雙硫侖樣反應(yīng)的診治(楊向平)

1、雙硫侖樣反應(yīng)的診治,十堰市鐵建醫(yī)院楊向平,講 授 內(nèi) 容,概述雙硫侖藥理作用 雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)病機制 引起雙硫侖樣反應(yīng)常見的藥物雙硫侖樣反應(yīng)的臨床表現(xiàn) 雙硫侖樣反應(yīng)的救治雙硫侖樣反應(yīng)診治中的注意事項 降低雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生率的對策,一 、概述,1948年哥本哈根的等人發(fā)現(xiàn)，作為橡膠的硫化催化劑雙硫侖被人體微量吸收后，能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀，尤其是在飲酒后癥狀會更加明顯。人們把這種在接

2、觸雙硫侖后飲酒出現(xiàn)的癥狀稱為雙硫侖樣反應(yīng),雙硫侖樣反應(yīng)屬藥源性急癥 ，又稱戒酒硫樣或雙硫醒樣反應(yīng)。由可引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物和乙醇相互作用產(chǎn)生的。在臨床上并非罕見，若對本癥認識不透徹，可導(dǎo)致誤診誤治，貽誤患者病情。近年來 ,感染患者在應(yīng)用抗菌素的過程中或停藥后飲酒引起雙硫侖樣反應(yīng)的現(xiàn)象逐漸增多,二、 雙硫侖藥理作用,雙硫侖又稱雙硫醒或戒酒硫、酒畏等，外觀為白色或淡黃色結(jié)晶性固體，臨床用于慢性酒精（乙醇）中毒者的脫癮治療雙硫侖進入人

3、體后，通過抑制兩種重要的酶，即乙醛脫氫酶(ALDH)和多巴胺β-羥化酶而發(fā)生作用 雙硫侖可與人體內(nèi)的神經(jīng)細胞、肝細胞、腸黏膜、腎小管上皮細胞中的乙醛脫氫酶（ ALDH）結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使ALDH失去酶的活性,雙硫侖的主要作用發(fā)生在肝臟內(nèi)，它抑制乙醛脫氫酶(ALDH)的活性后，使乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸的反應(yīng)受阻，導(dǎo)致體內(nèi)乙醛蓄積，血中乙醛濃度升高5～10倍，從而引起一系列乙醛中毒的癥狀與體征，稱為乙醇-雙硫侖反應(yīng)（乙醛蓄積綜合征）

4、乙醛是毒性物質(zhì)，當(dāng)體內(nèi)乙醛濃度升高時，可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價鍵結(jié)合，破壞這些物質(zhì)使之失活，從而引起機體的多種不適，表現(xiàn)出雙硫侖樣反應(yīng)的癥狀,雙硫侖的另一作用是通過其代謝產(chǎn)物抑制多巴胺β-羥化酶而產(chǎn)生，使體內(nèi)多巴胺代謝受阻濃度升高，致使小動脈、小靜脈、毛細血管擴張，血管通透性增強，血漿外滲，并反射性地引起交感神經(jīng)興奮，促使神經(jīng)末稍釋放大量的腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而出現(xiàn)一系列血管運動性

5、和神經(jīng)精神性癥狀,為什么有人喝酒會臉紅？為什么有人酒量會很大？,乙醇,呼吸道、尿液和汗液,10%以原形,乙酸,水和二氧化碳,乙醛,乙醛脫氫酶,乙醇脫氫酶（80%）乙醇氧化酶 （10%）過氧化氫酶 （10%）,,,,,肝臟（90%）,枸櫞酸循環(huán),雙硫侖,乙酸,乙醛,,乙醛脫氫酶,,多巴胺,多巴胺β_羥化酶,兒茶酚胺,,,乙醛蓄積綜合征,,多巴胺,,,頭孢菌素類抗菌藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上共同的特點是在其母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)環(huán)的

6、3位上有甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)取代基，其與輔酶Ⅰ競爭乙醛脫氫酶的活性中心， 可阻止乙醛繼續(xù)氧化，導(dǎo)致乙醛蓄積，從而引起雙硫侖樣反應(yīng),三、 雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)病機制,因此，當(dāng)患者服用含有甲基四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素類抗生素及其他藥物后飲酒， 便可出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng),頭孢哌酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式,,硝基咪唑類藥物和呋喃唑酮，兩藥均可抑制乙醛脫氫酶, 引起體內(nèi)乙醛蓄積, 干擾乙醇的氧化過程, 導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)呋喃唑酮及其代謝產(chǎn)物還可抑制單胺氧化酶，使酒

7、類中的酪胺成分在體內(nèi)代謝減少，引起雙硫侖反應(yīng),單胺氧化酶抑制劑   如異煙肼、優(yōu)降寧、甲基芐肼等皆屬此類藥物甜酒(尤其是葡萄酒)含有豐富的酪胺，在正常情況下酪胺可被體內(nèi)的單胺氧化酶破壞若飲酒的同時服用了單胺氧化酶抑制劑，則會造成體內(nèi)酪胺大量蓄積，后者可興奮交感神經(jīng)，使腎上腺素、去甲腎上腺素大量釋放，引起血壓驟升，劇烈頭痛、嘔吐、心悸等劇烈反應(yīng)(高血壓危象)，嚴重時可導(dǎo)致腦出血,四、引起雙硫侖樣反應(yīng)常見的藥物,頭孢

8、菌素類藥物 如頭孢哌酮、頭孢美唑、 頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多、頭孢曲松、頭孢氨芐（先鋒Ⅳ號）、頭孢唑林（先鋒Ⅴ號）、頭孢拉啶（先鋒Ⅵ號）、頭孢克洛等。其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應(yīng)的報告最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正氣水，甚至僅用酒精處理皮膚也會發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。,硝基咪唑類藥物 如甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等。其他抗菌藥如呋喃唑酮（痢特靈）、氯霉素、酮康唑、灰黃霉素等。降糖藥物

9、 如甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍等 其它 如異煙肼、甲基芐肼等,五、乙醇溶劑藥物,1.腎上腺皮質(zhì)激素：氫化可的松注射液、醋酸氫化可的松注射液（醇型）、潑尼松龍注射液（醇型）；2.心血管系統(tǒng)用藥：硝酸甘油注射液、尼莫地平注射液、去乙酰毛花苷注射液、洋地黃毒苷注射液、銀杏葉提取物注射液、銀杏葉提取物注射液、血塞通注射液；3.呼吸系統(tǒng)用藥：鹽酸溴己新注射液、鹽酸溴己新葡萄糖注射液、細辛腦注射液、穿琥寧注射液；,,4. 神經(jīng)系統(tǒng)用藥：

10、地西泮注射液、尼麥角林注射液、鹽酸吡硫醇注射液； 5.抗腫瘤藥：依托泊苷注射液、紫杉醇注射液、多西他賽注射液； 6.抗菌藥物：阿奇霉素注射液、阿奇霉素氯化鈉注射液、注射用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、氯霉素注射液； 7.婦產(chǎn)科用藥：前列腺素E2注射液。,,,8. 口服液 丹紅化瘀口服液、左卡尼汀口服液、環(huán)孢素A口服溶液。9.糖漿劑  感冒止咳糖漿、養(yǎng)陰清肺糖漿、人參蜂王漿。10.酊劑

11、60; 系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏稀釋制成，供內(nèi)服或外用。如藿香正氣水、十滴水、正骨水、骨痛靈酊、姜酊、祛傷消腫酊、燒傷靈酊、復(fù)方樟腦酊、碘酊、遠志酊、顛茄酊等。,,11. 酏劑  是由藥物和芳香性物質(zhì)等配制而成的水醇溶液，乙醇含量一般在25％以下，如地高辛酏劑。12.擦劑  系指藥物用乙醇、油或其他適宜溶劑制成的供無破損患處揉擦用的液體制劑

12、。如酮洛芬搽劑、醋酸倍他米松搽劑、克傷痛搽劑、骨友靈搽劑、麝香祛痛搽劑等。13.涂膜劑  常以乙醇為溶劑，如疏痛安涂膜劑。,,14. 流浸膏劑  系指飲片用適宜的溶劑提取，蒸去部分或全部溶劑，調(diào)整至規(guī)定濃度而制成的制劑。流浸膏劑一般應(yīng)檢查乙醇量。如大黃流浸膏、當(dāng)歸流浸膏、甘草流浸膏、益母草流浸膏、顛茄流浸膏、志遠流浸膏、浙貝流浸膏等。15.酒劑  系指飲片用蒸餾酒提取制

13、成的澄清液體制劑，如國公酒、骨刺消痛液等。16.其他  硝酸甘油氣霧劑、硝酸異山梨酯噴霧劑、復(fù)方醋酸氯已定噴劑、麝香祛痛氣霧劑；鹽酸萘替芬溶液、復(fù)方水楊酸溶液、硼砂甘油鉀溶液、甘油醇溶液、甲醛溶液等。,,需要說明的是，由于各廠家生產(chǎn)工藝不同，并非上述所列舉藥物都含有乙醇，具體需要詳見藥品說明書。因某些劑型中乙醇含量很少，或藥物用量小，或用藥途徑使乙醇吸收少，一般不會產(chǎn)生不利的影響。但為保證用藥安全，對于確定含有乙

14、醇的藥物使用時應(yīng)避免與易引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用，不能避免聯(lián)合使用時，滴速一定要慢，期間應(yīng)密切觀察病情變化。,六、雙硫侖樣反應(yīng)的臨床表現(xiàn),雙硫侖樣反應(yīng)與飲酒的關(guān)系可分兩種情況先用這類藥物再飲酒，15～30 min內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀患者飲酒后輸液或服藥治療，可產(chǎn)生雙硫侖樣反應(yīng)，以飲酒后至72 h出現(xiàn)為多,類醉酒樣反應(yīng) 頭頸部血管劇烈搏動或搏動性頭痛、頭暈、面部發(fā)熱、皮膚潮紅、結(jié)膜充血、蕁麻疹樣皮疹、出汗、口干。呼吸循環(huán)

15、癥狀體征 心悸、胸悶、胸痛、血壓下降、直立性虛脫、嚴重的病例可導(dǎo)致呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、心力衰竭。,消化系統(tǒng)及肝腎受損癥狀 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和肝腎損害、蛋白尿等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 視覺模糊、煩躁不安、精神錯亂、癲癇樣發(fā)作嚴重的病例可導(dǎo)致神志不清、驚厥、高血壓危象、腦出血。,這些癥狀一般在飲酒后 5 min～10 min內(nèi)出現(xiàn)，最快的2min，最慢的4 h，持續(xù)反應(yīng)時間為0.5h至數(shù)小時

16、 反應(yīng)的程度與用藥劑量和飲酒量成正比 飲用白酒較啤酒、含酒精飲料等反應(yīng)重 用藥期間飲酒較停藥后飲酒反應(yīng)重。,而且具有持續(xù)性和反復(fù)性特點，如果繼續(xù)飲酒仍可出現(xiàn)同樣癥狀 兒童、老年人及過敏體質(zhì)者更嚴重，如搶救不及時，也可引起死亡,七、雙硫侖樣反應(yīng)的救治經(jīng)過,一旦出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，應(yīng)及時停藥和停用含乙醇制品，輕者可自行緩解，較重者需吸氧及對癥治療。具體措施如下：,患者就診后邊搶救邊詢問病史，立即使患者取平臥位、吸

17、氧、測生命體征并記錄。對嚴重呼吸困難者行氣管插管以維持呼吸功能對休克的患者迅速建立靜脈通路，快速補充晶體液，必要時給予多巴胺等升壓藥，積極治療以縮短低血壓期,對原有心腦血管疾病患者同時給予心電監(jiān)護，嚴密觀察心率、心律的變化對確診為雙硫侖樣反應(yīng)的患者也應(yīng)作心電圖、血常規(guī)、電解質(zhì)檢查，以排除多種疾病共存而延誤治療。給予心電、血壓和血氧飽和度監(jiān)測，監(jiān)測肝、腎功能指標及電解質(zhì)濃度，如有異常及時處理,因起病突然，癥狀明顯，患者及家屬均有緊

18、張、恐懼心理。護士應(yīng)安慰患者，勸慰家屬，向其說明病因，介紹成功的病例，做好心理疏導(dǎo)工作，使其能積極配合治療及護理。,對癥處理① 可洗胃排除胃內(nèi)乙醇，減少乙醇吸收② 靜脈點滴葡萄糖注射液、大劑量維生素Ｃ 3g～5g等進行護肝治療，促進乙醇代謝和排泄③ 應(yīng)用抗組胺類藥物，肌肉注射非那根或苯海拉明25mg～50mg；地塞米松5 mg～10mg靜脈推注,④ 抽搐的患者給予安定5 mg～10 mg,稀釋后靜脈推注或肌肉注射⑤ 有

19、精神癥狀者，給予氟哌啶醇5 mg肌肉注射 或納洛酮0.4~0.8mg靜脈滴注⑥ 對頑固性嘔吐者，給予甲氧氯普胺10 mg靜脈推注，維生素B6 200 mg～1 000 mg靜脈點滴,病例分析 一,向某，男，67歲, 于 2014 年 1 月28日因咳嗽、咳痰5日前來就診,測血壓168/110mmHg， 診斷為肺部感染,既往有“高血壓”病史多年，就診時自訴一周內(nèi)無飲酒史，頭孢皮試（-） ，給予 0.9%氯化鈉 250 ml + 頭孢噻肟

20、鈉 4 g靜滴, 滴速為 60 滴 /min。輸液約5分鐘后出現(xiàn)口唇發(fā)麻、 嚴重的頭暈、心悸、氣短、胸痛、胸悶、口唇紫紺、環(huán)燥不安、顏面及全身皮膚潮紅、隨即出現(xiàn)意識障礙。,查體: 神志模糊, 全身皮膚潮紅, 四肢冰涼，結(jié)膜充血, T 37℃, P120 次/min, R36 次/min, BP 80/40mmHg 雙肺滿布濕羅音。立即停用頭孢噻肟，并給予吸氧、心電監(jiān)護、地塞米松10 mg、腎上腺素1mg靜脈推注, 生理鹽水 500ml

21、+ Vit C 2g +10%葡萄糖酸鈣2g, 靜脈輸入，非那根針25mg肌注，約 1 小時后病情減輕；2 小時輸液結(jié)束時, 心率、呼吸、血壓恢復(fù)正常, 癥狀好轉(zhuǎn)，追問病人曾于2014年1月24日飲酒。,病例分析 二,患者,徐某 ，男，59歲，2014年6月9日因“反復(fù)咳嗽咳痰二十余年，再發(fā)加重伴喘息一周”收入院，入院診斷:慢性阻塞性肺病急性加重期。6月5日曾飲少量白酒，醫(yī)生詢問病史時病人未如實告知飲酒史， 給予靜滴頭孢替唑鈉4g, 滴

22、速為 50 滴/min， 結(jié)束后患者于14:40出現(xiàn)頭暈、心悸、氣短、胸悶、口唇紫紺、環(huán)燥不安、顏面潮紅。查體：神志清，合作， P 128 次/min, R 22 次/min， BP 100/60mmHg。立即給予吸氧、靜推地塞米松10mg、生理鹽水250ml+納洛酮0.8mg靜脈滴注30分鐘后癥狀減輕，2小時后癥狀消失，未再復(fù)發(fā)。,病例分析 三,王某， 男，54 歲，2002 年 12 月某日晚飯時, 飲啤酒一杯 約 300 ml

23、，次日上午 10:00 左右，因呼吸道感染靜滴頭孢哌酮鈉 5 g，滴速為 60 滴/ min。靜滴30 分鐘時出現(xiàn)同側(cè)上肢發(fā)癢，潮紅， 隨后面部全身皮膚潮紅， 心悸， 輕度氣短，胸部不適，頭暈。 急速停用此藥，靜脈輸入 10% GS 250 ml+ Vit C 2 g ，20分鐘癥狀減輕, 逐漸消失, 停用頭孢哌酮后未再出現(xiàn)上述癥狀。,七、雙硫侖樣反應(yīng)診治中的注意事項,對此類患者要一邊積極對癥救治，一邊詳細詢問病史，以免誤診誤治有

24、些患者病史隱匿，在使用上述藥物期間無明確飲酒史，進食富含酪胺、多巴胺、5-羥色胺、組氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、3,4一二羥苯丙氨酸等成分的食物或發(fā)酵、淹漬食品可導(dǎo)致本癥的發(fā)生,要注意與乙醇中毒、戒酒綜合征、食物中毒、藥物過敏、心腦血管病和呼吸系統(tǒng)等疾病的鑒別診斷，必要時檢測血中乙醛濃度以明確診斷對血壓過高或過低者慎用非那根，因該藥有引起血壓過高或過低的副作用 控制精神癥狀時對血壓過低者禁用氯丙嗪,與戒酒綜合征鑒別,戒酒綜合

25、癥發(fā)生在長期(2～3周以上)大量飲酒，而突然停止飲酒或明顯減量時，病人會隨之產(chǎn)生一系列的癥狀和體征，這些癥狀和體征被稱為戒酒綜合癥或脫癔癥候群，多發(fā)生在已有軀體依賴的酗酒者 戒酒綜合癥的臨床表現(xiàn)很多，比如焦慮不安、失眠、惡心、嘔吐、頭部肢體的抖動、視覺性幻覺、煩躁甚至癲癇等等因此長期嗜酒特別是飲酒量較大的人，如果想戒酒或因疾病等原因要停止飲酒時，應(yīng)警惕戒酒綜合癥的發(fā)生 。建議患者在5～7天內(nèi)逐漸減少飲酒量，然后完全戒掉并服用小

26、劑量安定以防止輕度戒酒癥狀的出現(xiàn)，還需補充鉀離子、鎂離子、維生素B等,與乙醇中毒鑒別,毒物接觸史：有明確的過量乙醇攝入史 臨床表現(xiàn)：乙醇中毒者呼出氣中有濃厚的乙醇味，臨床表現(xiàn)與患者 的飲酒量、耐受性和血乙醇濃度有關(guān) 臨床主要表現(xiàn)為眼部充血，顏面潮紅或蒼白，興奮多語，感情用事，或語無倫次，手足亂動，共濟失調(diào)。甚者出現(xiàn)昏睡、昏迷，呼吸、循環(huán)衰竭 實驗室檢查：血及呼出氣中乙醇含量明顯增高 血液生化檢查可出現(xiàn)低血糖、低鉀血癥、低

27、鎂血癥和低鈣血癥等 動脈血氣分析可有輕度代謝性酸中毒表現(xiàn),八、降低雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生率的對策,醫(yī)護人員應(yīng)提高對本癥的認識水平，增強責(zé)任心，耐心告誡患者，同時醫(yī)護人員應(yīng)提醒病人及其家屬 在診療過程中，須仔細詢問患者的用藥史及過敏史，詢問飲酒習(xí)慣，同時嚴格掌握用藥適應(yīng)證，合理選用藥物，防止濫用傾向，合理聯(lián)用配伍，不能同時使用含乙醇的藥物。護士在使用可引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物時，靜滴開始速度不宜過快，并密切觀察，有搶救意識，一旦發(fā)生過敏反應(yīng)

28、立即停藥搶救，,對使用可引起雙硫侖樣反應(yīng)藥物的患者，應(yīng)告知患者在使用上述抗菌藥期間及停藥后7天內(nèi)，均應(yīng)避免飲酒或進食含乙醇制品（包括飲料、食物、藥物），如白酒、黃酒、啤酒、酒芯巧克力、藿香正氣水、氫化可的松注射液、用酒精進行皮膚消毒或擦洗降溫，尤其老年人、心血管疾病患者更應(yīng)注意。 一旦出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，應(yīng)及時停藥和停用乙醇相關(guān)制品。,建議在相應(yīng)的藥物手冊及說明書上增加對飲酒與一些藥物同時使用可引起戒酒硫樣反應(yīng)的說明酒廠在相關(guān)商品上表