厄貝沙坦對慢性腎小球腎炎患者炎癥因子濃度的作用

1、厄貝沙坦對慢性腎小球腎炎患者炎癥因子濃度的作用,研究背景,ARB類藥物廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，由于它的腎臟保護作用，尤其適用于蛋白尿患者。根據(jù)日本高血壓學會的高血壓治療指南，ARB藥物為蛋白尿高血壓患者的一線推薦用藥。這些患者的目標血壓為130/80mmHg，如果蛋白尿水平高于0.5g/d，血壓標準降低到125/75mmHg。,研究背景,厄貝沙坦，被認為有額外的腎臟保護作用。有報道認為體外試驗證明ARB參與了過氧化物酶體增殖物激活受

2、體（PPAR）激活作用，增加了炎癥因子的表達。這類藥物的臨床獲益尚未清楚。,研究背景,對于代謝綜合征和糖尿病患者，激活PPAR γ可以獲益，而針對非糖尿病患者報道較少。肥胖是蛋白尿的高危因素，類似疾病被稱為肥胖相關(guān)的腎小球疾病。ARB可通過發(fā)揮PPARγ激動作用使患者獲益，尤其是在肥胖的蛋白尿患者中。有報道指出脂聯(lián)素參與了蛋白尿形成。,研究目的,評估在慢性腎小球腎炎的高血壓患者中肥胖和厄貝沙坦的抗炎效果的相互作用。分析藥物作用

3、的不同是否依賴于BMI。因為脂聯(lián)素在足突狀細胞的損傷中有重要作用，進一步評估脂聯(lián)素和蛋白尿的關(guān)系。,研究設(shè)計,單中心，前瞻性，單組研究由4周藥物導(dǎo)入期和22周藥物治療期組成入選標準：輕中度的高血壓伴有中度蛋白尿和診斷慢性腎小球腎炎患者,研究設(shè)計,排除標準血壓高于180/100mmHg或低于130/80mmHg。大量蛋白尿（尿蛋白/肌酐大于3.5g/g）或糖尿?。ㄌ腔t蛋白大于5.8%或正服用降糖藥）。有臨床活躍期的腫瘤或

4、者明顯的炎癥（急性感染或慢性炎癥性疾?。?。患者已服用的RAS抑制劑（例如，ARB類藥物，ACE抑制劑，安體舒通和直接腎素抑制劑），糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑（如環(huán)孢素皮質(zhì)類固醇激素）的前兩個月內(nèi)。其它抗高血壓的藥物（如氨氯地平作為鈣通道阻斷劑，利尿劑，α-受體阻滯劑，β-受體阻滯劑）。研究過程中如需要繼續(xù)服用可以影響代謝參數(shù)的藥物，如抗高脂血癥藥物，則不能改變劑量。,劑量時間表,起始量100mg，前4周增加至200mg。尿蛋白/肌酐小

5、于0.5，目標血壓130/80mmHg。尿蛋白/肌酐大于0.5g/g，目標血壓125/75mmHg。最大劑量持續(xù)到研究結(jié)束。如果產(chǎn)生低血壓或血壓120/70mmHg，停止增加藥量。血壓高于140/90mmHg，可加用鈣離子通道阻滯劑。,檢測指標,0、4和26周測量血壓和體重，同時收集血尿標本。檢測hs-CRP，TNF-α，脂聯(lián)素，瘦素，IL-6 和胰島素，尿素氮，肌酸酐，血鉀，LDL-c， HDL-c和空腹血糖。尿肌酐，蛋白

6、，計算尿蛋白/肌酐比值。,終點,主要終點 評價用藥后體格檢查的變化和血尿參數(shù)變化次要終點 評價BMI改變和上述參數(shù)改變的關(guān)系 評估尿蛋白分泌和脂聯(lián)素濃度的關(guān)系,統(tǒng)計方法,數(shù)據(jù)使用mean ± S.E表示。使用Wilcoxon signed-rank test 評價研究前后參數(shù)改變。兩種參數(shù)的關(guān)系采用回歸分析。相關(guān)性分析使用非參數(shù)的Theil和Sen’s回歸分析。采用ANOVA分析比較BMI>

7、25和BMI<25兩組代謝指數(shù)。P<0.05為顯著差異。,研究結(jié)果,39例患者入組，10例因故排除，最終入組29例。無不良反應(yīng)事件。19例腎臟穿刺活檢診斷腎小球腎炎，其余10例臨床診斷?；局笜藱z測結(jié)果見表3。,研究結(jié)果,研究結(jié)果,研究結(jié)果,BMI和處方藥使用的直方圖見圖1和表2。24例患者厄貝沙坦增加至200mg。滴定階段后，4例開始服用鈣拮抗劑，4例患者增加的鈣拮抗劑的劑量，以維持目標血壓水平。 8位患者使

8、用他汀類藥物，在整個研究期間沒有改變劑量。,研究結(jié)果,研究結(jié)果,研究結(jié)果,和干預(yù)前相比--血壓和蛋白/肌酐顯著下降，而BMI無顯著改變。血肌酐濃度增加，GFR有顯著下降。體重和血鉀濃度未有顯著改變。脂聯(lián)素濃度顯著增加，而hs-CRP、LDL-c顯著降低。IL-6，TNF-α，胰島素和瘦素減少，HDL-c濃度增加，但無統(tǒng)計學意義。胰島素濃度的增加和脂聯(lián)素的改變顯著相關(guān)。,研究結(jié)果,研究結(jié)果,BMI和代謝參數(shù)的改變的關(guān)系見圖2

9、BMI和所有代謝參數(shù)呈中度相關(guān)。如圖3所示，尿蛋白/肌酐的升高和血漿脂聯(lián)素濃度改變呈中度相關(guān)。尿蛋白和BMI或GFR無顯著相關(guān)性。未有代謝參數(shù)指標顯示和血壓顯著相關(guān)。,研究結(jié)果,研究結(jié)果,研究結(jié)果,根據(jù)BMI=25分為兩組，兩組間年齡、性別、相關(guān)疾病無顯著性差異。如圖4所示，脂聯(lián)素和hsCRP濃度的改變在兩組存在顯著差異。TNF-α，IL-6，瘦素，胰島素也有類似的趨勢。,研究結(jié)果,討論,厄貝沙坦對糖尿病和非糖尿病患者的抗蛋白

10、尿和腎臟保護作用均有報道。同樣也有報道IgA腎病患者給予100mg厄貝沙坦后降低了舒張壓，減少了蛋白尿。本研究發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦治療后炎癥因子的改變和慢性腎小球腎炎患者的BMI相關(guān)。只有脂聯(lián)素和hs-CRP水平在治療后在所有組患者中有顯著改變，其余的代謝指標只在BMI>25的患者中有改變。,討論,一些研究團隊報道合并糖尿病或肥胖的高血壓患者厄貝沙坦治療可改善代謝或炎癥指標。在非糖尿病患者中，厄貝沙坦改善了胰島素敏感性，但IL-6

11、和TNF-α水平并未改變。本研究證實在非糖尿病的慢性腎小球腎炎患者中，厄貝沙坦也改善了相關(guān)的代謝指標，并且和BMI相關(guān)。,討論,在非糖尿病的慢性腎小球腎炎患者中厄貝沙坦的抗代謝效應(yīng)是本研究的重要發(fā)現(xiàn)。在體研究顯示，厄貝沙坦可能發(fā)揮促進PPAR-γ的激活作用。本研究還發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦改善了LDL-c水平，這在糖尿病患者中有類似報道。,討論,無任何代謝指標的改善和血壓相關(guān)，因此認為厄貝沙坦的抗炎作用是獨立作用于細胞因子水平的。,討論,脂聯(lián)

12、素的水平降低直接導(dǎo)致腎小球足細胞功能惡化，從而導(dǎo)致蛋白尿，這可能是肥胖相關(guān)的腎小球腎炎的機制。本研究中脂聯(lián)素水平在高BMI組有很大改變，驗證了體外研究中ARB藥物在PPAR-γ的激活作用導(dǎo)致了脂肪細胞因子的分泌。脂聯(lián)素和蛋白尿顯著相關(guān)跟前期的動物實驗結(jié)果一致,討論,尿蛋白的減少伴或不伴脂聯(lián)素的升高，因此推斷有兩種機制：脂聯(lián)素-足細胞依賴和脂聯(lián)素-非足細胞依賴的機制。脂聯(lián)素的獨立作用機制認為跟藥物減少了出球小動脈的阻力和其他細胞因

13、子，如IL-13相關(guān)。,討論,未發(fā)現(xiàn)eGFR改變和蛋白尿的相關(guān)性，因此，藥物導(dǎo)致的腎功能改變可能并不是蛋白尿增加的原因。,局限性,入組患者人數(shù)的限制。治療后平均血壓131/81mmHg，稍高于目標血壓。有報道認為PPAR的激活作用廣泛存在于ARB類藥物，而厄貝沙坦較弱于替米沙坦。但厄貝沙坦已被廣泛應(yīng)用，并具有較高的腎臟親和力。,結(jié)論,高血壓慢性腎小球腎炎患者給予長期厄貝沙坦治療后改變了hs-CRP和脂聯(lián)素水平。IL-6，TNF-α