，其優(yōu)點(diǎn)是取樣面大，對(duì)不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面，尤其適用于設(shè)備表面平坦、管道多且長的的生產(chǎn)設(shè)備。淋洗水樣品的缺點(diǎn)是溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而有效溶解殘留物時(shí)，或者殘留物不溶于水或“干結(jié)”在設(shè)備表面時(shí)，淋洗水就難以反

25、映真實(shí)的情況。必須由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行取樣，并且必須按照批準(zhǔn)的測試方案進(jìn)行。執(zhí)行取樣的人員同執(zhí)行清潔操作的人員不能為同一人。,取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)（續(xù)）,安慰劑取樣（Placebo method）方法也稱模擬法取樣。設(shè)備清潔干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模擬物料處理，然后取一部份進(jìn)行測試。法規(guī)部門強(qiáng)力不推薦使用此法，原因如下：無人能確保殘留均勻地遺留在設(shè)備整個(gè)表面；較大顆粒的殘留不能均勻地分散到模擬物料中。,取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)

26、（續(xù)）,（2） 取樣點(diǎn)的確認(rèn) 通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面，因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點(diǎn)。這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對(duì)清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，例如料斗的底部、槳拌槳槳葉底部和閥門的周圍。 如果進(jìn)行微生物取樣，取樣計(jì)劃應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域，例如：較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學(xué)取樣應(yīng)在不同區(qū)域進(jìn)行，測試方案中應(yīng)包括設(shè)備及其取樣點(diǎn)的描述或圖表。,取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)（續(xù)）,通常清洗分析

27、方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗(yàn)證的參數(shù)也不相同。（1）回收率 回收率的分析方法驗(yàn)證已在取樣方法的驗(yàn)證中詳細(xì)描述， 不在此贅述。（2）精密度 精密度系指在規(guī)定的條件下，從同一個(gè)均勻樣品中，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。通常用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)來表示。定量檢查的RSD%應(yīng)不大于10%。,檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證,淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度實(shí)驗(yàn)； （3） 線性/范圍線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測

28、定結(jié)果與試樣中被測物濃度呈正比關(guān)系的程度。 范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 定量檢查應(yīng)至少測試5個(gè)濃度范圍并且包含清潔的最低限和最高限度，線性的相關(guān)系數(shù)應(yīng)不低于0.98 ；濃度范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的50％～150％。淋洗法和棉簽法用于限度檢查時(shí)不需做線性/范圍驗(yàn)證。,分析方法的驗(yàn)證（續(xù)）,（4）檢測限和定量限檢測限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測物能被檢測出的最小量；定量限系指在確

29、定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測物能被準(zhǔn)確測定的最小量，其測定結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查只需做檢測限實(shí)驗(yàn)。通常檢測限是指信噪比為3:1時(shí)被分析物的濃度，定量限是指信噪比為10:1時(shí)被分析物的濃度。,分析方法的驗(yàn)證（續(xù)）,（5）專屬性專屬性系指在其他成分(如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等)存在下，分析方法能準(zhǔn)確測出被測物的特性。 評(píng)價(jià)空白溶劑、分析系統(tǒng)、棉簽本身是否有干擾；通常采用的驗(yàn)證方法為：進(jìn)針空白

30、溶劑評(píng)價(jià)溶劑干擾、進(jìn)樣量為0評(píng)價(jià)系統(tǒng)干擾、進(jìn)針棉簽浸泡的溶劑評(píng)價(jià)棉簽干擾。 （6）樣品溶液穩(wěn)定性通常樣品室溫或5℃冰箱冷藏放置24-72小時(shí)，測定結(jié)果應(yīng)不低于初始值的90%。,分析方法的驗(yàn)證（續(xù)）,分析方法的驗(yàn)證（續(xù)）,（7）系統(tǒng)適用性定量檢查測定時(shí)， 應(yīng)制備2份對(duì)照品，對(duì)照品一致性檢查應(yīng)為不超過5%；對(duì)照品的RSD%不應(yīng)超過10%。 （8） 限度檢查時(shí)溶液的進(jìn)樣順序限度檢查測定時(shí)測定順序依次為空白溶劑、樣品、對(duì)照品。,限度檢

31、查和定量檢查時(shí)所需驗(yàn)證的參數(shù)：,,檢查方法,參數(shù),,四、清潔驗(yàn)證,清潔驗(yàn)證的定義清潔驗(yàn)證和清潔確認(rèn)清潔驗(yàn)證的前提要求清潔驗(yàn)證的評(píng)估目標(biāo)化和物的選擇接受標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算取樣點(diǎn)的選擇清洗驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù),內(nèi)容簡介,清洗驗(yàn)證是用書面證據(jù)證明批準(zhǔn)的清洗規(guī)程可以對(duì)設(shè)備進(jìn)行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝。清潔驗(yàn)證的目的就是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上的殘留物(可見的和不可見的：包括前一產(chǎn)品的殘留物或清洗過程中洗滌劑的殘留物

32、)達(dá)到了規(guī)定的清潔限度要求，不會(huì)對(duì)將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染。由于清潔方法直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性，為了確保清潔的有效，以確保后續(xù)產(chǎn)品中沒有帶入超過接受標(biāo)準(zhǔn)的污染物，避免產(chǎn)品的交叉污染，以致影響患者的用藥安全必須對(duì)清潔方法進(jìn)行驗(yàn)證。,清潔驗(yàn)證的定義,清潔驗(yàn)證的范圍,通常清潔驗(yàn)證包括但不限于以下三個(gè)方面：① 生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時(shí)間（也稱：待清潔設(shè)備保留時(shí)間）； ② 已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時(shí)間（也稱：潔凈保留

33、時(shí)間）； ③ 連續(xù)生產(chǎn)的最長時(shí)間。,清洗確認(rèn)是提供證據(jù)的過程，以表明清洗操作在某一情況下（也就是說還未證明清洗操作的一致性）可以符合預(yù)先的要求。 清洗確認(rèn)可以在以下情況下使用 (例如)：新產(chǎn)品引入； 臨床試制樣品的制造；清洗規(guī)程的開發(fā)；制造頻率極低的產(chǎn)品。日常使用的清洗規(guī)程必須經(jīng)過驗(yàn)證,清洗驗(yàn)證和清洗確認(rèn),設(shè)備和設(shè)施設(shè)計(jì)： 設(shè)計(jì)是否易于清洗與檢查?是否對(duì)自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行了驗(yàn)證(e.g. 在線清洗系統(tǒng))?清洗規(guī)程的管理：

34、清洗規(guī)程是否全面、詳細(xì)、準(zhǔn)確并且批準(zhǔn)？是否定期對(duì)清洗規(guī)程進(jìn)行回顧？相關(guān)驗(yàn)證： 分析儀器是否經(jīng)過驗(yàn)證？清潔分析方法是否經(jīng)過驗(yàn)證？,清洗驗(yàn)證的預(yù)先要求,由于清潔驗(yàn)證是個(gè)復(fù)雜的驗(yàn)證過程，在保證清潔效果和符合法規(guī)的前提下通常采用參照物來簡化清潔驗(yàn)證。驗(yàn)證方案的制定必須符合一般驗(yàn)證方案的共性要求，該清潔驗(yàn)證方案中最關(guān)鍵的技術(shù)問題為如何確定限度，用什么手段能準(zhǔn)確地測定殘留量，這包括取樣方法和檢測方法的開發(fā)和驗(yàn)證。通常清潔驗(yàn)證包括以下內(nèi)容：

35、（1） 設(shè)備的評(píng)估（2） 清洗規(guī)程的評(píng)估（3） 清潔參照物的選擇和殘留限度的計(jì)算,驗(yàn)證方案,設(shè)備評(píng)估用來確定哪些設(shè)備是多個(gè)活性成分共同接觸的，即：共用設(shè)備；那些設(shè)備是某個(gè)產(chǎn)品/活性成分單獨(dú)使用的設(shè)備，即：專用設(shè)備。該設(shè)備評(píng)估將計(jì)算出共用設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積以計(jì)算殘留限度的接受標(biāo)準(zhǔn)。 本評(píng)估的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是確定哪些設(shè)備是包括在清潔驗(yàn)證中的，哪些設(shè)備是不包括在清潔驗(yàn)證中的。按照設(shè)備接觸產(chǎn)品的情況，設(shè)備可分為三類：

36、 ① 產(chǎn)品接觸的設(shè)備系指直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備，例如：溶液罐、儲(chǔ)存桶。對(duì)于產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔可能造成產(chǎn)品間的交叉污染。,設(shè)備評(píng)估,② 非產(chǎn)品接觸的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝中涉及，但沒有和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備。例如：封閉設(shè)備的外表面。對(duì)于非產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔一般不會(huì)造成產(chǎn)品間的交叉污染。 ③ 非直接或偶然產(chǎn)品接觸的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝中涉及，沒有和產(chǎn)品直接接觸但有可能污染產(chǎn)品的設(shè)備。例如：冷凍干燥儀或盤式干燥儀的內(nèi)表面、

37、機(jī)械監(jiān)護(hù)裝置的內(nèi)部，還有某些情況下地面、墻面和天花板。對(duì)于非直接產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔有可能造成產(chǎn)品間的交叉污染。,設(shè)備評(píng)估,通常清潔驗(yàn)證包括產(chǎn)品接觸的設(shè)備，不包括非產(chǎn)品接觸的設(shè)備，非直接產(chǎn)品接觸的設(shè)備是否包括在內(nèi)依實(shí)際情況而定。一次性單用途設(shè)備（如硅膠管）可不包括在清潔驗(yàn)證中。,設(shè)備評(píng)估,設(shè)備表面積的確定：① 應(yīng)測定每個(gè)設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積，以計(jì)算殘留限度的接受標(biāo)準(zhǔn)。 ② 產(chǎn)品接觸面積測定的準(zhǔn)確度應(yīng)具有實(shí)際意義，不必絕對(duì)地精確?？蓪?/p>

38、復(fù)雜設(shè)備轉(zhuǎn)化成基本幾何圖形以便于計(jì)算和測量。③ 測量的原始記錄和計(jì)算將作為原始數(shù)據(jù)進(jìn)行保存。,設(shè)備評(píng)估,是否包括了所有的設(shè)備/清洗操作?清洗操作是手動(dòng)還是自動(dòng)的?清洗規(guī)程是否足夠詳細(xì)以便可以進(jìn)行持續(xù)一致的操作？是否規(guī)定了干燥的方法以及干燥方法是否正確?標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否規(guī)定了需要檢查與記錄的信息?清洗規(guī)程是否包括了狀態(tài)標(biāo)識(shí)的要求?是否詳細(xì)描述了在完成檢查后如何確保存儲(chǔ)是安全的？,清洗規(guī)程的評(píng)估,一般藥品都由活性成分和輔料組成

39、。對(duì)于接觸多個(gè)產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是必須清潔干凈的，在清潔驗(yàn)證中不必為所有殘留物都制定限度標(biāo)準(zhǔn)并一一檢測，因?yàn)檫@是不切實(shí)際且沒有必要的。在一定的意義上，清潔的過程是個(gè)溶解的過程，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔(溶解)的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。通常，相對(duì)與輔料，人們最更關(guān)注活性成分的殘留，因?yàn)樗赡苤苯佑绊懴屡a(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。,標(biāo)記化合物選擇,毒性在清洗溶劑中的溶解度清洗問題如：對(duì)設(shè)備表面材質(zhì)有一定的附

40、著力 包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品 設(shè)備的使用率（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率也高）清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應(yīng)視為標(biāo)記物,標(biāo)記化合物選擇,標(biāo)記化合物選擇,（1）目測潔凈，干燥 & 無嗅 限度 在每個(gè)清洗驗(yàn)證的方案中都必須包括該接受限度； 在每次清洗完成后都必須進(jìn)行檢查并對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行記錄； 目測檢查時(shí)應(yīng)包括地面、墻面和天花板等； 應(yīng)該作為清洗驗(yàn)證接受限度的第一個(gè)接受標(biāo)準(zhǔn)；注意: 在進(jìn)行無

41、嗅檢查時(shí)考慮到產(chǎn)品的安全問題。,清洗限度和接受標(biāo)準(zhǔn),（2）化學(xué)殘留可接受限度 ① 濃度限度：十萬分之一（10ppm）在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級(jí)別應(yīng)不超過十萬分之一（10ppm），最高允許十萬分之一殘留源于食品法規(guī)，食品法規(guī)允許某一有害物質(zhì)作為食物鏈存在于動(dòng)物和家禽中存在的水平。 實(shí)驗(yàn)室通常配備的儀器如HPLC，紫外—可見分光光度計(jì)、薄層色譜等的靈敏度一般都能達(dá)到10×10－6 以上，因此該限度標(biāo)準(zhǔn)不難被檢驗(yàn)。,清洗限度和

42、接受標(biāo)準(zhǔn),設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10×10－6，即10mg／kg，則殘留物總量最大為B×10×10－6＝10B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA(cm2)，則表面殘留物限度L 為10B／SA(mg／cm2)。,清洗限度和接受標(biāo)準(zhǔn),,② 千分之一殘留限度的計(jì)算MTDa = 清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分

43、含量；Nb = 清洗后產(chǎn)品的批量；MDDb = 清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量；Sb = 清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)。數(shù)據(jù)1/1000源于三個(gè)因素。首先，一般認(rèn)為藥物的十分之一處方劑量是無效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。,清洗限度和接受標(biāo)準(zhǔn),千分之一殘留限度的計(jì)算舉例,清洗限度和接受標(biāo)準(zhǔn),,清洗前產(chǎn)品,清洗后產(chǎn)品,清洗限度和接受標(biāo)準(zhǔn),產(chǎn)品之間公用設(shè)備表面積,清洗限度和接受標(biāo)準(zhǔn),按擦拭面積為100c

44、m2，計(jì)算每個(gè)棉簽的殘留限度,清洗前產(chǎn)品,,清洗后產(chǎn)品,清洗限度和接受標(biāo)準(zhǔn),(3) 微生物殘留可接受標(biāo)準(zhǔn) 清洗的微生物驗(yàn)證應(yīng)該和清洗的化學(xué)驗(yàn)證同步進(jìn)行。棉簽擦拭法：洗出液取樣或壓痕法采樣；淋洗液法：取定量的淋洗液過濾后，取濾膜培養(yǎng)。,清洗限度和接受標(biāo)準(zhǔn),清洗驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù),變更控制 1. 引入新產(chǎn)品或取消現(xiàn)有產(chǎn)品(可能影響標(biāo)記化合物)；2. 設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清洗規(guī)程的變更；3. 潔凈/污染設(shè)備保留時(shí)間的變更；4. 清洗劑

45、的變更；5. 產(chǎn)品處方的變更；,在清洗驗(yàn)證完成之后，清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進(jìn)行日常的監(jiān)控。關(guān)于產(chǎn)品、設(shè)備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對(duì)變更對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估清洗驗(yàn)證是否持續(xù)地符合企業(yè)及法規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)（某些更新的要求）對(duì)清洗驗(yàn)證的回顧進(jìn)行書面記錄以確認(rèn)清洗操作仍然處于驗(yàn)證的狀態(tài)清洗驗(yàn)證回顧的頻率由各個(gè)企業(yè)自主決定（一般的回顧頻率為最多1年),清洗驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù),五、GMP檢查中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的問題,GMP檢

46、查中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的問題,（1）未清潔設(shè)備的保留時(shí)間沒有驗(yàn)證，且實(shí)際設(shè)備清潔后的保留時(shí)間大于驗(yàn)證時(shí)的保留時(shí)間。（2） 在清潔驗(yàn)證中未評(píng)估所用清潔劑的殘留。（3） 用戶手工清潔的設(shè)備沒有清潔SOP。（4）在線清潔的SOP中未描述清潔劑的溫度、流速和清洗時(shí)間。（5）清洗規(guī)程中描述使用70L的0.1M的氫氧化鈉溶液沖洗整個(gè)系統(tǒng)但是驗(yàn)證時(shí)驗(yàn)證的是使用80L的0.1M的氫氧化鈉溶液沖洗整個(gè)系統(tǒng)。,（6）某產(chǎn)品使用的灌裝機(jī)的清洗規(guī)程無效，清潔后仍